生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)復(fù)習(xí)資料

1、第一節(jié) 注射給藥(parenteral administration):一、給藥部位與吸收途徑: 注射部位：靜脈、肌肉、皮下、皮內(nèi)、鞘內(nèi)與關(guān)節(jié)腔等 1.靜脈注射(IV): 不存在吸收，作用迅速，生物利用度高。 分為靜脈推注和靜脈輸注（當(dāng)藥物半衰期很短或需要大容量給藥時）。 易產(chǎn)生藥物性休克、過敏性反應(yīng)等副作用，注射應(yīng)緩慢進(jìn)行。 制劑一般為水溶液、水醇溶液、混懸劑、乳劑等。2.肌內(nèi)注射（IM）: 簡便安全，應(yīng)用最廣,有吸收過程。 肌肉組織內(nèi)血管豐富，毛細(xì)血管壁是具有多孔的類脂質(zhì)膜 濃度梯度和壓力梯度，藥物以擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)。 分子量太大的藥物通過淋巴途徑吸收 藥物吸收程度高，與靜脈注射相當(dāng) 注射容量

2、一般為25ml,溶媒為水、復(fù)合溶劑或油；藥物狀態(tài)有溶液、乳濁液、混懸液部位：臀大肌、臀中肌、上臂三角肌 .皮下與皮內(nèi)注射：（1）皮下：注入皮下組織藥物從皮下注射后通過結(jié)締組織間隙擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管而吸收。但皮下結(jié)締組織血管少，血流較慢，藥物發(fā)揮作用較肌肉組織慢。需要延長作用時間的藥物可采用此給藥途徑 (2) 皮內(nèi)：藥物注射于表皮和真皮之間。皮內(nèi)注射藥物吸收差，吸收容量小，一般作皮膚診斷和過敏試驗(yàn)。如青霉素皮試。 .其他部位注射：l 腹腔內(nèi)注射以門靜脈吸收入肝臟再向全身組織分布。肝首過效應(yīng)，生物利用度受到影響。具危險性。l 動脈注射藥物直接靶向作用部位，但危險性大。l 鞘內(nèi)注射將藥物注入蛛網(wǎng)膜下腔

3、內(nèi)，作為治療腦脊髓膜炎或脊髓麻醉之用?？煽朔X屏障，如異煙肼。二、影響注射給藥吸收的因素.生理因素： 血流和淋巴液豐富的部位吸收快（促進(jìn)血流速方法：按摩、熱敷、運(yùn)動）2.藥物理化性質(zhì)： (1)藥物分子量是主要影響因素：分子量小由血管轉(zhuǎn)運(yùn)，如氯化鈉；分子量大的藥物淋巴系統(tǒng)為主要吸收途徑，如鐵多糖復(fù)合物。(2)藥物的油水分配系數(shù)和解離狀態(tài)：不是主要影響因素,因?yàn)槊?xì)血管的膜孔半徑大，約3nm，一般藥物均能通過。(3)其他因素：對于混懸型和非水溶液注射劑，藥物的溶解度可能成為影響吸收的主要因素。體液中的蛋白質(zhì)等大分子可能與藥物結(jié)合，使擴(kuò)散通過生物膜的游離藥物濃度降低。 .劑型因素：藥物釋放速率：水

4、溶液 >水混懸液 >油溶液 >O/W型乳劑 >W/O型乳劑>油混懸液 (1)溶液型注射劑： 吸收快、易析出沉淀（液體稀釋、pH改變）。滲透壓不同吸收速率不同,滲透壓大的注射液，擴(kuò)散速率降低。 以油（如脂肪油)為溶媒的注射劑，藥物擴(kuò)散減慢，在肌肉內(nèi)可行成儲庫影響吸收。 (2) 混懸型注射劑： 吸收前需經(jīng)歷溶出和擴(kuò)散過程，吸收較慢。 影響因素：結(jié)晶狀態(tài)、離子大小。 混懸注射液中的助懸劑（甘油、糖漿及山梨醇等 ）增加了注射液的粘度，延緩藥物吸收。 靜脈、動脈、腹腔注射粒徑0.12.0um固體微粒 的水混懸液后，微粒易為網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬。（3）乳劑型注射劑： 乳滴粒徑1&

