ICH及CDE穩(wěn)定性指導(dǎo)原則分析

1、ICH及及CDE化學(xué)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則化學(xué)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則劉瑞錦2016年11月9日ICH GUIDELINES說 明 ICH的論題主要分為四類，因此ICH根據(jù)論題的類別不同而進(jìn)行相應(yīng)的編碼分類：1.“Q”類論題：Q代表QUALITY，指那些與化工和醫(yī)藥，質(zhì)量保證方面的相關(guān)的論題。2.“S”類論題：S代表SAFETY，指那些與實(shí)驗(yàn)室和動物實(shí)驗(yàn)，臨床前研究方面的相關(guān)的論題。3.“E”類論題：E代表EFFICACY，指那些與人類臨床研究相關(guān)的課題。4. “M”類論題：M代表MULTIDISCIPLINARY, 指那些不可單獨(dú)劃入以上三個分類的交叉涉及的論題。同時M又細(xì)分為5個小類 M1: 常用醫(yī)學(xué)名詞

2、（MedDRA） M2: 藥政信息傳遞之電子標(biāo)準(zhǔn) M3: 與臨床試驗(yàn)相關(guān)的臨床前研究時間的安排 M4: 常規(guī)技術(shù)文件(CTD) M5: 藥物詞典的數(shù)據(jù)要素和標(biāo)準(zhǔn)Q1A - Q1F STABILITY穩(wěn)定性穩(wěn)定性 Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products 新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1B Stability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1C Stability Testing

3、for New Dosage Forms新劑型的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1D Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products 原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的交叉和矩陣設(shè)計Q1E Evaluation of Stability Data穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估Q1F Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在氣候帶III和IV，藥物注冊申請所提供的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)Q1A（R

4、2）新原料藥和制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則新原料藥和制劑的穩(wěn)定性指導(dǎo)原則原料藥強(qiáng)降解試驗(yàn)原料藥強(qiáng)降解試驗(yàn)強(qiáng)降解試驗(yàn)：僅需對一批樣品進(jìn)行破壞，主要確定可能的降解產(chǎn)物，并驗(yàn)證分析方法。試驗(yàn)內(nèi)容取決于原料藥的性質(zhì)及其包含的制劑類型：（1）溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10，如50 、60 等 ）（2）濕度（如RH75%或更大 ）（3）氧化（4）光解（5）對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬pH值范圍內(nèi)對水解的敏感程度進(jìn)行試驗(yàn)。 （1）批的選擇批次：至少三批；規(guī)模：大生產(chǎn)規(guī)模，合成路線和生產(chǎn)工藝必須和上市產(chǎn)品完全一致（2）包裝容器：模擬上市包裝。（3）檢驗(yàn)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、

5、有效性分析方法：必須經(jīng)過認(rèn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度） ：限度制訂需有充分依據(jù)原料藥原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)(4)試驗(yàn)頻率長期試驗(yàn)：第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，一直做到再試驗(yàn)期。加速試驗(yàn)：檢測時間為0、3、6月（如發(fā)生顯著變化，進(jìn)行中間試驗(yàn)）(5)試驗(yàn)放置條件名稱放置條件申報時要求最短時間長期試驗(yàn)25 2/RH60% 10%或30 2/RH65% 5%12個月中間試驗(yàn)30 2/RH65% 5%6個月加速試驗(yàn)40 2/RH75% 5%6個月長期試驗(yàn)5 2 12個月加速試驗(yàn)25 2/RH60% 5%6個月長期試驗(yàn)-20512個月一 般試 驗(yàn)預(yù) 期冷 藏預(yù) 期冷 凍*貯存溫度低于-

6、20C的原料藥的穩(wěn)定性研究按照實(shí)際情況單獨(dú)設(shè)計 （1）批的選擇：與上市相同的處方、工藝、質(zhì)量、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)和包裝的三批樣品（最好來自于三批不同原料制備樣品）。（2）包裝容器：上市包裝（包括次包裝和容器上的標(biāo)簽）。（3）規(guī)范：試驗(yàn)項(xiàng)目、分析方法、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（放行標(biāo)準(zhǔn)、貨架壽命期標(biāo)準(zhǔn)）。 制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)正式穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計應(yīng)考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥的穩(wěn)定性正式穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計應(yīng)考慮：原料藥的性質(zhì)和原料藥的穩(wěn)定性研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應(yīng)說明：儲存中可能發(fā)生的研究結(jié)果，臨床處方研究的結(jié)果（應(yīng)說明：儲存中可能發(fā)生的變化、正式穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目選擇的理由）變化、正式穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目選擇的理由）?？?/p>

