Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)-MA070818

1、1 藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德版權(quán)所有藥明康德版權(quán)所有Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)催化的偶聯(lián)反應(yīng)經(jīng)典有機(jī)合成反應(yīng)講座(五)化學(xué)合成部執(zhí)行主任:馬汝建21. Suzuki 反應(yīng)反應(yīng)2. Heck 反應(yīng)反應(yīng)3. Sonogashira 反應(yīng)反應(yīng)內(nèi)容簡(jiǎn)介內(nèi)容簡(jiǎn)介Pd Pd 催化的偶聯(lián)反應(yīng)有較多類型，目前用途最廣泛催化的偶聯(lián)反應(yīng)有較多類型，目前用途最廣泛的主要有以下三類的主要有以下三類: :3第一部分：第一部分： Suzuki 反應(yīng)反應(yīng)4在鈀催化下，有機(jī)硼化合物與有機(jī)鹵素化合物進(jìn)行的在鈀催化下，有機(jī)硼化合物與有機(jī)鹵素化合物進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)，稱之為偶聯(lián)反應(yīng)，稱之為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，

2、或偶聯(lián)反應(yīng)，或Suzuki-Miyaura 偶聯(lián)反應(yīng)。偶聯(lián)反應(yīng)。1. 前前 言言R1BY2R2XPdR1R2+baseBY2 = B(OR)2, 9-BBN, B(CHCH3CH(CH3)2)X = I, Br, Cl, OSO2(CnF2n+1), n = 0,1,4R1 = aryl, alkenyl, alkylR2 = aryl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, alkylPd = Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2base = Na2CO3, NaOCH2CH3, TIOH, N(CH2CH3)3, K3PO41.1 1.1 Suzuki反

3、應(yīng)的通式反應(yīng)的通式 5Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)偶聯(lián)反應(yīng)的催化循環(huán)過(guò)程通常認(rèn)為先是過(guò)程通常認(rèn)為先是Pd(0)與鹵代與鹵代芳烴發(fā)生芳烴發(fā)生氧化氧化-加成反應(yīng)生成加成反應(yīng)生成Pd(II) 的絡(luò)合物，然后與活化的絡(luò)合物，然后與活化的硼酸發(fā)生的硼酸發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)生成反應(yīng)生成Pd(II)的絡(luò)合物，最后進(jìn)行的絡(luò)合物，最后進(jìn)行還原還原-消除消除而生成產(chǎn)物和而生成產(chǎn)物和Pd(0)。 1. 前前 言言1.2 1.2 Suzuki反應(yīng)的機(jī)理反應(yīng)的機(jī)理61. 前前 言言1.3 1.3 Suzuki反應(yīng)的特點(diǎn)及研究方向反應(yīng)的特點(diǎn)及研究方向這類偶聯(lián)反應(yīng)有一些突出的優(yōu)點(diǎn)：這類偶聯(lián)反應(yīng)有一些突出的優(yōu)點(diǎn)：1.

4、1.反應(yīng)對(duì)水不敏感；反應(yīng)對(duì)水不敏感；2.2.可允許多種活性官能團(tuán)存在；可允許多種活性官能團(tuán)存在；3.3.可以進(jìn)行通常的區(qū)域和立可以進(jìn)行通常的區(qū)域和立體選擇性的反應(yīng)，尤其是，這類反應(yīng)的無(wú)機(jī)副產(chǎn)物是無(wú)毒體選擇性的反應(yīng)，尤其是，這類反應(yīng)的無(wú)機(jī)副產(chǎn)物是無(wú)毒的并且易于除去，這就使得其不僅適用于實(shí)驗(yàn)室而且可以的并且易于除去，這就使得其不僅適用于實(shí)驗(yàn)室而且可以用于工業(yè)化生產(chǎn)。用于工業(yè)化生產(chǎn)。其缺點(diǎn)是氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜其缺點(diǎn)是氯代物（特別是空間位阻大的氯代物）及一些雜環(huán)硼酸反應(yīng)難以進(jìn)行。環(huán)硼酸反應(yīng)難以進(jìn)行。目前，目前，Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的研究主要在以下幾個(gè)方向：偶聯(lián)反應(yīng)的研究主要在

5、以下幾個(gè)方向：1. 1. 合成并篩選能夠在溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別合成并篩選能夠在溫和的條件下高效催化鹵代芳烴（特別是氯代芳烴）的配體；是氯代芳烴）的配體；2. 2. 多相催化體系的多相催化體系的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)研究；研究；3. 3. 應(yīng)用于應(yīng)用于Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)的新合成方法研究。偶聯(lián)反應(yīng)的新合成方法研究。72. 有機(jī)硼試劑的合成有機(jī)硼試劑的合成經(jīng)典合成單取代芳基硼酸經(jīng)典合成單取代芳基硼酸( (酯酯) )的方法是用格氏試劑或鋰試劑的方法是用格氏試劑或鋰試劑和硼酸酯反應(yīng)來(lái)制備和硼酸酯反應(yīng)來(lái)制備。ArMgX+B(OMe)3ArB(OH)2H3O這種這種經(jīng)典方法的缺點(diǎn)是單

6、取代芳基硼酸酯有進(jìn)一步生成二取經(jīng)典方法的缺點(diǎn)是單取代芳基硼酸酯有進(jìn)一步生成二取代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反應(yīng)須在低溫下進(jìn)行。代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反應(yīng)須在低溫下進(jìn)行。解解決這個(gè)問(wèn)題的一個(gè)有效的辦法是使用硼酸三異丙酯和有機(jī)鋰試決這個(gè)問(wèn)題的一個(gè)有效的辦法是使用硼酸三異丙酯和有機(jī)鋰試劑反應(yīng)劑反應(yīng), , 可以避免二烷可以避免二烷( (芳芳) )基硼烷和三烷基硼烷和三烷( (芳芳) )基硼烷的產(chǎn)生?；鹜榈漠a(chǎn)生。反應(yīng)完后通常加入稀鹽酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。反應(yīng)完后通常加入稀鹽酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。RLi+B(OPri)3ArB(OPri)2HCl2.1 2.1 通過(guò)

7、金屬有機(jī)試劑制備單取代芳基硼酸通過(guò)金屬有機(jī)試劑制備單取代芳基硼酸 82. 有機(jī)硼試劑的合成有機(jī)硼試劑的合成通過(guò)通過(guò)Grinard試劑制備單取代芳基硼酸示例試劑制備單取代芳基硼酸示例 通過(guò)有機(jī)鋰試劑制備單取代芳基硼酸示例通過(guò)有機(jī)鋰試劑制備單取代芳基硼酸示例FFFBrMgEt2OB(OMe)3THFFFFB(OH)2Patent EP1191008 A1ITMS(HO)2BTMS1. nBuLi, THF -78oC, 15min2. B(OMe)3 -78oC-25oC, 30min3. H+/HClChem. Eur. J. 2003, 9, 4430-444192. 有機(jī)硼試劑的合成有機(jī)硼試