5、#181;左右，靜脈注射后易被巨噬細(xì)胞所吞噬，肌內(nèi)注射多通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。第二節(jié) 口腔粘膜給藥l 口腔粘膜給藥的優(yōu)點(diǎn)：可以避開肝首過效應(yīng)；避開胃腸道降解作用；起藥迅速等。l 特點(diǎn)： 可發(fā)揮局部或全身作用一.口腔粘膜生理及影響藥物吸收因素 .口腔粘膜特點(diǎn)：不同部位粘膜的面積、厚度、角質(zhì)化程度和血液供應(yīng)等特點(diǎn)均不同?？谇火つは掠写罅棵?xì)血管匯至頸內(nèi)靜脈,可繞過肝臟的首過效應(yīng)，且血流量較大，不是藥物吸收的限速因素.人的唾液中含有粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶和肽酶等，但與胃腸道相比,口腔中代謝酶的活性較低. 角質(zhì)化上皮是藥物穿透口腔粘膜的主要屏障。.影響吸收的因素 (1) 生理因素和劑型因素： 頰粘膜和舌

6、下粘膜未角質(zhì)化、面積大、厚度?。?藥物口腔粘膜吸收主要指舌下和頰粘膜吸收。） 舌下粘膜滲透性好，藥物吸收迅速，需迅速起效的藥物采取此給藥方式。 頰粘膜表面積大，滲透性較舌下粘膜差，但制成生物黏附片利于控制藥物吸收，近年來逐漸受到重視。粘膜下具有大量毛細(xì)血管匯總至頸內(nèi)靜脈，不具有肝首過效應(yīng)。 最大因素是唾液的沖洗作用,要求藥物溶出速度快、劑量小、作用強(qiáng)。吸收促進(jìn)劑：頰粘膜滲透性能較差，處方中常加入吸（收促進(jìn)劑：如膽酸鹽、表面活性劑等，如胰島素。）(2)藥物本身的性質(zhì): 藥物吸收以被動擴(kuò)散為主。取決于脂溶性、解離度、分子量大小等。第三節(jié)皮膚給藥(transdermal drug delivery

7、systerms)一、影響藥物經(jīng)皮滲透的因素：.皮膚的滲透性：皮膚的滲透性存在個體、年齡、性別、給藥部位的差異。皮膚的水化能夠改變皮膚的滲透性。使角質(zhì)層受損而削弱其屏障功能的任何因素都能加速藥物的滲透,如：潰瘍、燒傷等。 2.皮膚代謝作用：皮膚表面的微生物對藥物有降解作用。活性表皮存在少量代謝酶。 3.藥物的理化性質(zhì)分子量小的藥物易透過皮膚。分子型藥物較離子型藥物易透過皮膚。熔點(diǎn)低的藥物易透皮吸收。油水分配系數(shù)：藥物的油水分配系數(shù)與透皮速率呈拋物線關(guān)系。 4. 給藥系統(tǒng)的性質(zhì)不同劑型，基質(zhì)對藥物的親和力不同藥物釋放速度，不同滲透能力不同?；|(zhì)對藥物的親和力不應(yīng)太大。給藥系統(tǒng)的pH值影響藥物的解

8、離度，影響藥物的吸收皮膚表面藥物的濃度增加，吸收速率增加。藥物透皮吸收的量與給藥系統(tǒng)的表面積成正比。第四節(jié)鼻粘膜給藥 (nasal mucosa ) 一、鼻粘膜給藥的特點(diǎn)： 1、吸收速度與程度好： 鼻粘膜極薄，滲透性能高，表面僅有一 層纖毛柱狀上皮，藥 物吸收有效面積大。鼻粘膜上皮細(xì)胞下有豐富的大而多孔的毛細(xì)血管和淋巴管。藥物由鼻腔毛細(xì)血管直接進(jìn)入體循環(huán)，可避開肝臟首過效應(yīng)。l 口服生物利用度低，只能注射給藥的藥物可考慮鼻粘膜給藥。 2. 影響吸收的因素： (1) 生理因素：兩種吸收途徑：脂質(zhì)通道和水性通道，其中水性通道比較豐富。以脂質(zhì)途徑為主 酶的降解： 鼻腔粘膜的肽酶和蛋白水解酶能水解多肽

9、蛋白質(zhì)類藥物，但活性低。鼻纖毛的運(yùn)動： 可能影響藥物的生物利用度。 (2)藥物的理化性質(zhì)和劑型因素： 藥物的脂溶性和解離：度鼻粘膜吸收以被動擴(kuò)散為主，脂溶性大吸收越好。如：普萘洛爾藥物的分子量和粒子大?。河H水性藥物可通過鼻粘膜間水性通道吸收，所以鼻腔吸收與其分子量密切相關(guān)，藥物的分子量(<1000)易吸收。粒子粒徑（250m)易吸收。吸收促進(jìn)劑與多肽蛋白質(zhì)類藥物的吸收。第五節(jié) 肺部給藥(pulmonary drug delivery) 對于口服給藥在胃腸道易破壞或肝首過效應(yīng)的藥物，可考慮肺部給藥，如多肽蛋白質(zhì)類藥物。有利藥物吸收的因素： 肺泡表面積大肺泡細(xì)胞間隙毛細(xì)血管豐富肺泡腔至毛細(xì)血

