急性有機磷農(nóng)藥中毒的現(xiàn)代治療

1、世界衛(wèi)生組織(WHO)估計， 世界每年約有20萬人死于農(nóng)藥中毒。 我國每年發(fā)生的10萬人農(nóng)藥中毒中，有機磷中毒約占50%以上。死亡率平均為10。 在有機磷農(nóng)藥中毒死亡病例中約18%60%是因阿托品過量中毒而死。 劇毒類(LD5050mgkg)：甲拌磷(3911)、內(nèi)吸磷(1059)、對硫磷(1605)、甲胺磷、硫特普(蘇化203)、磷胺、久效磷等； 高毒類：(LD50為50100mgkg)：氧化樂果、敵敵畏(DDV)、甲基內(nèi)吸磷、三唑(硫)磷等； 中毒類(LD 50為100500mgkg)：美曲膦酯(敵百蟲)、樂果、殺螟松、倍硫磷、二嗪農(nóng)等； 低毒類：(LD50500mgkg)：馬拉硫磷、肟硫

2、磷(辛硫磷)、倍硫磷、殺蟲畏、乙酰甲胺磷、雙硫磷等。 膽堿酯酶抑制學(xué)說； 有機磷直接作用于膽堿能受體； 直接損害神經(jīng)元，造成中樞神經(jīng)細胞死亡； 抑制神經(jīng)病靶酯酶，造成退行性多神經(jīng)病等。 可產(chǎn)生三個時相的臨床表現(xiàn)急性膽堿能危象(Acute Cholinergic Crisis，ACC) 中間(肌無力)綜合征(intermediate syndrome，IMS) 有機磷所致遲發(fā)性神經(jīng)病(organophospahte induced delayed polyneuropathy，OPIDP) 多數(shù)腺體分泌、平滑肌收縮及括約肌松弛。 表現(xiàn)為多汗、流涎、流淚、流涕、多痰及肺部濕羅音，胸悶、氣短、呼吸困

3、難、瞳孔縮小、視力模糊、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腸鳴音亢進、尿、便失禁。 交感神經(jīng)興奮和腎上腺髓質(zhì)分泌，表現(xiàn)為皮膚蒼白、心率增快、血壓升高。 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭阻斷，表現(xiàn)為肌顫、肌無力、肌麻痹等，呼吸肌麻痹導(dǎo)致呼吸衰竭。 輕者頭暈、頭痛、情緒不穩(wěn)， 重者抽搐、昏迷。 嚴(yán)重者呼吸、循環(huán)中樞抑制而死亡。 輕度中毒 頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、出汗、胸悶、視力模糊、無力等。瞳孔可能縮小。 中度中毒 除上述中毒癥狀外，尚有肌束震顫、瞳孔縮小、輕度呼吸困難、大汗、流涎、腹痛、腹瀉、步態(tài)蹣跚、神志清楚或模糊、血壓可以升高。 重度中毒 除中度中毒癥狀外，出現(xiàn)神志不清、昏迷，瞳孔如針尖大小，肺水腫，全身肌束震顫，

4、大小便失禁，呼吸衰竭。 發(fā)生于中毒后2496小時或27天， 表現(xiàn)以肌無力最為突出。涉及頸肌、肢體近端肌、顱神經(jīng)和所支配的肌肉，重者累及呼吸肌。 表現(xiàn)為：抬頭困難、肩外展及髖曲困難；眼外展及眼球活動受限，眼瞼下垂，睜眼困難，復(fù)視；顏面肌、咀嚼肌無力、聲音嘶啞和吞咽困難；呼吸肌麻痹則有呼吸困難、頻率減慢、胸廓運動幅度逐漸變淺，進行性缺氧致意識障礙、昏迷以至死亡。 在缺氧發(fā)生之前意識正常，無感覺障礙。 全血或紅細胞膽堿酯酶活性明顯低于正常。 一般持續(xù)220天，個別可長達1個月。主要見于經(jīng)口中毒的重癥患者，多見于倍硫磷、樂果、氧樂果等。 多發(fā)于中毒征狀、體征消失2周后，少數(shù)延遲到35周， 首先累及感覺

