聚天冬氨酸及其衍生物研究進展

1、聚天冬氨酸及其衍生物研究進展MG0224110 高分子系 高云0引言隨著近代醫(yī)學、生物學的發(fā)展，生物醫(yī)用高分子材料作為生物工程內的一支邊緣科學，近年來受到了廣泛的重視。生物可降解吸收型應用高分子材料和生物醫(yī)用高分子材料的一種，它在體內一段時間可以充分發(fā)揮其功能，并且能夠水解和酶解，且降解產(chǎn)物無毒副作用，能夠被人體吸收或經(jīng)新陳代謝后被排出體外，目前已被用于臨床如骨板、組織修復器件、手術縫合線。器官移植的粘合劑，以及作為活體內藥物緩釋的載體。聚氨基酸如聚谷氨酸，聚天冬氨酸，聚賴氨酸等具有類似蛋白質的酰胺結構，是一種性能優(yōu)異的生物可降解材料，降解產(chǎn)物為氨基酸小分子，最終可降解為水和二氧化碳, 具有良

2、好的生物相容性, 可以在體內降解被吸收，具有較為廣闊的應用前景。在這些氨基酸中對聚天冬氨酸及其衍生物的研究是目前該領域研究的熱點。聚天冬氨酸及聚天冬酰胺類高分子材料具有良好的生物相容性、生物體內可降解性以及無毒副作用等優(yōu)點。研究表明【1】，聚天冬酰胺在體內可以逐漸被吸收，不會成為異物長期存留在局部組織，對肝腎組織、血紅蛋白、白細胞等無明顯毒副作用。翁立紅等【2】采用組織切片合高效液相凝膠色譜法，觀察聚天冬酰胺衍生物在動物體內的形態(tài)變化和降解過程。發(fā)現(xiàn)材料在埋植部分均出現(xiàn)了從棕黑色固體到黃色膠狀、再到棕色或黑色細小顆粒的形態(tài)變化，且其均能降解成大小不同的分子片斷。此外，聚天冬氨酸制作方便產(chǎn)率高，

3、可大規(guī)模生產(chǎn)，近年來，被廣泛應用于藥物控制釋放領域，這是目前藥劑領域的一個重要的研究課題。天冬氨酸是一種具有手性中心且有多種官能團的化合物，將功能性側鏈基鍵入主鏈，通過天冬氨酸均聚或與不同氨基酸共聚，再把藥物分子鍵合到材料上，或用儲存或骨架方式與藥物結合，改變材料的親脂親水性、荷電性合酸堿等方法來調節(jié)藥物的擴散速度與材料的降解速度。這樣一種高分子藥物控釋體系具有在治療允許范圍內維持藥物水平、靶向性好、所需藥物種類少、藥物副作用小以及促進半衰期較短藥劑的給藥等優(yōu)點。參考文獻：【1】翁立紅，湯谷平，王斌，周濤，周俊。中國藥學雜志，1999，15（3）：161【2】翁立紅，湯谷平，王斌，周濤，程啟琪

4、，程永樟。中國藥學雜志，1999，101 聚天冬氨酸的制備及其用途水溶性高分子，例如聚乙烯醇（poly(vinyl alcohol)），聚乙二醇（poly(ethylene glycol)），聚丙烯酸（poly(acrylic acid)）以及聚丙稀酰胺（poly(acrylamide)）被廣泛應用于化妝品（cosmetics），紙漿添加劑（paper additives），分散劑（dispersant）以及清潔劑（detergent builders），但是由于它們沒有一定的 生物可降解性，使用后不能回收再利用，嚴重污染自然世界，帶來環(huán)境的惡劣循環(huán)?！?2】含有自由的羧基基團的聚氨基酸，如聚

