CKD-MBD治療共識與指南

1、背景背景關(guān)于關(guān)于CKD-MBDl 自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營養(yǎng)不良”及“腎性骨病”范疇擴大為“慢性腎病（慢性腎?。–KD）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊）相關(guān)性礦物質(zhì)及骨代謝紊亂（亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當(dāng)前全球腎臟病界關(guān)注及研究的熱點1。卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）l SHPT是礦物質(zhì)代謝紊亂的重要表現(xiàn)類型之一1，也是C

2、KD-MBD患者中最常見的異常表現(xiàn)之一2。l PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發(fā)生率增加顯著相關(guān)3?；钚跃S生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.PTH

3、的合成和分泌增強SHPT的發(fā)病機制的發(fā)病機制1,4SHPT在在CKD患者中大量存在患者中大量存在A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38.WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8.M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. FindA. 26 Apr, 2011.CKD患者血鈣、血磷和血患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率異常的患病率隨疾病進展而不斷升高隨疾病進展而不斷升高1鈣8.4 mg/dl磷4

4、.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（患者比例（%）GFR水平（水平（ml/min /1.73m2）CKD：慢性腎??；：慢性腎病；GFR：腎小球濾過率；：腎小球濾過率；iPTH：全段甲狀旁腺激素。：全段甲狀旁腺激素。l SHPT以PTH水平過度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失衡為特征2。l SHPT嚴(yán)重程度隨CKD患者GFR水平的下降而不斷加重，至病情發(fā)展至第5期及開始透析治療時，幾乎所有患者均有受累3。關(guān)關(guān)于于CKD-MBD患者治療患者治療的國內(nèi)外的國內(nèi)外指南指南活性維生素活性維生素D的合理應(yīng)用的合理應(yīng)用專家協(xié)作組專家協(xié)作組 | 中國中國 2活性維生素D在CKD SHPT中合理應(yīng)用

5、的專家共識K/DOQI | 美國美國 1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實踐指南JSDT | 日本日本 3對長期透析患者SHPT治療的臨床實踐指南KDIGO | 國際性國際性 4CKD-MBD診斷、評估、預(yù)防和治療的臨床實踐指南20032005200620094份指南均對CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監(jiān)測進行了規(guī)范，并就如何使用Vit D、控制異常iPTH水平提出了建議。K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov.

6、2005, Vol 21, No. 11.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)K/DOQI：美國腎臟病基金會腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議；JSDT：日本透析治療協(xié)會； KDIGO：改善全球腎臟病預(yù)后組織。PTH、鈣、磷監(jiān)測、鈣、磷監(jiān)測各指南間的比較各指南間的比較iPTH3期期每12個月1次6月內(nèi) 至少1次/月；6月后 1次/3個月視基線水平和CKD進展情況而定4期期每3個月1次每6-12個月1次5期或透析期或透析每3個月1

7、次3月內(nèi) 至少1次/月；3月后 1次/3月通常1次/3個月每3-6個月1次Ca3期期每12個月1次3月內(nèi) 1次/月；3月后 1次/3個月每6-12個月1次4期期每3個月1次每3-6個月1次5期或透析期或透析每月1次1月內(nèi) 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次P3期期每12個月1次3月內(nèi) 1次/月；3月后 1次/3個月每6-12個月1次4期期每3個月1次每3-6個月1次5期或透析期或透析每月1次1月內(nèi) 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次CKD分期分期K/DOQI1中國專家共識中國專家共識2JSDT3KDIGO4K/DOQI, Am J Kidne

8、y Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)PTH、鈣、磷監(jiān)測、鈣、磷監(jiān)測解讀：推薦的監(jiān)測起始時間解讀：推薦的監(jiān)測起始時間l K/DOQI指南和KDIGO指南均建議從CKD 3期（GFR60 ml/min/1.73m2）開

9、始對患者的血鈣、磷、PTH等生化指標(biāo)進行監(jiān)測1,2。 K/DOQI指南認為：當(dāng)患者GFR低于60 ml/min/1.73m2時，血PTH水平開始上升。SHPT隨著腎功能惡化而進展，在此期間，血磷、血鈣水平發(fā)生改變且造成SHPT病情持續(xù)惡化。因而上述指標(biāo)的監(jiān)測應(yīng)GFR降至60 ml/min/1.73m2以下時開始1。 KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期開始出現(xiàn)CKD-MBD生化異常的改變，因此，需從CKD 3期開始進行CKD-MBD的檢測2。l KDIGO指南建議兒童患者的生化監(jiān)測應(yīng)從CKD 2期開始1。 研究顯示：兒童患者，尤其是腎臟疾病緩慢進展的兒童患者，早在CKD 2期時即發(fā)生PT