10、管腔的轉(zhuǎn)運(yùn)距離小。二、影響吸收因素 1.藥物粒子在氣道中的沉積: 影響藥物到達(dá)肺部，沉積過程有：慣性碰撞、沉降、擴(kuò)散。 呼吸道直徑不同和氣道方向的改變，影響藥物到達(dá)肺部。 2.生理因素: 氣管壁纖毛運(yùn)動使藥物排出。 不同治療目的要求藥物到達(dá)部位不同，如到達(dá)上呼吸道、下呼吸道、肺泡等。 患者使用氣霧劑方法、呼吸頻率和呼吸量等。 呼吸道粘液層是藥物吸收的屏障之一。 肺首過效應(yīng)：酶代謝是肺部藥物吸收的屏障因素之 一。 總之，藥物在到達(dá)肺部前的損失，是肺部給藥需解決的重要問題 3.藥物的理化性質(zhì): 藥物擴(kuò)散以被動為主，藥物的脂溶性大小影響吸收。 肺泡細(xì)胞間存在較大細(xì)孔，水溶性大分子藥物以細(xì)胞旁路吸收，

11、也可能被肺泡中的巨噬細(xì)胞 吞噬進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，吸收較好。 肺部給藥可能成為一些水溶性大分子藥物較好的給藥部位。第四章藥物的分布一、藥物分布（distribution)的概念: 指藥物從給藥部位吸收后，由循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)至體內(nèi)各臟器組織的過程。二、分布與藥效:三、分布與蓄積: 蓄積：藥物對某些組織有特殊親和力，致使藥物在該組織中濃度偏高的現(xiàn)象。 例（1）脂溶性大的藥物在脂肪組織中的蓄積（2）與體內(nèi)其它物質(zhì)結(jié)合： 視網(wǎng)膜色素癥、地高辛易與心臟組織蛋白結(jié)合、四環(huán)素牙。 蓄積中毒： 達(dá)到一定濃度時使病人產(chǎn)生一系列過量用藥時才有的中毒癥狀，這類中毒稱為藥 物的蓄積中毒.特別是肝腎功能不全患者。如:洋地黃中毒四

12、.表觀分布容積(aparent volume of distribution): 是指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。(L或L/kg) V = X / C 不是藥物在體內(nèi)的真實(shí)容積，無生理學(xué)意義 (2)表觀分布容積（v）的意義: 根據(jù)V計算期望藥物濃度所需的給藥量 根據(jù)V大小評估藥物分布特征第二節(jié)影響分布的因素一、組織器官血流量的影響:二、血管通透性: 1）透過性強(qiáng): 毛細(xì)血管是具有微孔的脂質(zhì)膜，管壁薄，分子量 200800的小分子藥物易透過。 2）不同臟器毛細(xì)血管透過性顯著不同: 肝>腸道和腎部>腦和脊髓 3）藥物透過毛細(xì)血管的方式: 脂溶性藥物類脂途徑（

13、pKa值和油/水分配系數(shù)） 水溶性藥物微孔途徑(分子量，表4-3）三、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力: 血液中藥物：游離型（分布）、結(jié)合型（與血漿蛋白） 藥物與血漿蛋白結(jié)合能力：影響體內(nèi)分布的重要因素 血漿蛋白：人血漿中有60多種蛋白質(zhì) 與藥物結(jié)合蛋白：白蛋白、1-酸性糖蛋白、脂蛋白，藥物與白蛋白的結(jié)合最多 1.蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布: 只有游離藥物才能轉(zhuǎn)運(yùn)，才能被代謝和排泄。 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至組織主要決定于血液中游離型藥物的濃度，如：磺胺噻唑與磺胺嘧啶， 磺胺嘧啶蛋白結(jié)合率較磺胺噻唑低，向腦組織分布多，多作為腦膜炎的首選。 藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn): 可逆、飽和現(xiàn)象、動態(tài)平衡 血漿蛋白結(jié)合常數(shù)K：K為血漿蛋白