7、可采用一批批樣品采用一批批樣品試驗(yàn)考察光穩(wěn)定性。試驗(yàn)考察光穩(wěn)定性。 4）試驗(yàn)頻率長期試驗(yàn)：第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，一直做到貨架壽命期。加速試驗(yàn)：檢測時間為0、3、6月（必要時增加樣本數(shù)或時間點(diǎn)）5）試驗(yàn)放置：考察熱穩(wěn)定性、對濕度敏感性、溶劑損失、復(fù)溶或稀釋后使用的制劑。 一般制劑、需冷藏或冷凍制劑穩(wěn)定性考察放置條件同原料藥。 包裝在半滲透容器中的制劑的放置條件：名稱放置條件申報時要求最短時間長期試驗(yàn)25 2/RH40% 5%或30 2/RH35% 5%12個月中間試驗(yàn)30 2/RH65% 5%6個月加速試驗(yàn)40 2 不超過RH25%6個月穩(wěn)定性考察中的顯著變化某批

8、樣品的含量比初始測定值低5%或效價不合格；任何降解產(chǎn)物超過了它的規(guī)定限度；超出pH值限度；溶出度不符合規(guī)定；外觀或物理性質(zhì)，如：色澤、相分離、重懸浮性、每掀動一次的釋放劑量、粘結(jié)和硬度等不符合規(guī)定。Q1B新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn) 藥物光穩(wěn)定性試驗(yàn)流程圖藥物光穩(wěn)定性試驗(yàn)流程圖 開始開始 處方是否改變？處方是否改變？ 是是 直接暴露直接暴露 否否 變化是否可接受？變化是否可接受？ 是是 否否 終止終止 內(nèi)包裝是否改變？內(nèi)包裝是否改變？ 是是 內(nèi)包裝內(nèi)包裝 否否 變化是否可接受？變化是否可接受？ 是是 否否 終止終止 上市包裝是否改變？上市包裝是否改變？ 上市包裝

9、上市包裝 變化是否可接受？變化是否可接受？ 是是 否否 終止終止 改變包裝或處方改進(jìn)改變包裝或處方改進(jìn)u 光源光源1：任何可產(chǎn)生相似于D65/DID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源光源2：同時暴露在日光燈和近紫外燈下 (光譜范圍320400nm，最大發(fā)射能量350370nm)u 對總照度的要求：照光不低于1.2106Lux.hr，近紫外能量不低于200w. hr/m22.2. 原料藥（1）強(qiáng)制降解試驗(yàn) 使用各種暴露條件，為“確認(rèn)試驗(yàn)”的試驗(yàn)方法提供信息目的：對藥物總光敏性進(jìn)行研究對象：藥物/它的簡單溶液（混懸液）批次：明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（2）確認(rèn)試驗(yàn) 提供生產(chǎn)和制劑處方中所必要的預(yù)防措

10、施（是否需要避光）（3）樣品的放置樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、熔融）小心存放，必要時冷藏和（或）密閉；與包裝材料的相互反應(yīng)（4）樣品分析 考察內(nèi)容：物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色或澄清度），含量和降解物的變化；方法的認(rèn)證：可以檢測出光降解物；取樣的均一性：遮光對照品同時測定；結(jié)果判斷：是否需要避光2.3. 制劑（1）系列試驗(yàn)除去內(nèi)包裝，完全暴露（祼片或裸膠囊）除去外包裝，以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)用上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)（2）批次 明顯光穩(wěn)定或光不穩(wěn)定1批、不明確加2批。（3）試驗(yàn)程度已證明內(nèi)包裝完全避光，只需做制劑暴露試驗(yàn)使用中暴露時間長的制劑（輸液、外用制劑）應(yīng)做試驗(yàn)證明其使用時光穩(wěn)定性考慮樣品的物理性質(zhì)（

11、升華、蒸發(fā)、融化）考慮樣品的物理性質(zhì)（升華、蒸發(fā)、融化）考慮樣品與包裝材料可能的反應(yīng)考慮樣品與包裝材料可能的反應(yīng)保證受最大面積的光照（分散成單層）保證受最大面積的光照（分散成單層）保證得到均勻的光照（大包分小包）保證得到均勻的光照（大包分小包）（5）樣品的分析檢查所有物理性質(zhì)（外觀、溶液的顏色、澄清度、固體制劑溶出度/崩解度）及含量、降解產(chǎn)物取樣的均一性：遮光對照品同時測定（6）結(jié)果的判斷根據(jù)變化程度：采用標(biāo)簽（標(biāo)明儲藏條件），采用特殊包裝（以保證在貨架內(nèi)質(zhì)量合格）Q1C新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)新劑型穩(wěn)定性試驗(yàn)u新劑型的定義與有關(guān)當(dāng)局已批準(zhǔn)的藥品具有相同的有效成份而劑型不同的藥品。不同

