變更和風(fēng)險評估

1、變更管理以及風(fēng)險評估變更管理以及風(fēng)險評估2012015.5.1.01.05 5目目 錄錄變更控制. p為什么對變更要進(jìn)行控制 ？p法規(guī)要求 p范圍 p變更控制流程和實(shí)例風(fēng)險評估p質(zhì)量風(fēng)險管目前變更控制過程常見的問題：1.沒有經(jīng)過申請就進(jìn)行變更。2.變更行為考慮不全，有些驗(yàn)證未進(jìn)行，有些監(jiān)控未進(jìn)行。3. 穩(wěn)定性研究未進(jìn)行4.變更不能按期關(guān)閉，產(chǎn)品不能放行。5.風(fēng)險評估沒有或不充分為什么對變更進(jìn)行控制1.產(chǎn)品使用于預(yù)定用途2.質(zhì)量可靠并符合注冊標(biāo)準(zhǔn)。3. 產(chǎn)品或設(shè)施的生命周期內(nèi)的所有變更均應(yīng)能有效追溯。4.應(yīng)滿足所有的法規(guī)要求變變 更更新設(shè)備新設(shè)備工藝改進(jìn)工藝改進(jìn)新產(chǎn)品引進(jìn)新產(chǎn)品引進(jìn)驗(yàn)證狀態(tài)改變驗(yàn)

2、證狀態(tài)改變質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備改進(jìn)設(shè)備改進(jìn)檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法清洗程序清洗程序供應(yīng)商供應(yīng)商法規(guī)更新法規(guī)更新變更范圍控制1.新產(chǎn)品上市新品種、新劑量的產(chǎn)品、新包裝規(guī)格的產(chǎn)品上市。2.現(xiàn)有產(chǎn)品撤市現(xiàn)有品種、現(xiàn)有劑量的產(chǎn)品、現(xiàn)有包裝規(guī)格的產(chǎn)品退市變更范圍控制3.場地的變更 生產(chǎn)現(xiàn)場地點(diǎn)的變更；如包裝場地的變更 。4.規(guī)模變更：包括批量的增加或減少 變更范圍控制5.設(shè)施、設(shè)備的變更 HVAC：改變送回風(fēng)管的管路；風(fēng)口的大小、位置；消毒系統(tǒng)；改變氣流組織；過濾器的更換，結(jié)構(gòu)隔斷 純化水系統(tǒng)：制水設(shè)備；儲水設(shè)備；管路和用水點(diǎn)；消毒方式 生產(chǎn)設(shè)備：新增、報廢、功能調(diào)整變更范圍控制6.檢驗(yàn)方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更：原輔

3、料，包裝材料、中間體和成品去除一項(xiàng)測試去除一項(xiàng)測試 標(biāo)準(zhǔn)物料級別變更導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)變更物料級別變更導(dǎo)致標(biāo)準(zhǔn)變更放寬標(biāo)準(zhǔn)放寬標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)的改變法定標(biāo)準(zhǔn)的改變 提高標(biāo)準(zhǔn)提高標(biāo)準(zhǔn)分析方法的改變分析方法的改變6.生產(chǎn)工藝的變更：增加、減少工序，次序變動增加、減少工序，次序變動 不包括分析程序中的溶劑不包括分析程序中的溶劑 增加去除原料、輔料增加去除原料、輔料用量和用量和/或配比或配比 85工序變更工序變更物料品種物料品種溶劑組份溶劑組份 制劑處方制劑處方 變更內(nèi)容舉例變更內(nèi)容舉例變更內(nèi)容舉例變更內(nèi)容舉例變更情況變更情況6.生產(chǎn)工藝的變更：原料種類和原料種類和/或配比或配比 涉及多個方面的變更涉及多個方面的變

4、更溫度、溫度、pH、 時間時間85原料培養(yǎng)基原料培養(yǎng)基 操作條件操作條件 多項(xiàng)變更多項(xiàng)變更 變更內(nèi)容舉例變更內(nèi)容舉例變更內(nèi)容舉例變更內(nèi)容舉例變更情況變更情況變更的分類主要變更：對注主要變更：對注冊信息、驗(yàn)證狀冊信息、驗(yàn)證狀態(tài)、質(zhì)量以及態(tài)、質(zhì)量以及EHS有影響的有影響的次要變更：次要變更：對產(chǎn)品生產(chǎn)、檢對產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、分發(fā)等幾乎驗(yàn)、分發(fā)等幾乎沒有影響的沒有影響的變更的類別的確定： 變更的類型由參與評估部門組成評估小組，對變更的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度進(jìn)行評估后確定。 參與評估部門的組成：包括QA、QC、研發(fā)、生產(chǎn)、工程和物流部門的人員。主要變更舉例工藝過程中關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)、工藝