8、劑的合成對(duì)于分子中帶有對(duì)于分子中帶有酯基、氰基、硝基、羰基酯基、氰基、硝基、羰基等官能團(tuán)的芳香鹵代物來(lái)等官能團(tuán)的芳香鹵代物來(lái)說(shuō)說(shuō), , 無(wú)法通過(guò)有機(jī)金屬試劑來(lái)制備相應(yīng)的芳基硼酸。無(wú)法通過(guò)有機(jī)金屬試劑來(lái)制備相應(yīng)的芳基硼酸。19951995年由年由IshiyamaIshiyama率先取得了突破率先取得了突破: : 通過(guò)二硼烷頻哪酯和芳基鹵發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制備相應(yīng)通過(guò)二硼烷頻哪酯和芳基鹵發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)制備相應(yīng)的芳基硼酸酯的芳基硼酸酯 (yield: 60-98%)(yield: 60-98%)。這個(gè)方法還有一個(gè)。這個(gè)方法還有一個(gè)突出的優(yōu)點(diǎn)就是還突出的優(yōu)點(diǎn)就是還可以原位制備硼酸酯可以原位制備硼酸酯, , 然

9、后然后“一鍋法一鍋法”和芳基鹵反應(yīng)用于芳基和芳基鹵反應(yīng)用于芳基- -芳基偶芳基偶聯(lián)反應(yīng)聯(lián)反應(yīng)。2.2 2.2 通過(guò)二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯通過(guò)二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯XG(RO)2B-B(OR)2Pd(dppf)Cl2KOAcDMSO, 80B(OR)2G102. 有機(jī)硼試劑的合成有機(jī)硼試劑的合成1. 溶劑：溶劑：在極性溶劑里此偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率可以得到很大的提高：在極性溶劑里此偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率可以得到很大的提高：DMSO DMF dioxane toluene。 2. 堿：堿：經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，KOAc是應(yīng)用于這個(gè)反應(yīng)最合適的堿，其他是應(yīng)用于這個(gè)反應(yīng)最合適的堿，其他的如的如K3PO4或或K2

10、CO3這些堿性略強(qiáng)的堿會(huì)進(jìn)一步使原料芳基這些堿性略強(qiáng)的堿會(huì)進(jìn)一步使原料芳基鹵發(fā)生自偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。鹵發(fā)生自偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。3. 催化劑：催化劑：對(duì)于制備溴代物和碘代物相應(yīng)的芳基硼酸酯，對(duì)于制備溴代物和碘代物相應(yīng)的芳基硼酸酯，Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的結(jié)果，又由于其具有易于反一般可以得到很好的結(jié)果，又由于其具有易于反應(yīng)的后處理的優(yōu)點(diǎn)，因此是公司目前最常用的一類催化劑應(yīng)的后處理的優(yōu)點(diǎn)，因此是公司目前最常用的一類催化劑。4. 對(duì)于氯代物對(duì)于氯代物，2001年年Ishiyama經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)在 Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此類反應(yīng)可以接近定量

11、的催化下此類反應(yīng)可以接近定量的進(jìn)行的進(jìn)行 112. 有機(jī)硼試劑的合成有機(jī)硼試劑的合成通過(guò)二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例通過(guò)二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例 通過(guò)二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例通過(guò)二硼烷頻哪酯制備芳基硼酸酯示例 BrKOAcBBOOOOBOOPd(dppf)Cl2DMSO, 80, 98 % J. Fluorine Chem.; 2005, 126(4), 483BHO2COHOHOHOHBHO2COOtoluene, reflux J. Org. Chem.; 2006, 71(20), 7915122. 有機(jī)硼試劑的合成有機(jī)硼試劑的合成2.3 2.3 烯基硼酸酯的制備烯基硼酸酯

12、的制備 2.4 2.4 烷基硼酸酯的制備烷基硼酸酯的制備 Brn-Bun-BuB(Oi-Pr)2Brn-BuB(Oi-Pr)21. HBBr2S(CH3)22. i-PrOH87%89%Et2OKHB(Oi-Pr)3Organometallics 1984, 3, 1392-1395.DHDOTDSBHBOTDSHHDDBIOOOTDSHHDDPd(dppf)Cl2NaOHHJ. Org. Chem. 1998, 63, 458-460.133. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用1. 1. 在整個(gè)在整個(gè)Suzuki-coupling反應(yīng)循環(huán)中，反應(yīng)循環(huán)中，Pd(0)Pd(0)與鹵代芳烴發(fā)生氧與

13、鹵代芳烴發(fā)生氧化化- -加成反應(yīng)生成加成反應(yīng)生成Pd(II) Pd(II) 的絡(luò)合物這一步被認(rèn)為是起決定作用的步的絡(luò)合物這一步被認(rèn)為是起決定作用的步驟。底物鹵代芳烴中離去集團(tuán)的相對(duì)活性有如下特征：驟。底物鹵代芳烴中離去集團(tuán)的相對(duì)活性有如下特征：I TfO I TfO Br ClBr Cl2. 2. 芳基和烯基上若帶有集團(tuán)，則吸電子集團(tuán)對(duì)氧化芳基和烯基上若帶有集團(tuán)，則吸電子集團(tuán)對(duì)氧化- -加成的促進(jìn)加成的促進(jìn)作用要比給電子集團(tuán)強(qiáng)。在作用要比給電子集團(tuán)強(qiáng)。在Pd(II)Pd(II)的絡(luò)合物的還原的絡(luò)合物的還原- -消除得到偶聯(lián)產(chǎn)消除得到偶聯(lián)產(chǎn)品的步驟中，相對(duì)的速率為：品的步驟中，相對(duì)的速率為：ar

14、ylaryl alkylaryl n-arylaryl alkylaryl n-propyln-propyl ethylethyl methylmethylpropyln-propyl ethylethyl methylmethyl3. 3. 應(yīng)用于應(yīng)用于Suzuki反應(yīng)的催化劑最經(jīng)典的是反應(yīng)的催化劑最經(jīng)典的是Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4，其它的有，其它的有PdClPdCl2 2、PdClPdCl2 2(dppf)(dppf)、Pd(OAc)Pd(OAc)2 2、Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2和和NiClNiCl2 2(dppf)(dppf)等等，等等，