12、給藥途徑 口服非腸道給藥新的功能/系統(tǒng) 立即釋放修飾釋放相同給藥途徑而劑型不同 膠囊片劑，溶液劑混懸劑u穩(wěn)定性考慮原則遵循穩(wěn)定性試驗(yàn)總指導(dǎo)原則經(jīng)申請，可減少申報數(shù)據(jù)（如長期與加速試驗(yàn)減少為6個月）Q1D原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的交叉和原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的交叉和矩陣設(shè)計矩陣設(shè)計Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估 通則制劑出廠應(yīng)盡可能含量為標(biāo)示量的100%；應(yīng)對所有穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評估（物理、化學(xué)、微生物以及制劑特性項(xiàng)目，如溶出度、分散性等）并評估質(zhì)量平衡（破壞質(zhì)量平衡的因素、分析方法的專屬性）；每個項(xiàng)目分別評估，再作全面評估；符合0級動力學(xué)（含量、降解物、防腐劑含量）可用統(tǒng)計分析（線性回

13、歸、合并性試驗(yàn)）從正式穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)來確定關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估外推法根據(jù)一套已知數(shù)據(jù)來推斷未來數(shù)據(jù)的方法。申請超過長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)覆蓋時間外的再試驗(yàn)期和貨架壽命（在加速試驗(yàn)條件下無明顯變化下）、應(yīng)保證將來每一批在外推的效期內(nèi)符合規(guī)定。（1）在加速條件下無明顯變化長期和加速試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示無變化或無變異性時不進(jìn)行統(tǒng)計分析，可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外12個月）（2）長期和加速試驗(yàn)有較小變化需進(jìn)行統(tǒng)計分析 差異發(fā)生在批次、幾個因素組合之間：采用最短效期；差異發(fā)生在一個特定因素（如規(guī)格）：采用針對性的不同的貨架壽命。（3）在加速條件下產(chǎn)生明顯變化根據(jù)中間條件和長期穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行

14、分析。中間條件無明顯變化可用外推法延長有效期（不超過數(shù)據(jù)覆蓋范圍外6個月），若發(fā)生明顯變化則不可用外推法。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評估 Q1F氣候帶氣候帶和和注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注冊用穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 研究放置條件上報數(shù)據(jù)的最少時間周期長期試驗(yàn)302/65%RH5%RH12個月加速試驗(yàn)402/75%RH5%RH6個月長期試驗(yàn)302/35%RH5%RH12個月加速試驗(yàn)40 2 /RH25% 5%6個月包裝在半滲透容器中的水性制劑 高溫、高濕試驗(yàn)n超過推薦的儲藏條件的環(huán)境下運(yùn)輸、儲藏 一批樣品 50/環(huán)境濕度高溫 3個月 25/RH80%高濕n在氣候帶（高濕）上市的固體制劑 在25 2 / RH80%進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)CD

15、E GUIDLINES 目的：穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期/復(fù)檢期的確定提供支持性信息。 時 間 條 件 目 的影響因素影響因素試驗(yàn)試驗(yàn)1010天天最為劇烈最為劇烈考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一的降解途徑及

16、降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進(jìn)一步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加步驗(yàn)證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材速試驗(yàn)的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。料提供參考。加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)6 6個月個月較為劇烈較為劇烈在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實(shí)際貯藏定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依條件其是否依舊能保持質(zhì)量穩(wěn)定提供依據(jù)，據(jù)，長期留樣長期留樣試驗(yàn)試驗(yàn)時間最長，時間最長，貫穿研究工貫穿研究工作的始終作的始終模擬上市產(chǎn)模擬上市產(chǎn)品的儲存條品的儲存條件件是確定有效期、儲存條件和包裝材料的是

17、確定有效期、儲存條件和包裝材料的最終依據(jù)。最終依據(jù)。穩(wěn)定性研究的內(nèi)容對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗(yàn) （1）批的選擇 至少中試規(guī)模批次，其合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗(yàn)樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；影響因素1批，穩(wěn)定性3批。（2）包裝容器：與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。（3）檢驗(yàn)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性，分析方法：必須經(jīng)過認(rèn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度） ：限度制訂需有充分依據(jù)* *高高風(fēng)險制劑（