10、H升高。 CKD-MBD兒童患者生物化學(xué)異常與兒童患者成長及心臟功能異常顯著相關(guān)。K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)血鈣、血磷的目標(biāo)范圍血鈣、血磷的目標(biāo)范圍各指南間的比較各指南間的比較K/DOQI1中國專家共識2JSDT3KDIGO4,5CKD 3期期正常范圍8.6-10.3 mg/dl8.4-9.6mg/dl正常范圍4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血鈣有一定波動5）CKD 4期期CKD 5期或透析

11、期或透析8.4-9.5 mg/dl8.4-10.2mg/dl8.4-10.0 mg/dlCKD 3期期2.7-4.6 mg/dl2.7-4.6mg/dl正常范圍4（2.5-4.5mg/dl5）CKD 4期期CKD 5期或透析期或透析3.5-5.5 mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0 mg/dl盡量接近正常范圍5K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic

12、 Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)血鈣、血磷的目標(biāo)范圍血鈣、血磷的目標(biāo)范圍解讀：如何使用鈣、磷相關(guān)數(shù)據(jù)解讀：如何使用鈣、磷相關(guān)數(shù)據(jù)JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)活

13、性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.l JSDT1： 推薦將血P、血鈣維持在目標(biāo)范圍置于維持PTH在目標(biāo)范圍更高的優(yōu)先級 使用血磷和糾正后的血鈣作為選擇治療方法的指征l KDIGO2：對高血磷的治療提出“酌情推薦”降低升高的血磷，維持正常的血鈣 尚無安慰劑對照RCT就治療高血磷是否對CKD患者臨床結(jié)局的改善有益進行過研究 在某些患者中，將血磷水平降至目標(biāo)水平可能難以實現(xiàn)l 中國專家共識3： 要求鈣、磷水平維持在目標(biāo)值范圍。 CaP應(yīng)55mg2/dL2l KDIGO2：治療方案的確定基于病情的動態(tài)變化

14、，而非某一項檢測數(shù)據(jù) 血磷的波動性高于血鈣，因此CaP主要由血磷水平?jīng)Q定，其臨床實用性不大 建議對個體的血鈣和磷的水平共同評估，來指導(dǎo)臨床治療，而非CaP元素鈣含量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 含元素鈣 250mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 含元素鈣 400mg結(jié)合磷的量：醋酸鈣 ( CaAc ) = 每 1g 可結(jié)合磷 45mg 碳酸鈣( CaCO3 ) = 每 1g 可結(jié)合磷 39mg 經(jīng)計算，每mg醋酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（45 250）約為 每mg碳酸鈣元素鈣的磷結(jié)合力（39 400）的2倍 臨床研究結(jié)果表明 1,2,3：醋酸鈣與磷的結(jié)合能力約為碳酸鈣的 倍!

15、相比碳酸鈣發(fā)生高鈣血癥率低，安全性更高！ 1. dAlmeida Filho EJ, et al. Sao Paulo Med J. 2000 Nov 9;118 (6):179-84. 2. Emmett M, Kidney Int. Suppl. 2004; (90):S25-32 3. Clinical Nephrology, Vol. 45 No.2-1996 (111-119)PTH水平的目標(biāo)范圍水平的目標(biāo)范圍各指南間的比較各指南間的比較CKD 3期期CKD 4期期CKD 5期期或透析或透析*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5K/DOQI, Am J Kidney Dis 20

16、03; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.PTH水平的目標(biāo)范圍水平的目標(biāo)范圍解讀：解讀：iPTH目標(biāo)范圍的差異目標(biāo)范圍的差異l iPTH

17、既是甲狀旁腺功能指標(biāo)，也反映骨代謝狀態(tài)1，4項指南均采用血iPTH作為重要的評價指標(biāo)。l 除KDIGO外，其他指南均對患者的iPTH指定了明確且相對較窄的目標(biāo)范圍1-4。CKD 5期中，JSDT建議的iPTH水平最低。KDIGO指南建議的目標(biāo)范圍最廣。l K/DOQI指南中CKD 5期患者的目標(biāo)PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH預(yù)測低轉(zhuǎn)化型和高轉(zhuǎn)化型骨病的能力確定的4。 該目標(biāo)的制定使用了Nichols iPTH測定方法，但該方法將不再使用4 KDIGO近期研究顯示iPTH在150-300 pg/ml的范圍內(nèi)時并不總能預(yù)測潛在的骨組織學(xué)或骨折，尤其在單獨使用該指標(biāo)時更是如此4

18、,5JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.血液透析患者，n=27 404P=0

19、.0320P=0.0180P=0.0173P=NSP=NSP=NSNS：無統(tǒng)計學(xué)顯著性。圖表中所有P值均為與參考組相比的P值。Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.PTH水平的目標(biāo)范圍水平的目標(biāo)范圍解讀：解讀：JSDT指南指南 iPTH目標(biāo)水平的界定：目標(biāo)水平的界定：3年縱向研究年縱向研究PTH水平的目標(biāo)范圍水平的目標(biāo)范圍解讀：解讀：iPTH目標(biāo)水平的界定目標(biāo)水平的界定 KDIGO指南指南KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 11