5、天冬氨酸、聚谷氨酸，是一種很好的可降解的水溶性高分子材料。Honda N., Ito Y., 以及Dessipri E.等人在不存在微生物（microorganism）的情況下，利用NCA方法聚合出聚谷氨酸。但是，通過這種方法合成出的聚谷氨酸，成本很高，不符合工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)要求【2】。因此近年來，天冬氨酸的聚合成為研究的熱點。人們希望能夠找到一種成本低的方法，大規(guī)模生產(chǎn)聚天冬氨酸，并投入工業(yè)生產(chǎn)。 制備聚天冬氨酸的方法主要分為兩大類，第一類是NCA法，第二類是熱縮聚方法。NCA法是早先制備聚天冬氨酸的一種方法。NCA是指N-Carboxyanhydride, 是制備聚天冬氨酸過程中的一個中間體

6、。其具體步驟如下：先將天冬氨酸與苯甲醇反應生成卞酯，保護羧基，再與光氣（COCl2）反應制得中間體N羧基內酸酐（NCA），引發(fā)NCA自聚，去除保護基團卞基（一般采用加氫還原的方法），就可以得到聚天冬氨酸【3】。反應過程如圖1所示：圖1： NCA法制備聚天冬氨酸（PASp）在這一制備過程中，由于使用光氣或雙光氣合成中間體N羧基內酸酐（NCA），從而導致制備成本很高，鑒于這一缺點，第二鐘方法熱縮聚方法得到了廣泛的應用。熱縮聚方法是指由單體天冬氨酸或馬來酸酐、馬來酸氨鹽等熱縮聚，形成中間體聚丁二酰亞胺（PSI），再經(jīng)過NaOH堿解，HCl調節(jié)pH值，得到聚天冬氨酸【4】。該方法發(fā)應時間長，所需溫度高

7、，且獲得的聚合物分子量低，多為帶色產(chǎn)物【5】。Neri P.【6】等采用85濃度磷酸作為催化劑和溶劑，將天冬氨酸單體溶于大量濃磷酸中，于180 下減壓制得高分子量的 PSI。這種方法的缺點在于必須將PSI從反應混合物中分離出來才能進行下一步的氨解，因為聚丁二酰亞胺（PSI）中的磷酸分子難以除去。在這一研究基礎之上，Kakuchi T.【7】等改善了這一制備過程，采用了在催化劑的基礎上引入溶劑這一措施，將催化量的濃磷酸和天冬氨酸單體溶于混合溶劑1，3，5三甲基苯/環(huán)丁碸（mesitylene/sulfolane）中,方便地制備出分子量高達64300的PSI，且轉化率達96，具體反應過程

8、如圖2所示：圖2 ： PSI法制備聚天冬氨酸Kakuchi, Tomida 等人充分研究了PSI分子量、轉化率與溶劑、催化劑、反應溫度、反應時間、有無減壓等關系【2】。 對聚天冬氨酸的鈉鹽進行1HNMR分析【1】，通過對亞甲基和次甲基的峰面積之比發(fā)現(xiàn)，在PSI堿解開環(huán)過程中，兩種開環(huán)方式不是等同的，開環(huán)產(chǎn)物與開環(huán)產(chǎn)物之比近似為3：7，意味著開環(huán)方式占主要地位。并且D,L構象之比為50：50，PSI沒有表現(xiàn)出活性，說明在酸催化縮和過程中發(fā)生外消旋作用。圖3 為PSI的兩種開環(huán)方式。圖3 ：PSI的開環(huán)產(chǎn)物和開環(huán)產(chǎn)物聚天冬氨酸是一種具有很高應用價值的聚合物，由于無毒性，無免疫性（nonimmuno

9、genic）等特征，在醫(yī)學領域取代聚谷氨酸被廣泛用做血漿膨脹劑（plasma expander）【6】。而且由于側鏈上含有羧基，聚天冬氨酸衍生物能與金屬離子發(fā)生螯合作用，用于工業(yè)污水的凈化。Kakuchi【5】等人已經(jīng)制備出聚天冬氨酸的鈉鹽與二價鈣離子鰲合的產(chǎn)物，并且研究了鰲合過程中的影響因素。聚天冬氨酸的金屬離子絡合能力將在下面作詳細的介紹。另外，聚天冬氨酸在水處理方面可用于防止BaSO4和CaSO4垢的形成，研究表明聚天冬氨酸阻垢性能高于聚丙烯酸【8】。參考文獻：【1】Tomida M., Nakato T., Matsunami S., Kakuchi T. Polymer, 1997,