15、它們分別具有一些如后處理容易、空氣敏感度低等的特點(diǎn)，在具體它們分別具有一些如后處理容易、空氣敏感度低等的特點(diǎn)，在具體的反應(yīng)上有成熟的應(yīng)用。有些反應(yīng)還需要另外一些高催化活性的配的反應(yīng)上有成熟的應(yīng)用。有些反應(yīng)還需要另外一些高催化活性的配體的參與，它們具有的共性就是電負(fù)性較強(qiáng)和空間位阻大。這是因體的參與，它們具有的共性就是電負(fù)性較強(qiáng)和空間位阻大。這是因?yàn)殡娯?fù)性較強(qiáng)的配體是有利于氧化加成反應(yīng)；空間位阻大的配體有為電負(fù)性較強(qiáng)的配體是有利于氧化加成反應(yīng)；空間位阻大的配體有利于還原消除。開發(fā)高效價(jià)廉的新催化劑和配體是一個(gè)研究的方向。利于還原消除。開發(fā)高效價(jià)廉的新催化劑和配體是一個(gè)研究的方向。143. Suz

16、uki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用這一類反應(yīng)是最常碰到的，所用的方法即為這一類反應(yīng)是最常碰到的，所用的方法即為SuzukiSuzuki偶聯(lián)反應(yīng)的普通偶聯(lián)反應(yīng)的普通操作：操作： 在水的存在下，加入催化劑、堿和有機(jī)溶劑，加熱回流一段合在水的存在下，加入催化劑、堿和有機(jī)溶劑，加熱回流一段合理的時(shí)間完成反應(yīng)，但反應(yīng)體系必須全程嚴(yán)格控制在無(wú)氧的環(huán)境下。理的時(shí)間完成反應(yīng)，但反應(yīng)體系必須全程嚴(yán)格控制在無(wú)氧的環(huán)境下。通通常如果反應(yīng)可行的話，這種方法所得的產(chǎn)率也是較高的。常如果反應(yīng)可行的話，這種方法所得的產(chǎn)率也是較高的。堿多用堿多用K K2 2COCO3 3，也有，也有K K3 3POPO4 4、NaNa2 2COCO

17、3 3、CsFCsF、CsCs2 2COCO3 3、t-BuONat-BuONa等等等等, ,一般一般不用不用NaHCONaHCO3 3。溶劑體系一般用溶劑體系一般用toluene/EtOH/Htoluene/EtOH/H2 2O, O, 也有也有CHCH3 3CN /HCN /H2 2O O或或dioxane/Hdioxane/H2 2O O。BrBrBMeOOHOHBrOMeNa2CO3, DME, refluxPd(PPh3)4Patent; US6518257 B1 (2003/02/11)3.1 3.1 普通的芳鹵和芳基硼酸的普通的芳鹵和芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)偶聯(lián)153. Suz

18、uki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用 芳基硼酸的立體位阻對(duì)芳基硼酸的立體位阻對(duì)SuzukiSuzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響比芳基鹵的偶聯(lián)反應(yīng)的影響比芳基鹵的立體位阻對(duì)立體位阻對(duì)SuzukiSuzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響大得多。偶聯(lián)反應(yīng)的影響大得多。當(dāng)芳基硼酸的鄰位當(dāng)芳基硼酸的鄰位是二取代物時(shí)是二取代物時(shí), , 反應(yīng)的速率很慢反應(yīng)的速率很慢, , 收率很低。加入強(qiáng)堿水溶液收率很低。加入強(qiáng)堿水溶液如如NaOHNaOH或或Ba(OH)Ba(OH)2 2, , 以苯和以苯和DMEDME為溶劑對(duì)反應(yīng)有顯著的加速作用。為溶劑對(duì)反應(yīng)有顯著的加速作用。堿的強(qiáng)度對(duì)堿的強(qiáng)度對(duì)2,4,6-2,4,6-三甲基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)的影響次序是三

19、甲基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)的影響次序是: : Ba(OH)Ba(OH)2 2 NaOH K NaOH K3 3POPO4 4 Na Na2 2COCO3 3 NaHCO NaHCO3 3。但是。但是, , 用弱堿往用弱堿往往比用強(qiáng)堿反應(yīng)干凈一些。往比用強(qiáng)堿反應(yīng)干凈一些。B(OH)2+ArXPd(PPh3)4aq. Ba(OH)2DME, 80Ar J. Am. Chem. Soc.; 120; 28; 1998; 6920-6930.3.2 3.2 大位阻芳基硼酸參與大位阻芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng) 163. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用NNHBrClFCNBOORRConditio

20、nsNNHClFCNCNBOHHOCNBOOCNBOO0 %42 %100 %J. Organomet. Chem. 2002, 653, 269.有時(shí)候可以將大位阻芳基硼酸轉(zhuǎn)化為硼酸酯，可以取得滿有時(shí)候可以將大位阻芳基硼酸轉(zhuǎn)化為硼酸酯，可以取得滿 意的結(jié)果。意的結(jié)果。173. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用2-醛基苯硼酸和醛基苯硼酸和2-碘甲苯在碘甲苯在Na2CO3水溶液和水溶液和DME中中80反反應(yīng)應(yīng), 目標(biāo)化合物的收率只有目標(biāo)化合物的收率只有39%. 提高收率的一個(gè)方法是提高收率的一個(gè)方法是: 使用使用相應(yīng)的芳基硼酸酯代替芳基硼酸相應(yīng)的芳基硼酸酯代替芳基硼酸, 以無(wú)水以無(wú)水K3PO4為

21、堿為堿, 用用DMF作作溶劑溶劑, 收率可以提高到收率可以提高到89%。如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它對(duì)水敏感的集團(tuán)，如易水如果芳基硼酸或芳鹵本身帶有其它對(duì)水敏感的集團(tuán)，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時(shí)解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性還低些）、氰基等等，這時(shí)也可以應(yīng)用這種方法，實(shí)驗(yàn)證明在無(wú)水的情況下，即使堿不溶也可以應(yīng)用這種方法，實(shí)驗(yàn)證明在無(wú)水的情況下，即使堿不溶解，很多的底物也可以進(jìn)行解，很多的底物也可以進(jìn)行SuzukiSuzuki偶聯(lián)反應(yīng)。偶聯(lián)反應(yīng)。 BCHOOO+ArXArCHOPd(PPh3)4K3PO4, DMF, 80Organometallics 198

22、4, 3, 1392-1395.3.3 3.3 含敏感功能團(tuán)的芳基硼酸參與含敏感功能團(tuán)的芳基硼酸參與SuzukiSuzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)183. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用芳基硼酸頻哪酯和芳基鹵代物的芳基硼酸頻哪酯和芳基鹵代物的Suzuki偶聯(lián)示例偶聯(lián)示例 帶著酯基底物的帶著酯基底物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)示例偶聯(lián)反應(yīng)示例 NHOOBrBOO(PH3P)4Pd K2CO3 H2O dioxaneNHOO+reflux Patent; US6958330 B1 (2005/10/25)FFBrMeO2CBFOHOHMeO2CFPd(dppf)Cl2Na2CO3, DCM, refluxP