14、結(jié)合常數(shù)，K值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)。 血漿蛋白結(jié)合率：指與蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物濃度占血漿中全部藥物的比例2. 血漿蛋白結(jié)合與藥效： (1)藥理效應(yīng)與游離藥物濃度直接相關(guān) (2)血漿蛋白結(jié)合率的改變可能引起臨床藥效顯著改變，臨床療效重要考慮因素之一。 血漿蛋白結(jié)合率99%的藥物與70%的藥物，結(jié)合率變化對藥效的影響顯著不同（3）藥物儲庫:延緩分布與消除,血藥維持時間增加，對延長藥效作用時間有利。3、影響蛋白結(jié)合的因素：1.藥物的性質(zhì)： 理化性質(zhì)、給藥劑量、親和力、藥物相互作用等。2.動物種屬：各種動物的血漿蛋白對藥物的親和性不同3.性別差異：激素藥物4.生理和病理狀態(tài)： 年齡：小兒結(jié)合率低

15、，對藥物敏感;磺胺藥蛋白結(jié)合率隨年齡增加而升高。 肝、腎功能不全：血漿內(nèi)蛋白質(zhì)含量低。四、藥物與組織的親和力： 1.藥物與組織的親和力是影響藥物體內(nèi)分布的重要因素。碘與甲狀腺組織2.藥物也能與與組織中蛋白、脂肪、DNA、多糖等結(jié)合，結(jié)合原理同與血漿蛋白結(jié)合。3.實(shí)例：四環(huán)素與鈣絡(luò)合沉積于骨骼與牙齒；吩噻嗪與黑色素結(jié)合引起視網(wǎng)膜病變五、藥物相互作用對分布的影響：藥物與蛋白結(jié)合多為非特異性，理化性質(zhì)相近的藥物可競爭相同結(jié)合位點(diǎn)藥物相互作用主要指對藥物蛋白結(jié)合率高的藥物有影響， 如甲苯磺丁脲與磺胺類合用引起低血糖。藥物與組織蛋白結(jié)合也可受其他藥物的影響，如米帕林特異性結(jié)合于肝臟，合用撲瘧喹啉，大量米

16、帕林游離，導(dǎo)致嚴(yán)重胃腸道及血液毒性反應(yīng)。六、藥物理化性質(zhì)對分布的影響：藥物體內(nèi)分布是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)過程，大多數(shù)藥物以被動擴(kuò)散方式通過生物膜。藥物的脂溶性（化學(xué)結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、解離度）、分子量等理化性質(zhì)影響被動擴(kuò)散過程實(shí)例：硫噴妥鈉的腦組織轉(zhuǎn)運(yùn)明顯大于戊巴比妥，作用迅速而短暫，用于誘導(dǎo)麻醉。弱酸弱堿分布與血漿pH（）有關(guān)，弱酸藥物大部分為解離型，不易擴(kuò)散進(jìn)入組織，弱堿藥物相反。七、 劑型因素：微粒給藥系統(tǒng)：粒徑對分布的影響（肺肝腦骨髓）；表面特征對分布的影響（親水疏水；電荷）乳劑：淋巴親和性和靶向性；粒徑、類型、表面性質(zhì)；負(fù)電的油/水型（肝）、正電的油/水型（肺）給藥途徑對分布的影響：環(huán)丙沙星口服與靜脈注

17、射（骨組織濃度）第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：(1) 淋巴液流速慢，毛細(xì)淋巴管管徑粗，通透性非常大(2) 脂肪、蛋白、微球等大分子物質(zhì)必須依賴淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)(3) 適宜于淋巴系統(tǒng)為病灶的疾?。ㄑ装Y、癌轉(zhuǎn)移）(4) 避免肝臟首過效應(yīng)一、淋巴循環(huán)及淋巴管結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1.淋巴循環(huán)：毛細(xì)小大總淋巴管靜脈2.淋巴管：管徑粗、為一層上皮細(xì)胞覆蓋的薄壁細(xì)管、 有小孔和缺口。 二、藥物向淋巴管的轉(zhuǎn)運(yùn)： 1.從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)：靜脈注射時藥物全部進(jìn)入血液，其后向末梢組織中的淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)的兩個屏障：血管壁和淋巴管壁毛細(xì)血管的通透性是轉(zhuǎn)運(yùn)的限速因素。毛細(xì)血管壁通透性大?。焊?>肺> 腸>

18、 腳踝 2.從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)：組織間隙給藥（肌肉、皮下注射）時：藥物從組織間隙進(jìn)入毛細(xì)血管或毛細(xì)淋巴管。進(jìn)入方式由藥物分子量等性質(zhì)決定（分子量>5000)。 使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方法： 將藥物修飾成具有原來活性的高分子化合物，如右旋糖酐鐵。利用現(xiàn)代制劑技術(shù)，制備脂質(zhì)體、微乳、微粒、納米粒、復(fù)合乳劑等.從消化管向淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)：口服或直腸給藥時98%以上直接進(jìn)入血液循環(huán)，2%進(jìn)入淋巴循環(huán)。影響腸淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：藥物理化性質(zhì)：大分子藥物以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主，如蛋白質(zhì)；脂溶性（LogP>5,甘油三酯中溶解度大于50g/L)脂質(zhì)的影響：脂肪攝入量的60%進(jìn)入淋巴液；脂質(zhì)鏈長（0.34%、2.