5、神經(jīng)，逐漸發(fā)展至運動神經(jīng)。 開始多見于下肢遠端部分，表現(xiàn)為趾端發(fā)麻、疼痛等，后逐漸向近端發(fā)展，疼痛加劇，腳不能著地，手不能觸物。約2周后，疼痛減輕轉(zhuǎn)為麻木，肢體開始無力，逐漸發(fā)展為弛緩性麻痹，出現(xiàn)足/腕下垂。少數(shù)發(fā)展為痙攣性麻痹，可伴有植物神經(jīng)功能障礙。 恢復(fù)期一般約052年，少數(shù)患者遺留終身殘廢。在我國發(fā)病率最高的是甲胺磷，血液膽堿酯酶活性降低， 輕度中毒全血膽堿酯酶活性一般為正常的50%70， 中度中毒為3050， 重度中毒在30以下。 (1)病史 有機磷農(nóng)藥接觸史或口服史。 (2)臨床表現(xiàn) 毒蕈堿樣癥狀和(或)煙堿樣癥狀和(或)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。有瞳孔縮小、大汗、流涎、惡心嘔吐、肌束震顫

6、、呼吸困難及神志改變等即可診斷為有機磷農(nóng)藥中毒。 (3)輔助檢查 全血膽堿酯酶活性測定。毒物檢測：嘔吐物、洗胃液、血、尿檢測到有機磷農(nóng)藥。尿中有機磷代謝產(chǎn)物測定：如對硫磷中毒尿中測到對硝基酚，敵百蟲中毒尿中三氯乙醇含量增高。 在AOPP救治中，復(fù)能劑是治“本”的。而阿托品類抗膽堿能藥是治“標(biāo)”的。 用藥原則應(yīng)以復(fù)能劑為主，阿托品類藥為輔；急救時，應(yīng)“標(biāo)、本”兼治，缺哪一類藥都不行。 據(jù)統(tǒng)計農(nóng)村基層，8090病例阿托品用藥不當(dāng)，而引起的呼吸衰竭和阿托品撤不下來。 有機磷農(nóng)藥以其高親和力將AChE抑制后，形成磷酰化酶(中毒酶)，它的去向之一就是被藥所復(fù)能。 復(fù)能劑(氯解磷定、雙復(fù)磷等肟類藥)最主要

7、的功能就是使中毒酶恢復(fù)水解ACh的能力。從而控制AOPP全部的中毒癥狀、體征，所以復(fù)能劑是治本的藥物。 復(fù)能劑可以將中毒酶上有機磷農(nóng)藥的磷?；聛?，形成磷酰肟，放出自由AChE。 這個重活化過程是一個復(fù)能劑分子對一個中毒酶分子起作用過程，這就要求我們復(fù)能劑量一定要用足，從而才能不放過對每個中毒酶的重活化作用。 另外，由于中毒酶一旦“老化”就無法復(fù)能，所以為了走在中毒酶“老化”之前，復(fù)能劑要盡早給予。 以上所述，就是復(fù)能劑盡早、足量用藥原則的理由。 可以肌注的氯解磷定是當(dāng)前我國AOPP急救首選的、簡便而有效的復(fù)能劑。 直接對抗有機磷化合物中毒神經(jīng)肌肉接頭傳導(dǎo)阻滯所致肌麻痹，其直接作用點有：煙堿