10、38(18):4733-4736【2】Nakato T., Yoshitake M.,Matsubara K., Tomida M. Macromolecules, 1998,31:2107-2113【3】Yokoyama, M.; Inoue, S.; Kataoka, K.; Yui. N.; Sakurai, T. Makromol Chem., Rapid. Commun. 1987, 8: 431【4】Kovacs, J.; Koengves, I.; Pusztai, A. Experimenta, 1953, 9: 259【5】Nakato T., Kusuno A., Kaku

11、chi T. J. Polym. Sci., Part A: Polymer Chemistry, 2000,38:117-122【6】Neri P., Antoni G., Benvenuti F., et al. J. Med. Chem., 1973,16(8), 893-897【7】Tomida M., Nakato T., Kakuchi T., et al Polymer, 1996,37(19): 4435-4437【8】成大明，陳強，朱愛萍，田偉偉，林思聰，沈健。材料導報，2002，16（7）：60632 聚天冬酰胺衍生物及其高分子藥物傳遞體系（1） 聚天冬酰胺衍生物的制備 聚

12、丁二酰亞胺（PSI）是一種活性很強的線性聚酰亞胺，它可以很容易的被氨基開環(huán)生成帶側鏈的聚天冬酰胺。目前研究較多的聚天冬酰胺類高分子材料主要是聚（，N羥乙基DL天冬酰胺）（PHEA）和聚天冬酰肼（PAHy）。Neri等【1】首先用乙醇胺使PSI開環(huán)制得聚(,-N-羥乙基-DL-天冬酰胺) （PHEA），因其具有良好的生物相容性而將它用作血漿膨脹劑。Giammona等【2】用水合肼與PSI反應制得聚天冬酰肼（PAHy）。PHEA、PAHy的制備如圖4所示。圖4 PHEA以及PAHy的制備路線由上圖可以看出PHEA的側鏈上有許多羥基，PAHy的側鏈上有很多氨基，由于這些活性基團的存在，使得聚天冬酰胺

13、具有良好的水溶性，主鏈上的酰胺鍵可以被水解生產(chǎn)小分子，排出體外。由于這一優(yōu)點，可以考慮將聚天冬酰胺用作高分子藥物載體，或是與交聯(lián)劑反應制得水凝膠等多種生物醫(yī)學用途。（2） 高分子藥物傳遞體系 將藥物以酯鍵或酰胺鍵等形式結合到聚天冬酰胺的側鏈上，利用其在水中水解的性質可進行藥物的控制釋放，從而形成了高分子藥物傳遞體系。所謂高分子藥物控制釋放體系，就是利用天然或合成的高分子化合物作為藥物的載體或介質，制成一定的劑型，控制藥物在人體內的釋放度，使藥物按設計的劑量，在要求的時間范圍內以一定的速度在體內釋放，以達到治療某種疾病的目的。高分子的藥物控制釋放體系主要通過物理包裹法和化學結合法這兩種方法來實現(xiàn)

14、。物理包裹法是指將藥物包裹在高分子材料的內部，然后將材料注入或移植到體內。早期使用的高分子材料是不可降解的高分子材料，藥物傳輸主要依靠膜調控滲透。60年代Folkman【3】等成功使用硅橡膠微囊包裹利多卡因（lidocaine）（一種調節(jié)心臟功能的局部麻醉藥利），但是這種方法的缺點在于不能傳遞離子型或分子量超過400的藥物，這些藥物不能通過高分子材料滲透出來。為解決這個問題，有人將藥物以高濃度嵌入有許多可與外界連接的多聚微孔的基質系統(tǒng)中，藥物通過這些微孔緩慢釋放。最初的研究是利用乙烯基乙酸共聚物或不同種類的水凝膠作為聚合模型，后來又發(fā)展出使用生物可降解材料（如乳酸、葡萄糖酸共聚物）?？山到獾母?/p>