23、atent; US2002/55631 A1 (2002/05/09)193. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用雜環(huán)芳基硼酸參與雜環(huán)芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)同樣可以得到好的結(jié)果。偶聯(lián)反應(yīng)同樣可以得到好的結(jié)果。 3-3-吡啶基二乙基硼烷是一個(gè)對(duì)空氣和水份穩(wěn)定的化合物吡啶基二乙基硼烷是一個(gè)對(duì)空氣和水份穩(wěn)定的化合物, ,可以用來(lái)作雜環(huán)的芳化反應(yīng)。可以用來(lái)作雜環(huán)的芳化反應(yīng)。NMeOOCBrB(OH)2O2N+NMeOOCNO2Pd(PPh3)4aq. Na2CO3benzene J . Org. Chem. 1984, 49, 5237.NBrMeOC+NBEt2NMeOCNaq. NaOH,

24、/ Bu4NClTHFPd(PPh3)4Synthesis 1984, 936.3.4 3.4 雜環(huán)芳基硼酸參與雜環(huán)芳基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)203. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用對(duì)于芳基鹵和甲基硼酸對(duì)于芳基鹵和甲基硼酸( (酯酯) )參與的參與的Suzuki反應(yīng)反應(yīng), , 收率一般都很收率一般都很低。一個(gè)改進(jìn)的方法是用劇毒的低。一個(gè)改進(jìn)的方法是用劇毒的TlOHTlOH或或TlTl2 2COCO3 3作堿作堿, , Suzuki反應(yīng)反應(yīng)的收率有所提高。近來(lái)有報(bào)道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸的收率有所提高。近來(lái)有報(bào)道用甲基三氟硼酸鉀代替甲基硼酸, , 取得了較好的結(jié)果。這種方法

25、突出的優(yōu)點(diǎn)是試劑易于制備取得了較好的結(jié)果。這種方法突出的優(yōu)點(diǎn)是試劑易于制備, , 對(duì)空對(duì)空氣穩(wěn)定氣穩(wěn)定, , 并且用于并且用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)一般可以得到較好的結(jié)果。偶聯(lián)反應(yīng)一般可以得到較好的結(jié)果。MeBF3K+ArOTforArXPd(dppf)Cl2THF / H2O= 1: 1ArMeCs2CO3J . Org. Chem. 2003, 68, 5534-5539.3.5 3.5 烷基硼酸參與烷基硼酸參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)213. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用3.6 3.6 烯基烯基溴溴參與參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng) B(CH2)8CNOBrO(CH2)8CNPd

26、Cl2(dppf) (3 mol%)K2CO3 (2 equiv)DMF, THF, 50oC81%J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 314-321.223. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用3.7 Triflate參與參與Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng) 三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)有時(shí)候會(huì)因?yàn)樵诜磻?yīng)三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶聯(lián)反應(yīng)有時(shí)候會(huì)因?yàn)樵诜磻?yīng)初期初期, , 催化劑配體催化劑配體PPhPPh3 3容易和容易和Triflate反應(yīng)反應(yīng), , 從而導(dǎo)致催化劑分從而導(dǎo)致催化劑分解破壞為鈀黑。解破壞為鈀黑。如果在反應(yīng)體系中加入和催化劑等當(dāng)量的如果在反應(yīng)體系中加入和催化

27、劑等當(dāng)量的LiBrLiBr或或KBrKBr就足以阻止這種分解反應(yīng)就足以阻止這種分解反應(yīng)。 OTfCO2MeBocHNArB(OH)2Pd(PPh3)4K2CO3toluene90ArCO2MeBocHN75-94% J. Org. Chem.; EN; 57; 1; 1992; 379-381.ROTfPd(0)LnR-Pd(I)TfOLnR-Pd-BrnL2LiBrPPh3Ph3PR TfO+Pd(0)233. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用MitchellMitchell等報(bào)導(dǎo)了用等報(bào)導(dǎo)了用dppbdppb作鈀的配體，能夠有效地催化氯代芳雜作鈀的配體，能夠有效地催化氯代芳雜類同芳基硼酸進(jìn)

28、行類同芳基硼酸進(jìn)行SuzukiSuzuki反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)反應(yīng)，產(chǎn)率高達(dá)9898%; %; 之后之后Wang ShenWang Shen等用等用三環(huán)已基磷三環(huán)已基磷(PCy(PCy3 3) )作鈀的配體，發(fā)現(xiàn)此配體催化劑能夠最有效地激作鈀的配體，發(fā)現(xiàn)此配體催化劑能夠最有效地激活芳氯鍵，這可能是由于三環(huán)已基磷比三苯基磷有更多的電子，因活芳氯鍵，這可能是由于三環(huán)已基磷比三苯基磷有更多的電子，因而可以增加鈀氧化插入芳氯鍵的能力，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在而可以增加鈀氧化插入芳氯鍵的能力，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)在Pd(PCyPd(PCy3 3)Cl)Cl2 2催催化下，鄰對(duì)位吸電子取代芳基氯能更有效的進(jìn)行反應(yīng)?；?，鄰對(duì)位吸電子

29、取代芳基氯能更有效的進(jìn)行反應(yīng)。 OOMeClBOHOHOOMePd(Cy3)2Cl2, CsF, NMPTetrahedron Letter, 1997, 38(22), 55753.8 3.8 芳基氯參與芳基氯參與SuzukiSuzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)243. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用Syun SatioSyun Satio等研究發(fā)現(xiàn)等研究發(fā)現(xiàn), ,在零價(jià)鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在在零價(jià)鎳催化下氯代芳烴和芳基硼酸在8080可高產(chǎn)率地發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，零價(jià)鎳由可高產(chǎn)率地發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，零價(jià)鎳由NiClNiCl2 2(dppf) (10 mol%)(dppf) (10 mol%)和和n-B

30、uLi(40 mol%)“n-BuLi(40 mol%)“一鍋一鍋”反應(yīng)來(lái)制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電反應(yīng)來(lái)制備，而氯代芳烴可帶有各種吸電子或給電子基因子或給電子基因. . 此方法中鎳催化劑成本低，同時(shí)選用廉價(jià)的氯代此方法中鎳催化劑成本低，同時(shí)選用廉價(jià)的氯代芳烴作為反應(yīng)物，因而有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值；芳烴作為反應(yīng)物，因而有很高的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值；也有人研究使用也有人研究使用NiClNiCl2 2(PPh(PPh3 3) )2 2來(lái)催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應(yīng)，在室溫下來(lái)催化烷基取代硼酸鹽和溴代物的偶取反應(yīng)，在室溫下以以80%80%的高產(chǎn)率合成了生物活性化合物。的高產(chǎn)率合成了生物活性化合物。