8、受體(NAChR)和被農(nóng)藥等損傷的肌細胞； 減輕有機磷所致橫紋肌損傷 有擬AChE樣作用，水解ACh； 通過化學(xué)反應(yīng)使有機磷化合物失活。 但過量又可抑制AChE； 該類藥抗毒機理是與體內(nèi)積聚的ACh競爭毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(M-AChR)，使積聚的ACh不能過度激動M-AChR而產(chǎn)生中毒癥狀、體征。 但是，如果AChE不恢復(fù)，積聚的ACh就不會減少，所以，一旦阿托品量不足，ACh重新占據(jù)受體，膽堿能中毒癥狀就會出現(xiàn)反復(fù)。因此，就不得不再次給予阿托品，以致于阿托品撤不下來。 阿托品主要對抗平滑肌過度的收縮和腺體的分泌增加。它使有機磷農(nóng)藥中毒病人瞳孔擴大、皮膚干紅、腹痛消失、呼吸通暢及以心率變快等

9、。 但是，它不可以對抗肌顫、肌無力和肌麻痹， 阿托品可以進入呼吸中樞，能很好地對抗有機磷農(nóng)藥中毒所產(chǎn)生的呼吸中樞背側(cè)核MAChR(主要支配膈肌)的抑制，維持呼吸功能。 對皮層中樞抑制的對抗作用較差，因此，對重度有機磷農(nóng)藥中毒昏迷病人，單用阿托品和碘解磷定(不進中樞)治療，昏迷很難清醒， 于是就不得不加大阿托品用量，以至造成不可挽回的阿托品中毒局面。 從此可知，昏迷病人需要能進入中樞的抗膽堿能藥進行急救，例如貝那替奈(苯那辛)、苯甲托品，東莨菪堿等。 從以上兩類抗毒藥作用機理，不難看出， 復(fù)能劑是治“本”的，是有機磷農(nóng)藥中毒救治的主藥。 以阿托品為代表的抗膽堿能藥是治“標(biāo)”的。在大汗、惡心、嘔吐

10、和呼吸阻塞的情況下，必需用足量阿托品來解除急性毒性表現(xiàn)，以利維持生命。 但是，阿托品作用消失，中毒癥狀又會復(fù)現(xiàn)， 急救時，要“標(biāo)、本”兼治；治療時，要以復(fù)能劑為主，阿托品類抗膽堿能藥為輔，千萬不能本末倒置。 低滲血癥低滲血癥包括溶血性血尿、肺水腫、腦水腫、血漿低鉀、低鈉等。主要是由于短時間內(nèi)輸入大量不等滲的溶劑(阿托品一般溶在水中)有關(guān)。 阿托品副作用影響治愈率阿托品可引起高熱、心衰、心源性肺水腫、腦水腫、中樞性高熱驚厥；呼吸和循環(huán)中樞由興奮到抑制，最后引越呼衰和循環(huán)衰竭而死亡。據(jù)報道有機磷農(nóng)藥中毒死亡病例中，約有1860是因阿托品過量中毒而死。 阿托品過量中毒部分體征與急性有機磷農(nóng)藥中毒“反

11、跳”難以鑒別，這是當(dāng)前濫用阿托品產(chǎn)生的嚴(yán)重后果。難以監(jiān)別，死亡率很高。 長時間使用阿托品可能是造成呼吸肌麻痹的原因之一阿托品長時間大量應(yīng)用，可阻塞N受體離子孔道，從而造成隔肌神經(jīng)肌接頭阻斷造成呼吸肌麻痹，此推論已在本實驗室用整體大鼠所驗證。 長期大量應(yīng)用阿托品容易造成阿托品依賴：突觸后膜膽堿能受體上調(diào)，突觸前膜M2受體脫敏。 形成精神后遺癥基礎(chǔ)有相當(dāng)一部分有機磷農(nóng)藥中毒病人痊愈后，會出現(xiàn)心悸、燥熱、心煩、失眠、疲倦及性格改變等，影響生活和工作。與長時間應(yīng)用阿托品當(dāng)時所呈現(xiàn)的心動過速、各種各樣的幻覺(幻視、幻聽及感覺異常)、定向障礙、空間和時間感的綜合障礙等，在大腦皮層留下深刻的興奮灶，成為了以