15、分子體系與微孔滲透的系統(tǒng)一樣可以調節(jié)控制藥物的釋放，這就為體內注射提供了基礎，使原本在體內只能維持很短時間的多肽激素延長至14月。迄今為止，通過這類方法已經(jīng)可以治療前列腺癌、子宮內膜易位癥和青春期早熟癥等疾病?；瘜W結合法與物理包裹法相對應，水溶性高分子與藥物分子的化學結合能賦予藥物許多新的特性。將低分子藥物結合在無藥理活性的水溶性高分子載體上，可達到如下優(yōu)良性能：控制藥物緩慢釋放；藥物穩(wěn)定性好，副作用??；載體高分子無毒，不會在體內聚集；能把藥物輸送到體內確定的部位（組織靶向性）；可減少免疫原性等。例如，通過藥物分子與聚乙二醇結合使得免疫原性減少，可以延長腺苷脫氨酶（Adenosinedeami

16、nase, ADA）和天門冬酰氨酶等大分子藥物的生物半衰期，這就是與ADA缺乏和急性成淋巴細胞白血病相關的綜合免疫缺陷疾病的新療法。就組織靶向性而言，可降解的非致免疫水溶性高分子與藥物化學結合，最理想的情況是一旦到達目標（例如腫瘤）就能夠發(fā)生化學鍵裂解。由于小分子抗癌藥物能夠快速穿過細胞膜而滲透分散到全身各處，針對腫瘤組織的作用因而十分有限。如果選擇高分子-藥物傳遞體系，藥物因為與高分子結合而使得分子量增大。由于高分子-藥物通常只能通過細胞內吞作用進入細胞，這樣就比游離藥物有著更長的體內循環(huán)時間，藥物可在血液流動中穩(wěn)定存在。這種傳遞途徑現(xiàn)已被應用到一些癌癥的化療上，例如，將聚酐基質與傳遞化療藥

17、物亞硝脲氮芥（Carmustine, BCNU）結合來治療腦癌。手術時，外科醫(yī)生盡可能多地切除腫瘤，然后在原腫瘤部位放置八個高分子-藥物薄片，藥物能在一個月內持續(xù)釋放出來殺死剩余的腫瘤細胞。由于藥物傳遞是局部的，因而全身化療對人體的毒副作用被減至較低程度。兩年后臨床顯示，用該療法的31%病人活了下來，而對照組只有6%的成活率，1996年美國允許對首例患有復發(fā)惡性膠質瘤的病人采用這種療法。目前有很多高分子載體藥物的模型，比較典型的一個是Ringsdorf等【45】提出的高分子載體藥物模型，如圖5所示： Fig. 5 Ringsdorfs model for pharmacologically a

18、ctive polymers在Ringsdorf模型中，高分子載體藥物包含四個功能部分：溶解基團(solubilizer)、藥（pharmacon）、懸臂（spacer）、輸送基團（transport system）。溶解基團必須滿足一些基本要求，如無毒副作用、無免疫性等。諸如羧酸鹽、季銨、磺酸鹽等這樣的可溶性基團，可以提高整個分子的親水性，使之溶解于水。在某些場合下還可適當引入烷基等親油性基團，以調節(jié)體系的溶解性。引入藥物基團時則應注意：1）藥物要能夠在足夠溫和的反應條件下結合到聚合物上，所用的反應條件不會使藥物失去生物活性。2）藥物與高分子間有時需要形成穩(wěn)定的結合（永久懸臂），在任何體內環(huán)

