糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物治療

1、1糖尿病性視網(wǎng)膜病變的藥物治療進(jìn)展2007級研究生 胡雪導(dǎo)師：鄒大進(jìn)2糖尿病視網(wǎng)膜病變（糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）l最常見和最嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一l患病率高： 5a內(nèi)44.4%，7a后為56%l危害大：致盲 Malone JI, Morrison AD, Pavan P. Prevalence and significance of retinopathy in subjects with 1 diabetes of less than 5 years duration screened for the diabetes control and complication trial. Diabe

2、tes Care ,2001;24:522-5263DRP早期4糖尿病視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變病變微血管瘤微血管瘤5糖尿病視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變病變毛細(xì)血管無灌毛細(xì)血管無灌注注6糖尿病視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變病變血管滲漏血管滲漏7糖糖尿尿病病視視網(wǎng)網(wǎng)膜膜病病變變增增殖殖期期8糖尿病視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變病變 新生血管及滲新生血管及滲漏漏9病理學(xué)變化病理學(xué)變化 異常組織氧合作用微血管功能改變視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張微動脈瘤、血管結(jié)構(gòu)上改變（周細(xì)胞變性、基底膜增厚和內(nèi)皮細(xì)胞增生）管腔縮窄和血流改變視網(wǎng)膜缺血和新生血管形成新生血管的出血使玻璃體的完整性喪失 牽引性視網(wǎng)膜脫離損害視功能10藥物治療藥物治療l1 抑制

3、新生血管形成的 藥物 l2 抗炎藥物 l3 糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l4 其他 （導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30 ，維生素B1等） 11抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑: l蛋白激酶C(PKC)抑制劑 l生長抑素類似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1） 12Mller細(xì)胞 視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞 高糖 缺氧 VEGF蛋白表達(dá) ICAM-1表達(dá) 視網(wǎng)膜炎癥 白細(xì)胞粘附 Ogata N,Nishikawa, Nishimura T, et al. Unbalanced vitreous levels of pigme

4、nt epithelium-derived factor and vascular endothelial growth factor in diabetic retinopathyJAm J Ophthalmol,2002,134：348. 王越暉，王心蕊，朱向紅,等.高糖高胰島素對兔視網(wǎng)膜Mller細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響J中華糖尿病雜志,2004,12（4）:227.13Mller細(xì)胞 視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞 高糖 缺氧 VEGF蛋白表達(dá) ICAM-1表達(dá) 視網(wǎng)膜炎癥 白細(xì)胞粘附 Ishida S, Usui T, Yamashiro K，et al. VEGF164 is proin

5、flammatory in the diabetic retinaJ. Invest Ophthalmol Vis Sci,2003，44:2155. 14抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑: l蛋白激酶C(PKC)抑制劑 l生長抑素類似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1） 15血管內(nèi)皮生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑）抑制劑l抗VEGF抗體對糖尿病大鼠模型有效l選擇性VEGF拮抗劑pegaptanib sodium (Macugen) VEGF165，提高患者的視力和減輕黃斑水腫 Vinore

6、s SA. Technology evaluation, pegaptanib, Eyetech/PfizerJCurrent Opinion in Molecular Therapeutics, 2003,5(6):673. Cunningham ET Jr, Adamis AP, Altaweel M, et al. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edemaJOp

7、hthalmology,2005,112:174716血管內(nèi)皮生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑）抑制劑l人單克隆抗VEGF抗體Ranibizumab(Lucentis)所有VEGFl玻璃體腔注射黃斑水腫、提高視敏度 Quan Dong Nguyen, Sinan Tatlipinar, Syed Mahmood Shah,et al.Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edemaJ Am J Ophthalmol,2006,142:961.17抑制新生血管形成的

8、藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑: l蛋白激酶C(PKC)抑制劑 l生長抑素類似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1） 18腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑阻滯劑l刺激VEGF及其受體的表達(dá)l血漿Ang濃度隨著DR病變的加重而增高,參與DR的發(fā)生、發(fā)展l增加視網(wǎng)膜周細(xì)胞攝取葡萄糖的能力，從而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞分泌VEGF，導(dǎo)致糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。19腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑阻滯劑lACEI:卡托普利和賴諾普利減少葡萄糖積 聚lARB: 纈沙坦改善糖尿病鼠視網(wǎng)膜的病