31、 B(OH)2ClZZ+10 mol% of NiCl2(dppf) + 4 BuLiK3PO4, dioxane at 80CZ = 4-CN, 4-CHO, 2- or 4-CO2Me, 4-COCH3, 4-NHAc, 3- or 4-CH3, 3- or 4-OMe, 4-NH2Tetrahedron Letter, 1996, 37(11), 29933.9 3.9 鎳催化體系用于鎳催化體系用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)偶聯(lián)反應(yīng)253. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用HOAr(OH)2XHOAr+0.3 mol% Pd/C300 mol% K2CO3H2O, r.t., 12 h, 77

32、%99% J. Org. Chem. 2002, 67, 27213.10 3.10 其他方法其他方法研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)某些碘代物，一些無(wú)磷配體催化劑可以在較為溫和的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)某些碘代物，一些無(wú)磷配體催化劑可以在較為溫和的條件下高效的催化反應(yīng)，如條件下高效的催化反應(yīng)，如PdCl2、Pd(OAc)2、Pd/C等。同時(shí)，也等。同時(shí)，也可以避免反應(yīng)中配體所形成的雜質(zhì)對(duì)產(chǎn)品分離過(guò)程產(chǎn)生的困擾?？梢员苊夥磻?yīng)中配體所形成的雜質(zhì)對(duì)產(chǎn)品分離過(guò)程產(chǎn)生的困擾。Hiroa等以水作溶劑，室溫下等以水作溶劑，室溫下Pd/C 催化碘代苯酚與芳基硼酸的催化碘代苯酚與芳基硼酸的Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)取得了非常好的結(jié)果。偶聯(lián)反應(yīng)取

33、得了非常好的結(jié)果。 這個(gè)方法因?yàn)樘?hào)稱清潔生這個(gè)方法因?yàn)樘?hào)稱清潔生產(chǎn)，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)具有很大意義。產(chǎn)，對(duì)大規(guī)模生產(chǎn)具有很大意義。263. Suzuki偶聯(lián)的應(yīng)用偶聯(lián)的應(yīng)用NBrOCO2H(HO)2BNCO2HOPd / CNa2CO3, MeOH /H2Oreflux, 91%Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248BOHOHIOMePd(OAc)2OMe+K2CO3, acetoneH2OOrg. syn., Coll. Vol. 10, p.501; Vol. 75,p.61D. S. Ennis等用等用Pd /C 做催化劑大批量的進(jìn)行做催化劑大批量的進(jìn)行Suzu

34、ki-coupling反應(yīng)，反應(yīng)，以生產(chǎn)抗抑郁藥物，以生產(chǎn)抗抑郁藥物，SB-245570。直接直接Pd(OAc)2用于用于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)示例偶聯(lián)反應(yīng)示例 27第二部分：第二部分： Heck 反應(yīng)反應(yīng)281. Heck 反應(yīng)（前言）反應(yīng)（前言）通常把在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和通常把在堿性條件下鈀催化的芳基或乙烯基鹵代物和活性烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)稱為活性烯烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)稱為HeckHeck反應(yīng)。反應(yīng)。自從自從2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代末年代末Heck Heck 和和MorizokiMorizoki獨(dú)立發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)以來(lái)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)以來(lái), ,通過(guò)通過(guò)對(duì)催化劑和反應(yīng)條件的不斷改進(jìn)使

35、其的應(yīng)用范圍越來(lái)對(duì)催化劑和反應(yīng)條件的不斷改進(jìn)使其的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛越廣泛, ,使該反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)成使該反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)成C-CC-C鍵的重要反應(yīng)之一鍵的重要反應(yīng)之一。另外，。另外，HeckHeck反應(yīng)具有很好的反應(yīng)具有很好的TransTrans選擇性。選擇性。RXPd(0)ZRZX = I, Br, OTf, etcZ = H, R, Ar, CN, CO2R, OR, OAc, NHAc, etc292. Heck 反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理研究表明，研究表明，Heck反應(yīng)的機(jī)理反應(yīng)的機(jī)理有一定的規(guī)律，通常認(rèn)為反有一定的規(guī)律，通常認(rèn)為反應(yīng)共分四步：應(yīng)共分四步：1）氧化加成（）氧化加成（Oxidativ

36、e addition）: RX (R為烯基或芳為烯基或芳基，基，X=I TfO Br Cl)與與Pd0L2的加成，形成的加成，形成Pd配配合物中間體；合物中間體；2）配位插入）配位插入 Cordination-insertion）:烯鍵插入烯鍵插入Pd-R鍵鍵的過(guò)程；的過(guò)程； 3）-H的消除；的消除； 4）催化劑的再生）催化劑的再生：加堿催化：加堿催化使重新得到使重新得到Pd0L2。 303. Heck 反應(yīng)分類反應(yīng)分類I+Pd(OAc)2 (20 mol%)nBu3N (1 eq)NMP, 100C, 2hNolley, J.P.; Heck, R. F.; Tetrahedron 1972

37、, 37, 2320第一篇第一篇分子間分子間該該反應(yīng)反應(yīng)的報(bào)道是的報(bào)道是Heck Heck 在在19721972年發(fā)表年發(fā)表Mori 和和 Ban于于1977年首次報(bào)道了年首次報(bào)道了分子內(nèi)分子內(nèi)的的HeckHeck反應(yīng)：反應(yīng)：BrNAcCO2MeNAcCO2MePd(OAc)2 (2 mol%)PPh3, DMFTMEDA (2 equaiv)125C, 5h43%Indole product formed asresult of Pd-H isomerizationof product clefinMori, M.; Ban, K.; Tetrahedron 1977, 12, 1037He

38、ckHeck反應(yīng)可以分為兩大類：反應(yīng)可以分為兩大類：分子內(nèi)反應(yīng)分子內(nèi)反應(yīng)和和分子間反應(yīng)分子間反應(yīng) 314. 分子內(nèi)分子內(nèi)Heck反應(yīng)反應(yīng) 該類反應(yīng)主要用于該類反應(yīng)主要用于生成環(huán)外雙鍵生成環(huán)外雙鍵。環(huán)外雙鍵是合成上一大難題，該反。環(huán)外雙鍵是合成上一大難題，該反應(yīng)成功的應(yīng)用具有重大意義。目前已有合成的報(bào)道應(yīng)成功的應(yīng)用具有重大意義。目前已有合成的報(bào)道。MeOOOMeINONCO2MeOMeMeOOOMeNONCO2MeOMePd(PPh3)4 (cat)NEt3 (12 eq)MeCN, 80C, 10h90%Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 11