12、后精神癥狀(神精衰弱癥候群及癔癥等)的基礎(chǔ)有關(guān)。 1碘解磷定(PAM-I)溶解度差 由于PAM-I難溶於水，就決定了它注射體積大和必需靜脈用藥。而靜推快了，又會出現(xiàn)抑制呼吸肌，產(chǎn)生呼吸危象。靜滴又達不到有效血藥濃度。 2阿托品談的過多，影響觀念 3醫(yī)療管理制度不合理，束縛救治的進展 出現(xiàn)瞳孔擴大，顏面潮紅、皮膚干燥、口干、肺羅音消失、心率增快等，稱之為患者已阿托品化。 在掌握阿托品化臨床表現(xiàn)指標(biāo)時，務(wù)必注意：(1)不可求全，更不可單憑某一項指標(biāo)，盡量全面考慮，包括阿托品用藥史。(2)區(qū)分適量和過量。(3)不是所有阿托品化指標(biāo)都恒定不變。 口干，皮膚干燥，血壓，心率和體溫偏高，是相對穩(wěn)定的指標(biāo)。

13、 清醒患者的口干是可靠的輕度阿托品化指標(biāo) 皮膚干燥的檢查，要看整個軀體，腋下因有皮脂腺分泌，影響判斷。 血壓，心率和體溫偏高等分別指14090mmHg，90100分鐘，373375。 可將出現(xiàn)小躁動視為阿托品化與阿托品過量的臨界指標(biāo)。 無前列腺病變者出現(xiàn)尿潴留是阿托品過量的指標(biāo)。 瞳孔擴大、顏面潮紅和肺濕羅音等則是可以變化的阿托品化指標(biāo)。 阿托品過量AOPP反跳洗胃徹底不徹底用藥史長時間大量用阿托品史，不適當(dāng)?shù)陌⑼衅坊⑼衅窚p量太早復(fù)能劑用量足或不足復(fù)能劑不足或無適當(dāng)維持體征皮干、口干大汗、流涎BP、P、T升高BP、P、T下降無肌顫可有肌顫化驗AChE活力低下或正常AChE活力低下時間中毒后2

14、3天，長者7天不等多在3天內(nèi) AOPP病人中毒后，前24小時內(nèi)死亡率最高，中毒48小時以后死亡相對減少。 實踐中，有些病人在中毒后4872小時，甚至更長一點時間，雖然神志清醒，仍保持著阿托品化狀態(tài)，但是病人可能突然因呼吸衰竭而死亡，即 “第二死亡高峰” 。 “第二死亡高峰”與AOPP的中間綜合征(IMS)非常有關(guān)。IMS主要表現(xiàn)是全身多組肌肉的麻痹癥狀，其中最具有搶救意義的是呼吸肌麻痹(RMP)。 據(jù)分資料統(tǒng)計，RMP發(fā)生率約占AOPP病人的5476。以往一旦產(chǎn)生RMP，國內(nèi)外采取的唯一救治措施就是攜氧人工通氣。RMP恢復(fù)時間是：國外平均23天，國內(nèi)630天。在我國基層醫(yī)院RMP死亡率很高，約

15、為1860。條件差的農(nóng)村衛(wèi)生院，死亡率更高，AOPP所致RMP是當(dāng)前AOPP救治中存在另一重要問題。在AOPP的急救中忽視復(fù)能劑的作用 AOPP所致IMS的重要原因是與中毒早期復(fù)能劑用量不足，中毒酶不能恢復(fù)功能，大量ACh在神經(jīng)肌肉接頭積聚所致突觸后膜病理改變有關(guān)。 另外，氯解磷定對有機磷農(nóng)藥引起的膈肌纖維的損傷，有保護作用，以及氯解磷定可以直接水解積聚的ACh，這一切都意味著，重視復(fù)能劑的早期應(yīng)用對預(yù)防IMS，是有利的。 過量阿托品可以直接阻斷膈肌功能 實驗顯示：隨著阿托品濃度的增加，膈肌收縮能力逐漸下降。 抗膽堿能化合物，在大量或作用很強時，可以阻斷N-AChR。其機理是阻斷N-AChR的