18、吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與風(fēng)險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計。包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計。原料藥穩(wěn)定性研究u高溫：高于加速試驗(yàn)溫度10以上（如50、60等），發(fā)生顯著性變化：40進(jìn)行試驗(yàn)u高濕：25 ,92.5% RH等吸濕增重5%以上：25、RH75%5%試驗(yàn)u光照：總照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量不低于200whr/m2u酸u堿u氧化u對原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，在一較寬pH值范圍內(nèi)對水解的敏感程度進(jìn)行試驗(yàn)。原料藥影響因素試驗(yàn) 其它：凍融試驗(yàn)、低溫試驗(yàn)等。 高溫、高濕試驗(yàn)：通?？稍O(shè)定為0

19、天、5天、10天、30天等光照：5，10天原料藥加速及長期試驗(yàn)名稱放置條件考察間隔申報時要求最短時間長期試驗(yàn)25 2/RH60% 10%或30 2/RH65% 5%第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至有效期新藥：12個月仿制藥：6個月中間試驗(yàn)30 2/RH65% 5%6個月加速試驗(yàn)40 2/RH75% 5%0,(1,2)3,6個月6個月長期試驗(yàn)5 2 第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至有效期新藥：12個月仿制藥：6個月加速試驗(yàn)25 2/RH60% 5%0,(1,2)3,6個月6個月長期試驗(yàn)-205同上加速試驗(yàn)53或2521批考察適當(dāng)時間12個月一

20、般試 驗(yàn)預(yù) 期冷 藏預(yù) 期冷 凍擬在-20以下保存的原料藥，可參考冷凍保存（-205）的原料藥，酌情進(jìn)行加速試驗(yàn)。（1）批的選擇至少3個注冊批次制劑正式的穩(wěn)定性研究資料。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。仿制制劑3個注冊批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。生產(chǎn)不同批次的制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥。（2）包裝容器：與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。（3）檢驗(yàn)項(xiàng)目及標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目：在貯藏過程中容易發(fā)生變化，可能影響到安全性、有效性，分析方法：必須經(jīng)過認(rèn)證認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)（限度） ：限度制訂需有充分依據(jù),過程中變更方法需要進(jìn)行對比* *高

21、高風(fēng)險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料風(fēng)險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計?；蛉萜鞯南嗳菪栽囼?yàn)一并設(shè)計。制劑穩(wěn)定性研究制劑光穩(wěn)定性試驗(yàn)制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。必要時，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。至少1批。采用任何輸出相似于D65/ID65發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源將樣品同時暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下。冷白熒光燈應(yīng)具有ISO10977（1993）所規(guī)定的類似輸出功率。近紫外熒光燈應(yīng)具有320400nm的光譜范圍，并在350370nm

22、有最大發(fā)射能量；在320360nm及360400nm二個譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)高溫、高濕、低溫、凍融名稱放置條件考察間隔申報時要求最短時間長期試驗(yàn)25 2/RH60% 10%或30 2/RH65% 5%第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至有效期新藥：12個月仿制藥：6個月中間試驗(yàn)30 2/RH65% 5%6個月加速試驗(yàn)40 2/RH75% 5%0,(1,2)3,6個月6個月長期試驗(yàn)5 3 第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，以后每年一次，直至有效期新藥：12個月仿制藥：6個月加速試驗(yàn)25 2/RH60% 5%0,(1,2)3,6個月6個月長

23、期試驗(yàn)-205同上加速試驗(yàn)53或2521批考察適當(dāng)時間12個月一 般試 驗(yàn)預(yù) 期冷 藏預(yù) 期冷 凍研究項(xiàng)目放置條件申報數(shù)據(jù)涵蓋的最短時間長期試驗(yàn)252/40%RH5%RH或302/35%RH5%RH新制劑12個月仿制制劑6個月中間試驗(yàn)302/ 65%RH5%RH6個月加速試驗(yàn)402/不超過（NMT）25%RH6個月非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因?yàn)榉菨B透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。因此，包裝在非滲透性容器中的制劑的穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)制劑質(zhì)量的“顯著變化”定義為： 1.含量與初始值相差5%，

24、或用生物或免疫法測定時效價不符合規(guī)定。 2.任何降解產(chǎn)物超出有效期標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度。 3.外觀、物理性質(zhì)、功能性試驗(yàn)（如：顏色、相分離、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每撳劑量）不符合有效期標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)； 另外，對某些劑型，“顯著變化”還包括： 1.pH值不符合規(guī)定； 2.12個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報注冊的3個生產(chǎn)批次制劑的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期,則認(rèn)為無需進(jìn)行批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性承諾；但是，如有下列情況之一時應(yīng)進(jìn)行承諾：1.如果遞交的資料包含了至少3個生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。2.如果遞交的資料包含的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品