39、5, 6094該反應(yīng)還被該反應(yīng)還被DanishefskyDanishefsky應(yīng)用到全合成應(yīng)用到全合成TaxolTaxol上。上。OTfOOTBSOOOHOOTBSO OOHPd(PPh3)4 (1.1 eq)K2CO3, MeCN, 85C49%Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 28434.1 4.1 生成烯基取代的反應(yīng)生成烯基取代的反應(yīng)32 從從2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代早期研究以來(lái)年代早期研究以來(lái)HeckHeck反應(yīng)得到了廣泛的應(yīng)用。反應(yīng)得到了廣泛的應(yīng)用。19891989年，年，Shibasaki Shibasaki 和和O

40、verman Overman 首先報(bào)道不對(duì)稱首先報(bào)道不對(duì)稱HeckHeck反應(yīng)。反應(yīng)。ICO2MeCO2MeHPd(OAc)2 (3 mol%)(R)-BINAP (9 mol%)cyclohexene (6 mol%)74% (46% ee)Ag2CO3 (2 eq)NMP, 60CJ.Org.Chem. 1989, 54, 4738OOTfPd(OAc)2 (10 mol%)(R,R)-DIOP (10 mol%)Et3N, C6H6, rtO90% (45% ee)J.Org.Chem. 1989, 54, 5846同一年，同一年，OvermanOverman及其工作組首先利用及其工作組

41、首先利用Heck Heck 反應(yīng)合成了手性季碳原子反應(yīng)合成了手性季碳原子4. 分子內(nèi)分子內(nèi)Heck反應(yīng)反應(yīng)4.2 4.2 形成季碳中心的反應(yīng)形成季碳中心的反應(yīng)33像天然產(chǎn)物像天然產(chǎn)物physostigminephysostigmine的合成，成功的運(yùn)用和的合成，成功的運(yùn)用和HeckHeck反應(yīng)構(gòu)成手性的反應(yīng)構(gòu)成手性的季碳中心。季碳中心。MeOINMeOOTIPSPd2(dba)3-CHCl3 (10 mol%)(S)-BINAP (23 mol%)PMP, DMA, 100CMeONMeOTIPSO3 M HClTHF, rtMeONMeCHOOMeNH3Cl, Et3NLiAlH4, THF

42、, reflux84% (95% ee)(88%)MeONMeNMeH(-)-esermethole1) BBr3, CH2Cl2, rt2) Na, Et2O, MeNCO(31%)(-)-physostigmineMeNHCO2NMeNMeHJ.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 65004.4.分子內(nèi)分子內(nèi)HeckHeck反應(yīng)反應(yīng)34 Zeigler Zeigler 利用利用HeckHeck反應(yīng)成功合成十六元環(huán)的大環(huán)多烯化合物反應(yīng)成功合成十六元環(huán)的大環(huán)多烯化合物也有多烯經(jīng)過(guò)多次分子內(nèi)也有多烯經(jīng)過(guò)多次分子內(nèi)HeckHeck反應(yīng)，一步構(gòu)建多個(gè)碳碳鍵和多元環(huán)。反應(yīng)，一步構(gòu)建多個(gè)碳碳

43、鍵和多元環(huán)。Overman Overman 就成功應(yīng)用就成功應(yīng)用HeckHeck反應(yīng)一步構(gòu)建了二個(gè)環(huán)和二個(gè)季碳中心。反應(yīng)一步構(gòu)建了二個(gè)環(huán)和二個(gè)季碳中心。4. 分子內(nèi)分子內(nèi)Heck反應(yīng)反應(yīng)IOOOPdCl2(MeCN)2 (100 mol%)NEt3, MeCN, 25COOO55%16 member ring formationTetrahedron, 1981, 37, 4035OTBSIRHOHR1, Pd(OAc)2 (30% mol)PPh3 (60% mol)Ag2CO3, THF,2, TBAF, THFJ.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 54674.3 4.3

44、多烯大環(huán)的合成多烯大環(huán)的合成 355. 分子間分子間Heck反應(yīng)反應(yīng) 端基烯烴與鹵代芳香烴發(fā)生分子間端基烯烴與鹵代芳香烴發(fā)生分子間Heck反應(yīng)，是研究最早的一類反應(yīng)，是研究最早的一類反應(yīng)。這類反應(yīng)已經(jīng)成為芳烴烷基化的重要反應(yīng)。反應(yīng)。這類反應(yīng)已經(jīng)成為芳烴烷基化的重要反應(yīng)。 該類反應(yīng)在鹵代物中，該類反應(yīng)在鹵代物中，鹵素的鹵素的位的碳原子上不能有位的碳原子上不能有SP3雜化的氫雜化的氫原子。主要是因?yàn)檫@類鹵代物形成烷基鈀絡(luò)合物時(shí)，氫化鈀的消原子。主要是因?yàn)檫@類鹵代物形成烷基鈀絡(luò)合物時(shí)，氫化鈀的消除反應(yīng)速度大于烯烴的加成反應(yīng)，因此僅有消除產(chǎn)物。鹵代芳烴、除反應(yīng)速度大于烯烴的加成反應(yīng)，因此僅有消除產(chǎn)物。

45、鹵代芳烴、鹵代雜環(huán)、鹵化芐、鹵代乙烯等都能較好的反應(yīng)。鹵代雜環(huán)、鹵化芐、鹵代乙烯等都能較好的反應(yīng)。但其他一些鹵但其他一些鹵素的素的位的碳原子上沒有位的碳原子上沒有SP3雜化的氫原子存在的化合物由于種種雜化的氫原子存在的化合物由于種種原因也不能正常反應(yīng)，例如：鹵代甲烷、鹵代乙酸乙酯、苯甲酰原因也不能正常反應(yīng)，例如：鹵代甲烷、鹵代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。該類反應(yīng)常用碘代物和溴代物為反應(yīng)底物，碘代物相甲基溴等。該類反應(yīng)常用碘代物和溴代物為反應(yīng)底物，碘代物相對(duì)溴代物反應(yīng)活性要高。氯代物反應(yīng)活性很差（幾乎不反應(yīng)或者對(duì)溴代物反應(yīng)活性要高。氯代物反應(yīng)活性很差（幾乎不反應(yīng)或者收率很低）。收率很低）。5.1