19、2%、5.5%、15.8%）；不飽和度（正相關(guān)） 劑型：微乳、脂質(zhì)體、膠束第四節(jié)腦內(nèi)分布：一、血腦屏障(BBB)的概念：通過血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦組織的外來物質(zhì)，腦組織對其有選擇的攝取能力，稱為血腦屏障。功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)更加穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。血腦屏障生理機(jī)制：腦和脊髓毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞間連接致密，間隙極少，外被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（富含脂質(zhì)，形成了較厚的脂質(zhì)屏障）所包圍。所以形成了連續(xù)無膜孔的毛細(xì)血管壁。二、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)：1. 影響轉(zhuǎn)運(yùn)的因素（主要為被動轉(zhuǎn)運(yùn)）： (1)油/水分配系數(shù)：油/水分配系數(shù)大，轉(zhuǎn)運(yùn)快，表4-5。 （2）解離度：血漿，弱堿性藥物易，弱酸性藥物難（pKa值），表

20、4-6。 （3）分子量大小 （4）血漿蛋白結(jié)合率 (5) 病理：當(dāng)腦內(nèi)感染腦膜炎時,膜通透性變大,青霉素等 抗生素易進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)生作用.第五節(jié) 藥物的胎兒分布一、胎盤屏障（placental barrier）：是指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，它能將母體與胎兒的血液分開。二、藥物在脂肪組織的分布：脂肪組織血管較少，藥物向脂肪組織的轉(zhuǎn)運(yùn)較慢。藥物的脂溶性越高，在脂肪組織的分布越多。藥物在脂肪組織的分布與蓄積，減少了血中藥物濃度，影響藥效和持續(xù)時間。 如：硫噴妥與脂肪組織親和力大第五章藥物代謝第一節(jié)概述1.藥物代謝(drug metabolism)概念：也叫生物轉(zhuǎn)化(biotransformation

21、),指藥物被吸收以后，在體內(nèi)各種酶和體液環(huán)境的作用下發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的過程。 代謝后藥物極性變大，利于排出，是機(jī)體對藥物這種異物的防御反應(yīng)。但不是所有藥物需代謝后才能排出體外，可發(fā)生全部、部分、零代謝。2.藥物代謝的意義： 藥物代謝對吸收、分布和排泄均有不同程度影響，與藥效（強(qiáng)弱、時間）、安全性密切相關(guān)。掌握藥物代謝規(guī)律，對于設(shè)計更合理的給藥途徑、方法、劑量和劑型有指導(dǎo)意義。第二節(jié)藥物代謝反應(yīng)類型：代謝反應(yīng)類型：氧化、還原、水解反應(yīng)藥物代謝途徑研究一、代謝反應(yīng)類型：1.第一相反應(yīng)氧化反應(yīng)：(1)側(cè)鏈烷基的氧化(2)雜原子上烷基的氧化：該類反應(yīng)主要是雜原子N、O、S上的烷

22、基（主要是甲基和乙基）脫離，生成酚、胺和巰基化合物。 (3)雜原子本身被氧化 (4)芳香環(huán)羥化反應(yīng)：主要發(fā)生在苯環(huán)的和位。 (5)脫氨和脫硫作用： (6)胺的氧化：體內(nèi)幾種天然的胺以及胺類藥物主要通過單胺氧化酶（MAO)和二胺氧化酶(DAO)的作用被氧化脫氨。反應(yīng)產(chǎn)物是芳香基或烷基醛，進(jìn)一步氧化為相應(yīng)的羧酸。 (7)嘌呤類的氧化：如6-巰基嘌呤、茶堿、咖啡因等的氧化。 (8)醇和醛的氧化：2.第一相反應(yīng)還原反應(yīng)：主要是CO、 COH、 NO2、 N=N還原。3.第一相反應(yīng)水解反應(yīng)：主要是酯、酰胺、酰肼的水解，一般酯的水解比酰胺容易。4.第二相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng)：指原型藥物或一相反應(yīng)產(chǎn)物的功能基團(tuán)（如