5、過程中關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)、處方、關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)處方、關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng) 所用原料或溶劑、關(guān)鍵操作程序等所用原料或溶劑、關(guān)鍵操作程序等的變更的變更 成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作重大的增分析方法作重大的增補(bǔ)、刪除或修改補(bǔ)、刪除或修改 主要變更舉例關(guān)鍵物料供應(yīng)商的變更關(guān)鍵物料供應(yīng)商的變更 經(jīng)營許可證的變更經(jīng)營許可證的變更 包裝材料及包裝形式的變更包裝材料及包裝形式的變更 次要變更舉例非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更 非關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)、操作程非關(guān)鍵的設(shè)施設(shè)備和系統(tǒng)、操作程序的變更序的變更 加料順序、批生產(chǎn)規(guī)模及倉儲條件加料順序、批生產(chǎn)規(guī)模及倉儲條件，儀器校驗(yàn)程

6、序的變化，儀器校驗(yàn)程序的變化 次要變更舉例質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)/分析方法作非重大的增補(bǔ)分析方法作非重大的增補(bǔ)、刪除或修改、刪除或修改 生產(chǎn)設(shè)備清洗后殘留量測試程序和生產(chǎn)設(shè)備清洗后殘留量測試程序和標(biāo)準(zhǔn)的變更標(biāo)準(zhǔn)的變更 標(biāo)簽的變更標(biāo)簽的變更 變更流程提出申請 變更申請審核 實(shí)施變更變更用于常規(guī)生產(chǎn)提出申請 系統(tǒng)回顧 申請部門變更申請部門變更申請部門確保符合變更控制范圍目標(biāo)狀況風(fēng)險評估目前狀況評估評估小組：評估小組：技術(shù)質(zhì)量部技術(shù)質(zhì)量部變更前會議變更前會議（ QA、QC、研發(fā)、生產(chǎn)、工程和物流部門的人員） 確定批準(zhǔn)層次：主要、次要變更后的評估變更審批批準(zhǔn)確定行動方案：驗(yàn)證、穩(wěn)試、比對等變更前前的評估驗(yàn)驗(yàn)

7、證證影影響響方方面面是否需要進(jìn)行設(shè)備的是否需要進(jìn)行設(shè)備的IQ/OQ/PQ是否需要進(jìn)行或影響清潔驗(yàn)證是否需要進(jìn)行或影響清潔驗(yàn)證是否影響產(chǎn)品的氮?dú)?、蒸汽等及其它們的質(zhì)量是否影響產(chǎn)品的氮?dú)?、蒸汽等及其它們的質(zhì)量是否影響是否影響HVAC系統(tǒng)及其性能確認(rèn)系統(tǒng)及其性能確認(rèn)是否需進(jìn)行工藝驗(yàn)證、分析方法學(xué)驗(yàn)證是否需進(jìn)行工藝驗(yàn)證、分析方法學(xué)驗(yàn)證變更前前的評估過過程程的的影影響響方方面面是否影響了過程參數(shù)是否影響了過程參數(shù) 需采取什么措施需采取什么措施?是否影響了反應(yīng)條件？應(yīng)采取什么措施是否影響了反應(yīng)條件？應(yīng)采取什么措施是否影響了中間體的儲存周期是否影響了中間體的儲存周期是否影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定

8、性變更前前的評估過過程程的的影影響響方方面面是否需要進(jìn)行額外的測試是否需要進(jìn)行額外的測試應(yīng)采取什么措施來降低變更失敗的風(fēng)險應(yīng)采取什么措施來降低變更失敗的風(fēng)險如果變更失敗，對系統(tǒng)、過程有什么潛在的風(fēng)險？如果變更失敗，對系統(tǒng)、過程有什么潛在的風(fēng)險？應(yīng)采取什么措施恢復(fù)至變更前狀態(tài)？應(yīng)采取什么措施恢復(fù)至變更前狀態(tài)？變更前前的評估設(shè)設(shè)備備的的影影響響方方面面是否影響設(shè)備的材質(zhì)是否影響設(shè)備的材質(zhì)是否影響設(shè)備操作規(guī)程是否影響設(shè)備操作規(guī)程是否需要對歸檔圖紙進(jìn)行更新是否需要對歸檔圖紙進(jìn)行更新是否需要修訂或增加設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃是否需要修訂或增加設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃變更前前的評估文文件件記記錄錄的的影影響響方方面面需要