46、5.1 常規(guī)分子間常規(guī)分子間Heck反應(yīng)反應(yīng)36CH2CHCO2CH3+Et3N, 100BrPd(OAc)2, POTNO2NO2CO2CH3CH2CHCO2CH3+Et3N, CH3CN, 100Pd(OAc)2, POTNBrNCO2CH35. 分子間分子間Heck反應(yīng)反應(yīng)在大多數(shù)情況下，在大多數(shù)情況下，Pd-HPd-H的消除符合的消除符合Curtin-HammettCurtin-Hammett動(dòng)力學(xué)控動(dòng)力學(xué)控制規(guī)則，即過(guò)渡態(tài)的能量反應(yīng)了順?lè)串悩?gòu)體的比例。一般情制規(guī)則，即過(guò)渡態(tài)的能量反應(yīng)了順?lè)串悩?gòu)體的比例。一般情況下，除非況下，除非R R特別小（如特別?。ㄈ?CNCN）, ,反式異構(gòu)體是

47、主要產(chǎn)物，反式異構(gòu)體是主要產(chǎn)物，（見下例）。其選擇性甚至超過(guò)（見下例）。其選擇性甚至超過(guò)Wittig-HornerWittig-Horner反應(yīng)。但由于反應(yīng)。但由于存在異構(gòu)化，熱力學(xué)控制時(shí)常常產(chǎn)生二者的混合物，從而導(dǎo)存在異構(gòu)化，熱力學(xué)控制時(shí)常常產(chǎn)生二者的混合物，從而導(dǎo)致例外的情況出現(xiàn)。致例外的情況出現(xiàn)。決定烯烴活性的主要因素是烯烴雙鍵碳原子取代基的大小和數(shù)決定烯烴活性的主要因素是烯烴雙鍵碳原子取代基的大小和數(shù)目。一般情況下，取代基越大，數(shù)目越多，反應(yīng)速度越小，收目。一般情況下，取代基越大，數(shù)目越多，反應(yīng)速度越小，收率越低率越低。 375. 分子間分子間Heck反應(yīng)反應(yīng) 1992年，年，Tami

48、o Hayashi等報(bào)道了手性鈀催化的環(huán)狀烯烴等報(bào)道了手性鈀催化的環(huán)狀烯烴的不對(duì)稱的不對(duì)稱Heck芳基化反應(yīng)。芳基化反應(yīng)。ArOTf +OOOArAr+Pd(OAc)2-2(R)-BINAPbase, benzene, 40 1a: Ar = Ph (96% ee)1b: Ar = p-ClC6H4 (96% ee)1c: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee)1d: Ar = 2-naphthyl (96% ee)Pure & Appl. Chem., 1992, 64(3), 4215.25.2不對(duì)稱分子間不對(duì)稱分子間HeckHeck反應(yīng)反應(yīng) 38堿對(duì)芳基化產(chǎn)物的對(duì)應(yīng)選擇性

49、有一定的影響。堿對(duì)芳基化產(chǎn)物的對(duì)應(yīng)選擇性有一定的影響。 例如例如, 用高用高位阻的強(qiáng)堿性位阻的強(qiáng)堿性1，8-雙（雙（N,N-二甲氨基）萘?xí)r，其二甲氨基）萘?xí)r，其1a的對(duì)的對(duì)應(yīng)選擇性超過(guò)應(yīng)選擇性超過(guò)96%ee。 若用若用2，6-二甲基吡啶作堿時(shí)，二甲基吡啶作堿時(shí)，1a的對(duì)應(yīng)選擇性為的對(duì)應(yīng)選擇性為69%ee。ArOTf+OPd(OAc)2-2(R)-BINAP+ base, - base-HOTfin benzeneOAr(R)-2(S)-3+OArPPh2PPh21a: Ar = Ph (96% ee)1b: Ar = p-ClC6H4 (96% ee)1c: Ar = m-ClC6H4 (96

50、% ee)1d: Ar = o-ClC6H4 (92% ee)1e: Ar = p-AcC6H4 (96% ee)1f: Ar = p-NCC6H4 (96% ee)1g: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee)1h: Ar = 2-naphthyl (96% ee)(R)-BINAP5.5.分子間分子間Heck反應(yīng)反應(yīng)395. 分子間分子間Heck反應(yīng)反應(yīng)5.3 非常用離去基團(tuán)的非常用離去基團(tuán)的Heck反應(yīng)反應(yīng) ArN2BF4+COOMeCOOMeAr5% Pd/CMeOH, 40-60 Synlett. 1995, 4415.3.1 Beller等人報(bào)道了等人報(bào)道了重氮鹽參與的重氮

51、鹽參與的Heck反應(yīng)反應(yīng)不需要膦不需要膦 催催化劑和胺，條件溫和，是很實(shí)用的芳基化反應(yīng)?；瘎┖桶罚瑮l件溫和，是很實(shí)用的芳基化反應(yīng)。405. 分子間分子間Heck反應(yīng)反應(yīng) 5.3.2 碘鹽參與的碘鹽參與的Heck反應(yīng)反應(yīng)條件也比較溫和，用水作溶劑條件也比較溫和，用水作溶劑反應(yīng)較快，適用于一些懼怕激烈反應(yīng)條件的底物。對(duì)于二反應(yīng)較快，適用于一些懼怕激烈反應(yīng)條件的底物。對(duì)于二芳基碘鹽的芳基碘鹽的Heck反應(yīng)，一般常溫下得到一取代的產(chǎn)物，回反應(yīng)，一般常溫下得到一取代的產(chǎn)物，回流條件下得到二取代產(chǎn)物。流條件下得到二取代產(chǎn)物。OHOHPh+Ph2I+BF4-Pd(OAc)2 (2mol%)CH3CN/H2O

52、(5:1), rtJ. Org. Chem. 1996, 61, 2604415. 分子間分子間Heck反應(yīng)反應(yīng) 5.3.3 酰氯參與的酰氯參與的Heck反應(yīng)反應(yīng)一般在非極性溶劑中使用弱堿一般在非極性溶劑中使用弱堿即可，無(wú)需膦催化劑，而且所需鈀催化劑用量極少（即可，無(wú)需膦催化劑，而且所需鈀催化劑用量極少（0.005 mol%）。）。COClXXXYPd(OAc)2, BnNMe2,p-xylene,100-130NaOAc, DMF, 100-130BrBrYJ. Organomet. Chem. 1984, 265, 323425. 分子間分子間Heck反應(yīng)反應(yīng) 5.3.4 將酸酐應(yīng)用于將酸

53、酐應(yīng)用于Heck反應(yīng)時(shí)反應(yīng)時(shí)20世紀(jì)末才發(fā)現(xiàn)的，它的世紀(jì)末才發(fā)現(xiàn)的，它的優(yōu)點(diǎn)在于不需要任何堿的存在。優(yōu)點(diǎn)在于不需要任何堿的存在。(ArCO2)O +RArRPdCl2, NaBrNMP,100 Chem. Eur. J. 1999, 5, 310743第三部分：第三部分：Sonogashira Sonogashira 反應(yīng)反應(yīng)441. Sonogashira 反應(yīng)（前言）反應(yīng)（前言）Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)指有機(jī)親電試劑與末端炔交叉偶聯(lián)反應(yīng)指有機(jī)親電試劑與末端炔烴之間的反應(yīng)，烴之間的反應(yīng)，是目前形成碳碳鍵是目前形成碳碳鍵, ,合成不同炔烴合成不同炔烴（尤其是中間炔烴）的最重要方法之一