9、理性血管Jennifer Louise, Wilkinson-Berka, Genevieve Tan,et al. Valsartan but not Atenolol improves vascular pathology in diabetic ren -2 rat retinaJAmerican Journal of Hypertension, 2007 (4) :423.20腎素腎素-血管緊張素系統(tǒng)（血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑阻滯劑 臨床試驗：坎地沙坦治療糖尿病視網(wǎng)膜病變試驗(DIRECT）DR發(fā)生率降低18%; 進(jìn)展危險降低13%；逆轉(zhuǎn)的幾率增加34%21抑制新生血管形成的藥物

10、抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑: l蛋白激酶C(PKC)抑制劑 l生長抑素類似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1） 22蛋白激酶蛋白激酶C(PKC) 血糖升高 DAG濃度增加 PKCR水平+活性 增加 組織缺氧，VEGF 增加 血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖 新生血管形成 血-視網(wǎng)膜屏障破壞 黃斑水腫 Frank RN. Potential new medical therapies for diabetic retinopathy: protein kinase C inhibitorsJAm J Opbthalmol, 2002,13

11、3:693.23Ruboxistaurin(LY333531Arxxant） 預(yù)防并逆轉(zhuǎn)糖尿病動物模型微血管異常，阻斷視網(wǎng)膜缺血相關(guān)的新生血管形成，抑制血管收縮，阻止糖尿病導(dǎo)致的鼠視網(wǎng)膜白細(xì)胞附壁的增加，而且使視網(wǎng)膜血流速度加快和抑制糖尿病鼠的氧化應(yīng)激反應(yīng) Abiko T, Abiko A, Clermont AC, et al. Characterization of retinal leukostasis and hemodynamics in insulin resistance and diabetes: role of oxidants and protein kinase-C ac

12、tivationJDiabetes, 2003,52(3):829. Nonaka A, Kiryu J,Tsujikawa A, et al. PKC- inhibitor (LY333531) attenuates leukocyte entrapment in retinal microcirculation of diabetic ratsJInvest Ophthalmol Vis Sci,2000,41: 2702.24Ruboxistaurin（LY333531Arxxant）l口服Ruboxistaurin可以有效減輕DR患者的視力下降和黃斑水腫lRuboxistaurin 顯

13、著地將糖尿病患者發(fā)生持續(xù)性中度視力喪失（SMVL）的風(fēng)險降低了41% LP Aiello.Effect of Ruboxistaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy JOphthalmology, 2006,113（12） : 2221.25抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑: l蛋白激酶C(PKC)抑制劑 l生長抑素類似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1） 26生長抑素類似物生長抑素類似物:奧曲肽奧曲肽 缺氧狀態(tài)下，奧曲肽能調(diào)節(jié)

14、牛視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)（BREC）對VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素樣生長因子(IGF)-I和轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)的增殖反應(yīng)，干預(yù)生長因子誘導(dǎo)的BREC增殖。 Figiel AB, Lang GK, Kampmeier J, et al. Otreotide prevents growth factor-induced proliferation of bovine retinal endothelial cells under hypoxiaJJ Endocrinol,2004,180:417.27生長抑素類似物生長抑素類似物l奧曲肽可以明顯的改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的黃斑水腫和提高患者

15、的視敏度l孛馬杜林及奧曲肽微囊緩釋劑 Chantelau E, Frystyk J. Progression of diabetic retinopathy during improved metabolic control may be treated with reduced insulin dosage and/or somatostatin analogue administration - a case reportJGrowth Hormone & IGF Research, 2005,15（2）:130. Grant MB, Mames RN, Fitzgerald C,et a

16、l. The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy:a randomized controlled studyJDiabetes Care, 2000, 23: 504.28抑制新生血管形成的藥物抑制新生血管形成的藥物l血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑： l腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS)阻滯劑: l蛋白激酶C(PKC)抑制劑 l生長抑素類似物 l基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1） 29基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（基質(zhì)細(xì)胞衍生因

17、子（SDF-1） 從骨髓中招募內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC),增加 VCAM-1的表達(dá)以促進(jìn)EPCs的粘附，減少視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞間跨膜蛋白(Oc-cludin)的表達(dá)，以減弱內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接，允許EPCs移行到缺血區(qū)域，從而促進(jìn)新生血管的形成。30基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（基質(zhì)細(xì)胞衍生因子（SDF-1）lSDF-1濃度與眼病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)l在誘導(dǎo)產(chǎn)生類似視網(wǎng)膜病變癥狀的鼠模型玻璃體內(nèi)，注射SDF-1抗體，發(fā)現(xiàn)其可阻止EPCs的招募，進(jìn)而有效阻止視網(wǎng)膜前新生血管形成18 Butler JM, Guthrie SM, Koc M, et al. SDF-1 is both necessary and suffi