9、更新需要更新/修訂預(yù)防維護(hù)修訂預(yù)防維護(hù)/校驗(yàn)程序校驗(yàn)程序需要更新需要更新/修訂生產(chǎn)批記錄修訂生產(chǎn)批記錄需要更新需要更新/修訂清潔記錄修訂清潔記錄需要更新需要更新/修訂相關(guān)修訂相關(guān)SOP培訓(xùn)培訓(xùn)需要制定驗(yàn)證總計(jì)劃需要制定驗(yàn)證總計(jì)劃變更后的評估 變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑量、質(zhì)量、純變更的評估取決于該變更對藥品的特性、劑量、質(zhì)量、純度和效力有無潛在的不良影響，因?yàn)檫@些因素可能關(guān)系到度和效力有無潛在的不良影響，因?yàn)檫@些因素可能關(guān)系到藥品的安全性或有效性。藥品的安全性或有效性。 生產(chǎn)工藝的任何修改會帶來造成對產(chǎn)品的物理性能或所出生產(chǎn)工藝的任何修改會帶來造成對產(chǎn)品的物理性能或所出現(xiàn)雜質(zhì)的量或

10、性質(zhì)產(chǎn)生不良影響的某些風(fēng)險現(xiàn)雜質(zhì)的量或性質(zhì)產(chǎn)生不良影響的某些風(fēng)險.在靠近生產(chǎn)工在靠近生產(chǎn)工藝的末尾作變更時，這種不良風(fēng)險要比在工藝開始時的變藝的末尾作變更時，這種不良風(fēng)險要比在工藝開始時的變更大。更大。變更后的評估生產(chǎn)工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前后的物生產(chǎn)工藝中的一個給定的變更，可以通過比較變更前后的物料，并表明變更后的物料與變更前的物料相同（質(zhì)量相同料，并表明變更后的物料與變更前的物料相同（質(zhì)量相同或更好）來進(jìn)行充分的評估。若無法表明等同性，應(yīng)考慮或更好）來進(jìn)行充分的評估。若無法表明等同性，應(yīng)考慮確認(rèn)雜質(zhì)、證明生物等效性和穩(wěn)定性評估的有關(guān)測試。確認(rèn)雜質(zhì)、證明生物等效性和穩(wěn)定性評

11、估的有關(guān)測試。變更后的評估確定產(chǎn)品等同性確定產(chǎn)品等同性質(zhì)量質(zhì)量純度純度雜質(zhì)雜質(zhì)物理物理性能性能雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析- 1.生產(chǎn)工藝變更后的可分離中間體在工藝后就必須評價雜生產(chǎn)工藝變更后的可分離中間體在工藝后就必須評價雜質(zhì)概況。質(zhì)概況。 2.當(dāng)評價中間體的雜質(zhì)不可能時或是一致性不能在這些階當(dāng)評價中間體的雜質(zhì)不可能時或是一致性不能在這些階段建立的時候，可以用產(chǎn)品做測試。段建立的時候，可以用產(chǎn)品做測試。 3.在比較變更前后的批號的雜質(zhì)水準(zhǔn)時應(yīng)采用同樣的分析程在比較變更前后的批號的雜質(zhì)水準(zhǔn)時應(yīng)采用同樣的分析程序。序。雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析- 4.變更后的三個連續(xù)批號與變更前有代表性的三個或更多變更后的三個連續(xù)批

12、號與變更前有代表性的三個或更多的批號的歷史數(shù)據(jù)作比較來評價雜質(zhì)的水平。的批號的歷史數(shù)據(jù)作比較來評價雜質(zhì)的水平。 雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析- 在實(shí)施給定的變更后認(rèn)為雜質(zhì)相當(dāng)?shù)臈l件是：對變更后在實(shí)施給定的變更后認(rèn)為雜質(zhì)相當(dāng)?shù)臈l件是：對變更后連續(xù)三批產(chǎn)品作了評估，而且，每一批的測試數(shù)據(jù)表明：連續(xù)三批產(chǎn)品作了評估，而且，每一批的測試數(shù)據(jù)表明：1.在中間體評估中沒有發(fā)現(xiàn)大于在中間體評估中沒有發(fā)現(xiàn)大于0.1%的新的雜質(zhì)的新的雜質(zhì).2.每一個存在的雜質(zhì)均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，則在歷每一個存在的雜質(zhì)均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)上限以下史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)上限以下.3.總雜質(zhì)在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，則在