20、3): s50-s99.Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.RCT：隨機對照試驗維生素維生素D（Vit D）水平的監(jiān)測）水平的監(jiān)測K/DOQI指南與指南與KDIGO指南的比較指南的比較l 觀察性研究顯示Vit D水平低與臨床預(yù)后不良有關(guān)，CKD患者Vit D缺乏或不足可能導(dǎo)致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的監(jiān)測1。K/DOQIKDIGO監(jiān)測范圍監(jiān)測范圍iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD 3-5D期患者監(jiān)測頻率監(jiān)測頻率首次發(fā)現(xiàn)血iPTH水平升

21、高時開始檢測，如Vit D正常則每年復(fù)查一次根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定復(fù)查的頻率Vit D不足不足/缺乏定義（以缺乏定義（以25(OH)D為指標(biāo)）為指標(biāo)） Vit D嚴(yán)重缺乏5 ng/ml（12 nmol/L） Vit D缺乏5 15 ng/ml（12 37 nmol/L）10 ng/ml Vit D不足16 30 ng/ml（40 75 nmol/L）10 ng/ml 20-32ng/mlVit D不足不足/缺乏的處缺乏的處理理25(OH)D30 ng/ml，則應(yīng)開始Vit D治療建議按照普通人群的治療方案糾正CKD患者的Vit D缺乏和不足K/DOQI指南與指南與KDIGO指南對于指南

22、對于25(OH) D的建議比較的建議比較2,3Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)SHPT治療建議治療建議K/DOQI指南指南不能有效降低血PTH水平；血清總鈣9.5 mg/dl，且血磷4.6 mg/dlCKD 3-4期期CKD 5期或透析期或透析K/DOQI,

23、Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.SHPT治療建議治療建議中國專家共識中國專家共識專家共識建議的專家共識建議的SHPT治療原則治療原則活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過相應(yīng)目標(biāo)范圍（CKD 3期70 pg/ml，CKD 4期110 pg/ml，CKD 5期或透析300 pg/ml）時，需給予活性Vit D制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平異常，使鈣磷乘積小于55

24、mg2/dl2。SHPT治療建議治療建議JSDT指南指南JSDT控制慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實踐指南控制慢性透析患者甲狀腺功能的臨床實踐指南JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.SHPT治療建議治療建議KDIGO指南指南重癥SHPT藥物治療失敗者，建議行甲狀旁腺切除術(shù)CKD 3-5期患者CKD 5D患者KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.活性活性VitD治療治療SHPT K/DOQI指南指南l 活性Vit D治療的適用情況：l

25、 活性Vit D制劑： 骨化三醇、阿法骨化醇或度骨化醇等。l 應(yīng)用活性Vit D治療時，應(yīng)綜合患者的血鈣、血磷和血PTH水平，任意上述指標(biāo)發(fā)生改變時均建議調(diào)整治療劑量。K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s16-s19, 2003.活性活性VitD治療治療SHPTJSDT指南指南l 透析患者開始活性Vit D治療的時機： iPTH水平遠高于目標(biāo)范圍的上限，同時血磷、血鈣均低于目標(biāo)水平的上限。水平遠高于目標(biāo)范圍的上限，同時血磷、血鈣均低于目標(biāo)水平的上限。l 如果血磷、血鈣在目標(biāo)范圍內(nèi)，且iPTH水平在活性Vit D

26、大劑量間歇治療后維持在目標(biāo)范圍內(nèi)，則可轉(zhuǎn)換為口服活性Vit D制劑或其類似物進行維持治療。l 僅在透析患者循環(huán)磷、鈣及PTH水平同時維持在目標(biāo)范圍內(nèi)時，才能判定活性Vit D治療成功。JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.活性活性VitD適應(yīng)證適應(yīng)證 KDIGO指南指南l 骨化三醇或Vit D類似物對CKD 3-5D期患者的作用 改善體內(nèi)異常的礦物質(zhì)平衡 減少SHPT發(fā)生和進展的風(fēng)險l Vit D的適應(yīng)證 CKD 3-5期：糾正了可調(diào)控因素后PTH仍進行性升高且持續(xù)維持在正常上限以上，建議使用骨化三醇或Vit D類似物 CKD 5D期：PTH增高或正在升高，建議使用骨化三醇、或Vit D類似物、鈣激動劑、或鈣激動劑與骨化三醇/Vit D類似物聯(lián)合用藥。l CKD 5期患者iPTH降至正常上限2倍以下時，減少或停用骨化三醇、Vit D類似物和/或鈣激動劑。l 有高鈣、高磷血癥的CKD 5期患者，建議減少或停用骨化三醇或其他Vit D制劑。KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-