23、COOH、 COH、 NO2、) 和體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)的過程。 產(chǎn)物常沒活性，極性較大，易于排出。又叫解毒反應(yīng)。（1） 葡萄糖醛酸(GA)結(jié)合：廣泛存在于人和動物界的一種代謝反應(yīng)。主要在肝中進(jìn)行?；钚怨w：尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）GA結(jié)合部位有-OH、-NH2、-COOH、-SH等2） 與硫酸結(jié)合： 腺苷-5-磷酸硫酸酯（APS）、磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）參與反應(yīng)。 反應(yīng)機(jī)制類似于GA，在磺基轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。 結(jié)合反應(yīng)的部位有-OH、-NH2.3)甘氨酸結(jié)合：COOH：主要是甘氨酸的氨基和藥物的羧基進(jìn)行結(jié)合，是羧基代謝中最常見的的結(jié)合反應(yīng)，易產(chǎn)生飽和現(xiàn)象。 4

24、)乙?；?NH2 ：主要是氨基的乙?；磻?yīng) 活性供體：乙酰輔酶A 乙?；笏幬飿O性降低，不利于藥物排出 5)甲基化： 甲基來源于蛋氨酸。結(jié)合部位發(fā)生在0、N、S等雜原子上。甲基化使藥物的極性降低二、藥物代謝途徑的研究 新藥非臨床前研究的重要內(nèi)容之一。研究內(nèi)容：代謝產(chǎn)物的預(yù)測、分析、分離純化和結(jié)構(gòu)確證等?；境绦颍航Y(jié)構(gòu)式預(yù)測代謝產(chǎn)物；給藥后收集動物給藥前后的尿樣、血樣、糞樣，HPLC、LC-MS或分離制備后NMR/MS/IR結(jié)構(gòu)鑒定。第三節(jié)藥物代謝酶和代謝部位一、藥物代謝酶系統(tǒng)： 代謝酶主要存在于肝臟，也存在于肝外組織。 主要分為以下兩類：細(xì)胞色素P450、非細(xì)胞色素P4501.細(xì)胞色素P45

25、0（max=450nm）：細(xì)胞色素P450 (CYP)分為三大類線粒體CYP，腎上腺皮質(zhì)中表達(dá)，催化甾體激素的合成、轉(zhuǎn)化、代謝微粒體CYP ，即肝藥酶，在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，催化藥物及外源性異物的代謝。第三類CYP，在肝細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中表達(dá)，催化內(nèi)源性活性物質(zhì)如前列腺素、血栓素、膽固醇。微粒體CYP包括CYP1、CYP2、CYP3三個家族催化藥物的同工酶主要有CYP3A4、CYP2E1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6。CYP3A4是肝臟中含量最為豐富的CYP450，約占成人肝臟中CYP450酶總量的30，腸壁組織總量的70%，約有38個類別共150多種藥物是它的底物，占可代謝藥

26、物的50。 代謝酶催化特異性不強(qiáng)，同一種CYP可催化多種反應(yīng)，同一代謝反應(yīng)可由多種酶催化。因此，藥物間可能發(fā)生代謝性相互作用。 2.非P450酶系：主要指一些水解酶、結(jié)合酶和還原酶等 ：酯酶催化酯及內(nèi)酯的水解 酰胺水解酶催化酰胺的水解 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶催化芳香或雜環(huán)S的甲基化二、藥物代謝的部位：代謝部位：血流量、藥酶分布最重要的代謝器官肝臟，大多數(shù)藥物主要在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝。胃腸道也是常見代謝部位，小腸上皮細(xì)胞中酯酶及CYP3A5有較高表達(dá)。 腎、肺、腦、血漿、皮膚、脾臟腸道菌叢酶系統(tǒng)：以分解和還原反應(yīng)為主。三、首過效應(yīng)(first pass effect)與肝提取率(extraction ra

27、tio,ER)首過效應(yīng)：藥物經(jīng)胃腸道吸收過程中，在消化道和肝臟中發(fā)生藥物代謝，以致進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。包括肝臟和胃腸道首過效應(yīng)。 肝提取率(ER)：指藥物在肝臟中一過性代謝比例：受到的影響因素： 藥物與血細(xì)胞結(jié)合 藥物與血漿蛋白結(jié)合 藥物與肝臟組織的親和力 肝臟血流量 藥物代謝特征（代謝途徑和催化機(jī)制） 肝清除率（CLh)：指單位時間有多少體積血漿中的藥物被肝臟完全清除掉(ml/min) 第四節(jié)影響藥物代謝的因素：劑型因素、生理因素一、劑型因素：1.藥物的理化性質(zhì)：理化性質(zhì)是藥物代謝的決定因素：藥物血漿蛋白結(jié)合率（游離藥物濃度）肝組織親和力（肝組織游離藥物濃度）代謝途徑（不同反應(yīng)