13、歷史數(shù)據(jù)的上下總雜質(zhì)在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的上下統(tǒng)計(jì)限度以內(nèi)統(tǒng)計(jì)限度以內(nèi)雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析-p5.每一個存在的殘留溶劑均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，每一個存在的殘留溶劑均在規(guī)定限度內(nèi)，若沒有規(guī)定，則在歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)上限以下則在歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)上限以下.p6.產(chǎn)品中新的殘留溶劑不高于產(chǎn)品中新的殘留溶劑不高于ICH指南殘留溶劑中所推薦的指南殘留溶劑中所推薦的水平水平物理性能的等同性評估物理性能的等同性評估-p1.如果變更后的三個連續(xù)批號的產(chǎn)品與變更前有代表性的如果變更后的三個連續(xù)批號的產(chǎn)品與變更前有代表性的三個以上的批號作了比較，而且每一批的數(shù)據(jù)表明：與規(guī)三個以上的批號作了比較，而且每一

14、批的數(shù)據(jù)表明：與規(guī)定形態(tài)或顆粒度的接受標(biāo)準(zhǔn)相符合。如果還未確定接受標(biāo)定形態(tài)或顆粒度的接受標(biāo)準(zhǔn)相符合。如果還未確定接受標(biāo)準(zhǔn)，則測試數(shù)據(jù)應(yīng)在歷史數(shù)據(jù)的范圍內(nèi)準(zhǔn)，則測試數(shù)據(jù)應(yīng)在歷史數(shù)據(jù)的范圍內(nèi)實(shí)施實(shí)施確定的方案實(shí)施確定的方案實(shí)施失敗調(diào)整（有申請、批準(zhǔn)）正式實(shí)施使用于常規(guī)生產(chǎn)使用于常規(guī)生產(chǎn)確認(rèn)所有行動完成（驗(yàn)證、文件、留樣）涉及驗(yàn)證批次的放行批準(zhǔn)系統(tǒng)的回顧年度評價年度評價供應(yīng)商變更（舉例）新供應(yīng)商申請資質(zhì)審查、現(xiàn)場審計(jì)車間小試（1-3批）供應(yīng)商變更（舉例）品名添加（EAS）驗(yàn)證三批穩(wěn)定性留樣研究供應(yīng)商變更（舉例）批準(zhǔn)年度回顧更新批記錄、供應(yīng)商名單生產(chǎn)工藝變更（舉例）批準(zhǔn)年度回顧更新批記錄、供應(yīng)商名單風(fēng)

15、險管理風(fēng)險管理藥品的風(fēng)險藥品的風(fēng)險p生物性. 主要包含細(xì)菌、霉菌、寄生蟲等. p化學(xué)性.清潔劑、殺菌劑的殘留，包材成分的溶出，交叉污染，來源雜質(zhì)等p物理性能。結(jié)晶晶型、性狀p品質(zhì)：在規(guī)格、裝量、外觀等方面因. 藥品風(fēng)險藥品風(fēng)險風(fēng)險溝通啟動風(fēng)險管理風(fēng)險評估風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價風(fēng)險控制風(fēng)險降低風(fēng)險接受結(jié)果風(fēng)險評審風(fēng)險管理工具風(fēng)險的評估： 風(fēng)險識別風(fēng)險識別風(fēng)險識別風(fēng)險識別什么可能出錯可能的結(jié)果風(fēng)險的分析：利用各種分析工具對各風(fēng)險進(jìn)行分析危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)故障樹分析預(yù)先危害分析分析工具分析工具危害的可存在分析失效模式和影響分析風(fēng)險排序和過濾危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）確定研究的對象繪制流程圖列出所有潛在危害進(jìn)行危害分析確定工藝中每個步驟的預(yù)防措施確定關(guān)鍵控制點(diǎn)并設(shè)置限度監(jiān)控關(guān)鍵點(diǎn)建立所要采取的措施建立證實(shí)HACCP有效實(shí)施的系統(tǒng)記錄風(fēng)險評價風(fēng)險評價 風(fēng)險（風(fēng)險（R）=危害的嚴(yán)重程度（危害的嚴(yán)重程度（S）*危害發(fā)生的頻危害發(fā)生的頻率（率（F）級 別劃分嚴(yán)重程度可能性5初級：不影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率罕見：發(fā)生概率每3年不超過1次4一般：不影響產(chǎn)品質(zhì)量，對產(chǎn)品收率存在影響偶有：發(fā)生概率每年不超過1次3重大：可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量和收率較少：發(fā)生概率每半年不