第七章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥

1、第七章第七章 抗膽堿酯酶藥和抗膽堿酯酶藥和 膽堿酯酶復(fù)活藥膽堿酯酶復(fù)活藥 Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 抗膽堿酯酶藥 抗膽堿酯酶藥(anticholinesterase agents)能與AChE結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑。從而導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)末梢釋放ACh堆積，產(chǎn)生擬膽堿作用?？煞譃橐啄嫘钥笰ChE藥和難逆性抗AChE藥。內(nèi)容提要內(nèi)容提要 內(nèi)容提要內(nèi)容提要 易逆性抗膽堿酯酶藥 作用機制一般特性常用易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類中毒機制中毒表

2、現(xiàn)中毒診斷及防治教學(xué)基本要求教學(xué)基本要求 掌握： 1.有機磷酸酯類的中毒機制、中毒表現(xiàn)及其治療 2.新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用熟悉：膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程了解：易逆性抗膽堿酯酶藥藥物特點 膽堿酯酶 (cholinesterase， ChE) 乙酰膽堿酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) relatively specific for acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses 丁酰膽堿酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽堿酯

3、酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 AChE 分子組成分子組成第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 第一節(jié)第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程 易逆性抗易逆性抗AChE藥藥新斯的明新斯的明Neostigmine毒扁豆堿毒扁豆堿Physostigmine他克林他克林 Tacrine多奈哌齊多奈哌齊 Donepezil 難逆性抗難逆性抗AChE藥藥有機磷酸酯類有機磷酸酯類(organophosphate)第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯

4、酶藥 易逆性抗膽堿酯酶藥作用機制作用機制藥理作用藥理作用 體內(nèi)過程體內(nèi)過程 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 西維因滕喜隆新斯的明毒扁豆堿易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)易逆性抗膽堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 抗膽堿酯酶藥的作用機制抗膽堿酯酶藥的作用機制第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 【藥理作用】 眼眼 縮瞳縮瞳調(diào)節(jié)痙攣調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓降低眼內(nèi)壓第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 胃腸道胃腸道 （新斯的明）（新斯的明）胃收縮胃收縮 ，胃酸分泌，胃酸分泌 食道蠕動食道蠕動 ， 張力增加張力增加 小腸、大腸小腸、大腸(尤其結(jié)腸尤其結(jié)腸)活動活動 ，腸內(nèi)容排出，腸內(nèi)容排出 第二

5、節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 （雙重作用）（雙重作用）抑制神經(jīng)肌肉接頭抑制神經(jīng)肌肉接頭AChEAChE，直接興奮作用，直接興奮作用可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛，可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹治療劑量時，骨骼肌收縮力增強治療劑量時，骨骼肌收縮力增強大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降大劑量時，肌纖維震顫，肌張力下降第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 其他其他 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng) 負性頻率、負性傳導(dǎo)、負性肌力作用負性頻率、負性傳導(dǎo)、負性肌力作用

6、 心排出量下降心排出量下降第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 其他部位作用其他部位作用 增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率 ） 收縮細支氣管平滑肌收縮細支氣管平滑肌 收縮輸尿管平滑肌收縮輸尿管平滑肌 興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹 心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 【臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用】重癥肌無力（重癥肌無力（myasthenia gravis）腹氣脹及尿潴留腹氣脹及尿潴留 青光眼青光眼 （glaucoma ）解毒治療解毒治療 阿爾茨海默?。ò柎暮Ｄ。ˋlzheimers disease）第二節(jié)第二節(jié)

7、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 新斯的明新斯的明 Neostigmine 化構(gòu)中含季銨基團化構(gòu)中含季銨基團1. p.o生物利用度低生物利用度低2. 不易透過不易透過BBB3. 不易透過角膜不易透過角膜第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 用途：用途：重癥肌無力重癥肌無力 (myasthenia gravis) 療效不佳時療效不佳時+免疫抑制藥免疫抑制藥競爭性肌松藥過量競爭性肌松藥過量術(shù)后腹氣脹、尿潴留（術(shù)后腹氣脹、尿潴留（*禁用于機械性腸梗阻、禁用于機械性腸梗阻、尿梗阻）尿梗阻） 陣發(fā)性室上性心動過速（陣發(fā)性室上性心動過速（*禁用于支氣管哮喘）禁用于支氣管哮喘）第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶

8、藥 依酚氯胺依酚氯胺 Edrophonium 特點特點 抗抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強作用弱，骨骼肌作用較強 顯效快，維持時間短顯效快，維持時間短 用途用途 診斷重癥肌無力診斷重癥肌無力 鑒別重癥肌無力治療過程中的用量鑒別重癥肌無力治療過程中的用量第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 安貝氯銨安貝氯銨 Ambenonium chloride 特點特點 雙季銨類化合物雙季銨類化合物 作用與新斯的明相似，但較持久作用與新斯的明相似，但較持久 用途用途 重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受重癥肌無力癥的治療，尤不能耐受neostigmine或或pyridostigmine的患者的患者 第二節(jié)第二節(jié)