18、cient to promote proliferative retinopathyJJ Clin Invest, 2005, 115: 86.31藥物治療藥物治療l1 抑制新生血管形成的藥物 l2 抗炎藥物 l3 糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l4 其他 （導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30 ，維生素B1等） 32阿司匹林阿司匹林l抑制TNF-表達(dá)，減輕糖尿病鼠視網(wǎng)膜白細(xì)胞粘附、BRB損害，減少視網(wǎng)膜ICAM-1表達(dá)l既不能增加也不能減少人類糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展，同時與糖尿病患者玻璃體出血或黃斑水腫增加也無關(guān) Joussen AM, Poulaki V, Mitsiades N, et al.

19、Nonsteroidal anti- inflammatory drugs prevent early diabetic retinopathy via TNF-alpha suppressionJFASEB J,2002,16(3):438. Cusick M, Meleth AD, Agron E, et al. Early Treatment Diabetc Retinopathy Study Research Group. Associations of mortality and diabetes complications in patients with type 1 and t

20、ype 2 diabetes: early treatment diabetic retinopathy study report no. 27JDiabetes Care, 2005,28:617.33曲安奈得曲安奈得l玻璃體內(nèi)注射曲安奈得，明顯減輕黃斑水腫l全網(wǎng)膜激光光凝術(shù)后,Tenons囊下注射曲安奈得,明顯減輕黃斑水腫和視力下降 Pascale Massin, Franois Audren, Belkacem Haouchine, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema

21、 : preliminary results of a prospective controlled trialJOphthalmology, 2004,111（2）:218. Masahiko Shimura, Kanako Yasuda,Takashi Shiono. Posterior sub-tenons capsule injection of triamcinolone acetonide prevents panretinal photocoagulation-induced visual dysfunction in patients with severe diabetic

22、retinopathy and good VisionJOphthalmology, 2006,11（3）:381. 34藥物治療藥物治療l1 抑制新生血管形成的藥物 l2 抗炎藥物 l3 糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l4 其他 （導(dǎo)升明，抗血栓藥物DR-TX30 ，維生素B1等） 35糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑 l醛糖還原酶抑制劑(ARI) l抗氧化劑 l他汀類藥物36糖基化終末產(chǎn)物糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑抑制劑 慢性高血糖AGEs大量堆積視網(wǎng)膜毛細(xì)血管阻塞影響血管通透性、改變視網(wǎng)膜血流動力學(xué)致周細(xì)胞死亡DR37抑制抑制AGEs形成的藥物形成的藥

23、物:氨基胍（氨基胍（AG）l類核作用的化合物，能與反應(yīng)中期糖基化Amodori產(chǎn)物上的羰基發(fā)生縮合反應(yīng)，阻止Amodori產(chǎn)物濃聚成大分子交聯(lián)物AGEsl減少視網(wǎng)膜微血管瘤、無細(xì)胞毛細(xì)血管、周細(xì)胞病變的數(shù)目 Kern TS, Engerman RL. Pharmacological inhibition of retinopathy aminoguanidine and aspirin JDiabetes,2001,50:1636.38破壞破壞AGE交聯(lián)的藥物交聯(lián)的藥物l交聯(lián)破壞物溴化N-苯乙酰噻唑（PTB）能破壞AGE交聯(lián)結(jié)構(gòu)中兩個羰基間的C-C單鍵，從而打破大分子的交聯(lián)。l體內(nèi)外試驗均證明

24、，PTB可減少AGEs交聯(lián)物.39可溶性可溶性AGE受體及抗受體及抗RAGE抗體抗體lRAGE是膜受體，氧自由基、NF-B構(gòu)成了RAGE介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在DR中起重要作用。l將可溶性AGE受體（sRAGE）注射入糖尿病大鼠體內(nèi)，可有效阻斷AGEs與RAGE的結(jié)合.l抗RAGE抗體或sRAGE阻斷RAGE介導(dǎo)的病理反應(yīng)40糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物糖代謝異常調(diào)節(jié)藥物l晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)抑制劑 l醛糖還原酶抑制劑(ARI) l抗氧化劑 l他汀類藥物41醛糖還原酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑(ARI):l高糖 山梨醇蓄積滲透壓升高細(xì)胞腫脹、細(xì)胞膜破壞導(dǎo)致周細(xì)胞死亡lARI通過抑制醛糖還原酶，直接阻斷該通路，減少山梨醇生成42醛糖還原酶抑制劑醛糖還原酶抑制劑(ARI):l目前大約有100余種有體外活性的ARI