28、難易不同）酶催化機(jī)制（酶活性及含量不同） 2.給藥途徑對藥物代謝的影響：主要是指藥物給藥途徑不同，首過效應(yīng)不同。 不同給藥途徑代謝差異主要由于藥物代謝酶在體內(nèi)的分布及局部器官組織血流量不同引起。如：抗心律失常藥普奈洛爾口服療效好，靜注療效差 3.給藥劑量和劑型：劑量對代謝的影響：代謝速度與藥量呈正比，但代謝酶數(shù)量有限，具飽和現(xiàn)象。 如：硫酸結(jié)合、甘氨酸結(jié)合等。 劑型對代謝的影響：劑型不同,代謝量不同。 如不同劑型水楊酰胺硫酸結(jié)合物：顆粒劑混懸劑溶液劑4藥物光學(xué)異構(gòu)特性對代謝的影響：例：CYP2C19只催化S-美芬妥英-羥化代謝，對R-美芬妥英沒有催化作用 5、合并用藥對藥物代謝的影響： 由于重

29、復(fù)給藥和合并給藥后，藥物本身對代謝酶的抑制和促進(jìn)作用，從而使藥物代謝發(fā)生變化。二、生理因素對藥物代謝的影響: 1.年齡: 胎兒、新生兒、兒童和老年人對藥物的代謝能力低于成年人。 例：新生兒酶發(fā)育不完全，老年人肝血流量將減少、肝細(xì)胞數(shù)量減少 2.性別: 一般情況下，雄鼠體內(nèi)代謝酶活性比雌鼠高。 新藥藥物動力學(xué)研究時，要求受試對象具有性別代表性。 3.種族差異和個體差異: 分為遺傳學(xué)差異和非遺傳學(xué)差異。 如：異煙肼在不同人種乙酰化代謝差異很大。 4.飲食: 不同飲食中糖、蛋白質(zhì)、脂肪、微量元素、維生素、特殊成分的影響，會影響藥物代謝。第五節(jié) 藥物代謝和制劑設(shè)計一、前體藥物類制劑的設(shè)計 前體藥物:是

30、指將活性藥物衍生化成藥理惰性物質(zhì)，但該物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)后，能夠回復(fù)到原來的母體藥物。如：左旋多巴，柳氮磺胺吡啶是前體藥物。二、藥物代謝的飽和現(xiàn)象和劑型設(shè)計:利用代謝飽和現(xiàn)象設(shè)計制劑，以避開首過效應(yīng)（速釋制劑 BCS 型）。如：左旋多巴泡騰片三、藥酶抑制劑和制劑設(shè)計:利用一個藥物對藥酶產(chǎn)生的抑制，來減少或延緩另一個藥物的代謝。 左旋多巴的兩種脫羧酶抑制劑：卡比多巴，甲基多巴肼。四、藥物代謝和劑型改革:為避免肝受過效應(yīng)，可改變劑型。 如：黃體酮的舌下給藥片劑、硝酸甘油的舌下片劑，經(jīng)皮給藥第六章藥物的排泄 (excretion):是指藥物及其代謝產(chǎn)物排出體外的過程. 藥物的排泄與藥效、療

31、效維持時間和副作用等密切相關(guān)。 藥物自體內(nèi)排泄的途徑:第一節(jié)藥物的腎排泄 腎的基本單位是腎單位，包括腎小球和腎小管，其排泄體內(nèi)代謝物質(zhì)，保持水分和電解質(zhì)平衡。一、腎小球?yàn)V過: 腎小球毛細(xì)血管通透性較高，毛細(xì)血管總面積大。 除血細(xì)胞和蛋白質(zhì)外， 大部分物質(zhì)（分子量<20000) 絕大多數(shù)游離型藥物均可經(jīng)腎小球?yàn)V過。 藥物與血漿蛋白結(jié)合后，不能被濾過。 腎小球?yàn)V過率(GFR):單位時間腎小球?yàn)V過的血漿體積數(shù)(ml/min),即單位時間形成的原尿量.正常生理情況下，腎 小球?yàn)V過率約為125ml/min. 反映腎小球?yàn)V過作用的大小。某些疾病狀態(tài)下或腎功能不全時，GFR常常降低。 二、腎小管主動分