16、離子孔道，而不是占具其識別部位。 碘解磷定的使用不便，已成為濫用阿托品的重量因素。 氯解磷定比碘解磷定解毒能力強 氯解磷定可肌注，使用方便 氯解磷定毒副反應(yīng)小于碘解磷定 停止農(nóng)藥繼續(xù)進入體內(nèi) 將患者馬上抬出因漏氣而溢滿農(nóng)藥氣體的車間、農(nóng)藥霧氣難散開的農(nóng)田和果園；對口服者，立即奪下藥瓶，用手或筷子刺激患者咽喉，使其吐出農(nóng)藥。對農(nóng)藥污染衣服，情況允許時，盡量換掉。 診斷一經(jīng)確立，馬上給予抗毒藥 立即給予手頭上所能有的抗毒藥肌注，例如：對重度AOPP者立即肌注氯解磷定2 3g、阿托品5 20mg。隨后，馬上送往醫(yī)院。 維持呼吸、循環(huán)等生命指標(biāo) 無論是在現(xiàn)場，還是在送往醫(yī)院的途中，發(fā)現(xiàn)呼吸停止，乃至心

17、跳驟停，立即實施心肺復(fù)蘇術(shù)，直到入院。半途中不得放棄徒手搶救、同時要給予適當(dāng)?shù)暮粑?、循環(huán)興奮劑。如病情不好，可以與首量間隔05小時以上，重復(fù)1/2首量的抗毒劑。 院前情況要有簡單記錄 記錄包括：病情變化，搶救措施和毒物種類與劑量。 1對未經(jīng)院前急救患者，進行首次診斷和鑒別診斷。 2對已經(jīng)院前急救者，要了解中毒史、初始癥狀體征、中毒程度、抗毒藥及鎮(zhèn)靜藥用藥史、病情有何改變、中毒程度有何改變等。 3綜合后，確診并分度后，立即進行首次或重復(fù)用藥。 脫去污染的全部衣服(包括內(nèi)衣)，用肥皂水進行全身清洗、換衣。 洗胃 凡經(jīng)消化道中毒者，一律給予徹底洗胃。 1)對清醒者，先催吐后洗胃。2)對昏迷較深，呼吸

18、情況不好的，暫不洗胃，呼吸情況一旦好轉(zhuǎn)立即洗胃；3)一般情況用清水(2025)即可；4)置胃管后先抽吸后進水；4) 每次注入300500毫升為宜；反復(fù)灌洗，直至出液與入液性狀一致；注意出入量基本平衡。洗胃未，活性炭3050克注入胃中，再注入瀉劑（50%硫酸鎂或硫酸鈉50100ml）；5)對服毒量大者可保留胃管24小時，反復(fù)洗胃；6)洗胃中可按摩胃部和變換體位，以利多方位洗胃。 抗毒藥應(yīng)用原則：1)盡早、足量給予首量；2)以復(fù)能劑為主，抗膽堿能藥為輔。急救時兩種藥并用；重度中毒應(yīng)用突擊量氯磷定：1012g/d4)據(jù)病情重復(fù)用藥。阿托品類藥，要視病情臨時給予；對經(jīng)口中毒者，復(fù)能劑可下長期醫(yī)囑，保持一段有效血藥濃度5)患者全血ChE活力穩(wěn)定在5060以上，可以試停藥觀察。中毒程度阿托品（mg）氯磷定（g）首量重復(fù)量維持量*首量重復(fù)量間隔時間*輕度24首量0.510.511q1h1q6h2d中度510首量12121q1h2q4h2d重度520首量23231q1h3q4h3d1)*：不定時給藥，以保持輕度阿托品化2448h為準(zhǔn)；2)*：表中間隔時間