54、。已被廣泛（尤其是中間炔烴）的最重要方法之一。已被廣泛應(yīng)用在天然產(chǎn)物和生物活性化合物的合成和材料科應(yīng)用在天然產(chǎn)物和生物活性化合物的合成和材料科學(xué)等領(lǐng)域。學(xué)等領(lǐng)域。RX+RPd(II)RR452. 早期早期Sonogashira反應(yīng)的局限性反應(yīng)的局限性SonogashiraSonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)普遍采用的催化體系是鈀交叉偶聯(lián)反應(yīng)普遍采用的催化體系是鈀(II)(II)、膦和碘化亞銅組成的共同體系。鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中最常用膦和碘化亞銅組成的共同體系。鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)中最常用的配體為單齒、高位阻和供電子能力強(qiáng)的三芳基膦。的配體為單齒、高位阻和供電子能力強(qiáng)的三芳基膦。局限性之一：局限性之一：在氧

55、化劑或空氣存在下，金屬銅鹽在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽(CuI)(CuI)可導(dǎo)可導(dǎo)致銅乙炔絡(luò)合物的形成，它進(jìn)一步引起末端炔的自身偶致銅乙炔絡(luò)合物的形成，它進(jìn)一步引起末端炔的自身偶聯(lián)反應(yīng)。聯(lián)反應(yīng)。該副反應(yīng)的存在大大降低了目標(biāo)化合物的產(chǎn)率，該副反應(yīng)的存在大大降低了目標(biāo)化合物的產(chǎn)率，特別是在末端炔難得的情況下。特別是在末端炔難得的情況下。 462. 早期早期Sonogashira反應(yīng)的局限性反應(yīng)的局限性局限性之三局限性之三：現(xiàn)有：現(xiàn)有Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化體系對(duì)反交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化體系對(duì)反應(yīng)底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的應(yīng)底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴

56、化物和活化的芳基氯化物，所以發(fā)展一種高效芳基氯化物，所以發(fā)展一種高效Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化體系是國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者的研究目標(biāo)。催化體系是國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者的研究目標(biāo)。 局限性之二局限性之二：通常使用的含磷配體大多數(shù)對(duì)水和空氣敏感，通常使用的含磷配體大多數(shù)對(duì)水和空氣敏感，價(jià)格昂貴且有毒，反應(yīng)條件苛刻，并且反應(yīng)中含磷配體在升價(jià)格昂貴且有毒，反應(yīng)條件苛刻，并且反應(yīng)中含磷配體在升溫過(guò)程中容易發(fā)生分解生成磷酸鹽等，回收和合成困難，從溫過(guò)程中容易發(fā)生分解生成磷酸鹽等，回收和合成困難，從而使整個(gè)反應(yīng)成本昂貴，且反應(yīng)要在惰性氣體氛圍下進(jìn)行，而使整個(gè)反應(yīng)成本昂貴，且反應(yīng)要在惰性氣體氛圍下

57、進(jìn)行，因此也不利于其工業(yè)化。因此也不利于其工業(yè)化。47 1. 1. 新配體的引入；新配體的引入；2. 2. 新型催化體系的發(fā)現(xiàn)；新型催化體系的發(fā)現(xiàn)；3. 3. 底物的種類增多；底物的種類增多；4. 4. 應(yīng)用范圍的拓展。應(yīng)用范圍的拓展。3. Sonogashira反應(yīng)研究的新進(jìn)展反應(yīng)研究的新進(jìn)展最近幾年，對(duì)最近幾年，對(duì)Sonogashira反應(yīng)的研究反應(yīng)的研究在以下幾個(gè)方面取得了很大進(jìn)展：在以下幾個(gè)方面取得了很大進(jìn)展：483.1 新配體的引入新配體的引入NNONI+Pd(OAc)22 eq.NNNOPdNNII1ArX+RArR1 mol% 1, 1 mol% PPh32 mol% CuI1.

58、2 eq. Et3NDMFX = Br, 80 oC, 5-24 hX = I, r.t. 2-24 hyield 74%THFrefluxNHCOrg. Lett. 2002,1411在原催化體系在原催化體系Pd(OAC)2Pd(OAC)2，PPh3PPh3和和CuICuI中引入配體中引入配體NHCNHC，同時(shí)，同時(shí)改用改用DMFDMF做溶劑取得了較好的收率。做溶劑取得了較好的收率。 49RX+RPd(OAc)2RRDABCOMeCN, airX = I, BrR = 2-py, n-C5H11, n-C8H17, t-Bu, CH2OAc, ArOHOHandNNDABCOJ. Org.

59、Chem. 2005, 70, 4393LiLi等用叔胺作為鈀催化等用叔胺作為鈀催化SonogashiraSonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的配體交叉偶聯(lián)反應(yīng)的配體的研究情況，的研究情況，發(fā)現(xiàn)在以發(fā)現(xiàn)在以DABCODABCO為配體時(shí)為配體時(shí), ,不同碘代芳烴和不同碘代芳烴和較活潑的溴代芳烴均可以順利地與末端炔烴發(fā)生較活潑的溴代芳烴均可以順利地與末端炔烴發(fā)生SonogashiraSonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)交叉偶聯(lián)反應(yīng), ,而且醋酸鈀的用量可以降低而且醋酸鈀的用量可以降低至至0.0001 mol%0.0001 mol%，最高催化效率可以達(dá)到，最高催化效率可以達(dá)到720000720000。3

60、.1 新配體的引入新配體的引入503.2 新型催化體系的發(fā)現(xiàn)新型催化體系的發(fā)現(xiàn)ElangovanElangovan等人控制反應(yīng)在氫氣和氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)等人控制反應(yīng)在氫氣和氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行，可以使副反應(yīng)末端炔的自身偶聯(lián)降低到行，可以使副反應(yīng)末端炔的自身偶聯(lián)降低到2 2，較高收率地得到較高收率地得到SonogashiraSonogashira交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物。交叉偶聯(lián)的產(chǎn)物。 3.2.1 3.2.1 氫氣和惰性氣體環(huán)境催化體系氫氣和惰性氣體環(huán)境催化體系由于在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽由于在氧化劑或空氣存在下，金屬銅鹽(CuI)(CuI)可導(dǎo)可導(dǎo)致銅乙炔絡(luò)合物的形成，它進(jìn)一步引起末端炔致銅乙炔絡(luò)合物的形成，它