32、泌:指藥物由血管一側(cè)通過上皮細(xì)胞側(cè)底膜攝入細(xì)胞，再從細(xì)胞內(nèi)通過刷狀緣膜向官腔一側(cè)流出。 近曲小管中存在有機(jī)陰離子和有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。 主動分泌主要為有機(jī)弱酸（如青霉素）、有機(jī)弱堿（組胺）等藥物。 屬主動轉(zhuǎn)運(yùn)，具有以下特點(diǎn)：1.需要載體、需要能量、低濃度到高濃度等。 2.具有飽和現(xiàn)象，存在競爭抑制作用（如丙磺舒抑制青霉素或吲哚美辛）。 3.血漿蛋白結(jié)合率一般不影響主動分泌速度。三、腎小管的重吸收: 重吸收存在的依據(jù)：如水分和葡萄糖等。 重吸收的類型:分為主動重吸收和被動重吸收，主動重吸收： 內(nèi)源性物質(zhì)的吸收，如水、葡萄糖、維生素等。 被動重吸收： 大多數(shù)外源性物質(zhì)如藥物的重吸收。 1.影響藥物

33、被動吸收的因素: (1) 藥物的脂溶性:脂溶性大易吸收，如硫噴妥幾乎全部被重吸收，季銨類藥物脂溶性小，幾乎不被吸收。 多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物水溶性變大，重吸收減少，利于排出。 (2) 尿pH值:尿液的pH值會影響弱酸或弱堿性藥物的解離度，從而影響其吸收。 臨床對苯巴比妥與水楊酸類藥物中毒時給予NaHCO3，使尿液堿化，加速其排泄；對弱堿性藥 物如阿托品、度冷丁等中毒時則選用NH4CL，使尿液酸化，加速其排泄。 所以: 酸性藥物在堿性尿液中排泄快，堿性藥物在酸性尿液中排泄快。 (3)尿量:尿量增加，藥物重吸收減少，排泄量增加。 臨床上通過增加液體攝入量或利尿劑增加尿量，促進(jìn)藥物排泄。如果藥物的重吸收對

34、pH敏感，強(qiáng)迫利尿的同時控制尿液pH，更能促進(jìn)藥物排泄。四、 腎清除率(renal clearance, Clr ):指腎在單位時間內(nèi)完全清除所含藥物的血漿體積數(shù)(ml/min) 。 定量描述腎對不同藥物的清除能力。 腎清除率的計算: Clr C= V U Clr = V U /C 其中，V為每分鐘的尿量，U為尿中藥物濃度，C為血漿中藥物濃度。 腎清除率與腎小球?yàn)V過率的關(guān)系：1.腎清除率腎小球?yàn)V過率: 既無腎小管分泌,也無重吸收 2.腎清除率腎小球?yàn)V過率:腎小管主動分泌一定大于重吸收. 3.腎清除率腎小球?yàn)V過率:腎小管分泌一定小于重吸收第二節(jié)藥物的膽汁排泄 藥物自膽汁排泄，是藥物腎外排泄的主要

35、途徑。 藥物自膽汁排泄過程: 對于膽汁/血漿濃度高的藥物，膽汁排泄是其重要排泄途徑。藥物膽汁排泄特點(diǎn)：以主動分泌為主，也有被動擴(kuò)散過程。 藥物膽汁排泄需具備以下幾個條件： 藥物是極性物質(zhì)、 分子量超過300，小于5000.膽汁排泄對臨床的意義： 在肝臟疾病時，膽汁淤結(jié)引起能導(dǎo)致膽汁排泄的下降，從而引起毒性增加。因此對以膽汁排泄為主的藥物，當(dāng)肝功和膽汁排泄功能低下應(yīng)注意調(diào)整劑量。 2腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation )： 有腸肝循環(huán)的藥物：這些藥物多數(shù)以葡萄糖醛酸結(jié)合物排泄 腸肝循環(huán)的意義：使藥物的半衰期延長，與藥物的不良反應(yīng)關(guān)系密切。 具有雙峰現(xiàn)象。機(jī)體相互代償作用

36、： 肝腎是重要的排泄器官，其中之一受損，另一個排泄作用代償性增強(qiáng)，對腎或肝功能不全病人的用藥有一定的指導(dǎo)意義。藥物的其他排泄途徑：從乳汁排泄：藥物從乳汁排泄總量較低。與藥物的濃度梯度、脂溶性、乳汁的pH、分子量有關(guān)。 從唾液排泄： 以被動方式轉(zhuǎn)運(yùn)，一些藥物唾液中濃度與血漿中相等。從肺排泄： 分子量小，揮發(fā)性強(qiáng)的藥物易通過肺排泄。 從汗腺排泄第七章藥物動力學(xué)概述一、概念：藥物動力學(xué)（ pharmacokinetics ） 運(yùn)用動力學(xué)原理(kinetics)與數(shù)學(xué)方法,定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射，靜脈滴注，口服給藥等）進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的吸收(Absorption) 、分布（Distribution)、代謝(Metabolism)和排泄(Elimination)