9、抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 毒扁豆堿毒扁豆堿 Physostigmine依色林依色林 Eserine局部用于眼局部用于眼用途與毛果蕓香堿相同用途與毛果蕓香堿相同與毛果蕓香堿不同：與毛果蕓香堿不同： 機制不同機制不同 作用快、強、久，刺激性強作用快、強、久，刺激性強吸收作用吸收作用機制與新斯的明相似機制與新斯的明相似與新斯的明不同：與新斯的明不同： P.O、注射易吸收（叔銨）、注射易吸收（叔銨） 易透過易透過BBB(中樞作用中樞作用) 易透過角膜易透過角膜第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 “ 老化老化”難逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類有機磷酸酯類【有機磷酸酯類中毒機制】【有機

10、磷酸酯類中毒機制】有機磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與有機磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結(jié)合，形成磷酰化原子以共價鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE，該磷，該磷酰化酶不能自行水解（?；覆荒茏孕兴猓╪o spontaneous hydrolysis），從而使），從而使AChE喪失活性，造成喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 抗膽堿酯酶藥的作用機制抗膽堿酯酶藥的作用機制第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 急性中毒：

11、急性中毒： 輕度中毒以輕度中毒以M M樣作用為主樣作用為主 中度中毒可以同時出現(xiàn)中度中毒可以同時出現(xiàn)M M樣和樣和N N樣作用樣作用 嚴重中毒除嚴重中毒除M M樣和樣和N N樣作用以外，還有樣作用以外，還有 嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 【中毒表現(xiàn)】【中毒表現(xiàn)】1 1膽堿能神經(jīng)突觸膽堿能神經(jīng)突觸 (1) (1) 眼睛：瞳孔明顯縮小、眼球疼痛、視力模糊等；眼睛：瞳孔明顯縮小、眼球疼痛、視力模糊等； (2) (2) 腺體：分泌增加；腺體：分泌增加； (3) (3) 呼吸系統(tǒng)：呼吸困難；呼吸系統(tǒng)：呼吸困難； (4) (4) 胃腸道系統(tǒng)：惡心、嘔吐

12、、腹痛、腹瀉等；胃腸道系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等；（5) 5) 泌尿系統(tǒng)：小便失禁；泌尿系統(tǒng)：小便失禁；（6) 6) 心血管系統(tǒng)：綜合效應(yīng)。心血管系統(tǒng)：綜合效應(yīng)。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 (1) (1)神經(jīng)節(jié)興奮神經(jīng)節(jié)興奮 (2)(2)胃腸道、腺體、眼睛以胃腸道、腺體、眼睛以M M樣作用占主導(dǎo)地位樣作用占主導(dǎo)地位 (3)(3)心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導(dǎo)地位，心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導(dǎo)地位， 故表現(xiàn)心肌收縮力增強，血壓上升故表現(xiàn)心肌收縮力增強，血壓上升 (4)(4)骨骼肌骨骼肌NMNM受體激動表現(xiàn)為肌束顫動、受體激動表現(xiàn)為肌束顫動、 肌無肌無 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹力

13、、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 2.N2.N樣作用樣作用3 3CNSCNS癥狀癥狀早期興奮為主，后期轉(zhuǎn)為抑制，早期興奮為主，后期轉(zhuǎn)為抑制，中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管運動中樞抑制（致死原因）運動中樞抑制（致死原因） 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 慢性中毒慢性中毒: : 多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員，表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動員，表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動和瞳孔縮小等和瞳孔縮小等 。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 M受體阻斷藥阿托品受

14、體阻斷藥阿托品 （迅速對抗（迅速對抗M樣作用，對中樞癥狀如驚厥、躁動不樣作用，對中樞癥狀如驚厥、躁動不安等抑制作用差）安等抑制作用差） 膽堿酯酶復(fù)活藥一類能使已被有機膽堿酯酶復(fù)活藥一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，主要藥物有藥物，主要藥物有碘解磷定碘解磷定和和氯解磷氯解磷定定 【中毒的防治】【中毒的防治】第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 碘解磷定（碘解磷定（Pralidoxime iodide, PAM)氯解磷定氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl）第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 氯氯 解解 磷

15、磷 定定第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 氯解磷定是膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥，其特點是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快。 氯解磷定對于老化的磷酰化膽堿酯酶難以恢復(fù)其酶的活性。氯解磷定作用和應(yīng)用：氯解磷定作用和應(yīng)用：1.1.恢復(fù)膽堿酯酶的活性恢復(fù)膽堿酯酶的活性 形成氯解磷定磷?；憠A酯酶，復(fù)合物裂解生形成氯解磷定磷?；憠A酯酶，復(fù)合物裂解生成磷?；冉饬锥ǎ鼓憠A酯酶復(fù)活。成磷酰化氯解磷定，使膽堿酯酶復(fù)活。 2.2.直接解毒作用直接解毒作用 氯解磷定可以與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類結(jié)合，氯解磷定可以與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷?；冉饬锥◤哪蛑信懦龀蔀闊o毒的磷酰化氯解磷定從尿中排出 。第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 第二節(jié)第二節(jié) 抗膽堿酯酶藥抗膽堿酯酶藥 氯解磷定對N樣作用的癥狀減輕明顯，對中樞昏迷也有一定療效，但是，其對M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