19、境中高分子載體藥物不會發(fā)生分解。例如，用聚合物固定酶時，如果酶分子距離聚合物鏈太近，可能會影響酶分子的立體構型而使酶失去活性，這就需要用長的烷烴鏈將二者隔開。有時則希望高分子與藥物間是暫時的結合（臨時懸臂），在體內通過水解、離子交換或酶促反應使藥物基團重新斷裂而釋放出來。輸送基團的作用是將藥物輸送到指定的部位，例如磺酰胺基團由于與pH值有密切的依賴關系，可以作為輸送基團，把分子輸送入到特定的組織細胞中。此外作為載體的高分子材料必須具有生物降解性和生物穩(wěn)定性兩大特征，要最小限度地阻礙藥物發(fā)揮其藥理活性，并在藥物釋放完畢后立即排泄出體外或水解被吸收，無毒副作用。上述這四個功能部分可以通過多元共聚合

20、、嵌段或接枝等方法結合在一起。有的高分子藥物體系可采用包埋、微膠囊的方式，用高分子載體把藥物包裹起來，以達到緩慢釋放、長效等目的。（3） 聚天冬酰胺衍生物鍵合藥物聚天冬酰胺衍生物如聚(,-N-羥乙基-DL-天冬酰胺)（PHEA）、聚天冬酰肼poly（,- Polyasparthyl driazide）(PAHy)等，具有生物相容性好、毒性低、合成方便、易與藥物鍵合等優(yōu)點，被認為是一類有前途的藥物控釋載體。國內外許多學者對這類材料進行了研究。 【7】【8】。目前已有很多藥物通過化學鍵被鍵合到聚天冬酰胺上去。Giammona等人最早制得PHEA與阿司匹林（ASA）共價復合物【9】。其后于1994年

21、，Giammona等又用一種水溶性碳二亞胺(EDC)，將抗菌藥Ofloxation鍵合到PAHy上，制得PAHy-Ofloxation，動物實驗表明PAHy藥物復合物無毒性，無免疫反應【2】。此外，Giammona等人【6】還制得高分子前體藥物PHEA-Zidovudine。Zidovudine是一種抗逆轉錄酶病毒（antiretroviral）藥物。制備過程中，高分子載體材料PHEA和藥物Zidovudine之間通過懸臂琥珀酰胺（succinic）連接，用1,19-carbonyldiimidazole作為脫水反應試劑。在模擬胃液環(huán)境（Tris-HCl, 37）下該高分子前體藥物很穩(wěn)定，而在

22、具有水解作用的胰凝乳蛋白酶存在時，會很容易的釋放出Zidovudine此外其它一些聚天冬酰胺衍生物-藥物復合體如PHEA-ketoprofen【7】， PHEA- suprofen【10】、PHEA- naproxen【11】、PHPA- BR(布洛芬)【12】，PHEA-L-dopa 【13】等也有報道。國內研究較多的藥物是炔諾酮（NET）。陳啟琪、湯谷平等人【1419】均對聚天冬酰胺鍵合炔諾酮藥物做了大量的研究。炔諾酮(NET)是一類甾體類避孕藥，目前主要使用光氣作為懸臂，將其鍵合到聚天冬酰胺表面，達到緩慢釋藥的目的。以聚(,-N-羥丙基-DL-天冬酰胺)（PHPA）為例，炔諾酮(NET)

23、鍵合PHPA的具體合成路徑如圖6所示。圖6 NETPHPA具體合成路徑為改善目前存在的藥物釋放與材料降解的同步性差、釋藥過緩及“速釋”等問題，需要對高分子材料進行適當?shù)男揎?，對側鏈基團的改性修飾，可在一定程度上改變母體材料的性能。從藥物釋放的角度看，鍵合的藥物千變萬化，其結構、基團各不相同，這就需要改變、調節(jié)側鏈基的性能，包括對其長短、功能性、親疏水性等多方面的調節(jié)，以達到所鍵合藥物的釋放需要，成為“智能材料”。目前的研究主要集中在改變側鏈懸臂長度和調節(jié)懸臂的親脂親水性這兩方面，最近也有人報道可以通過改變調節(jié)側鏈基團上羥基數(shù)目的多少來有效控制藥物的釋放速度。Lovrek等人以聚（,-N-3-羥

24、丙基-DL-天冬酰胺）為載體，將Gemfibrozil（is a fibrateLiqid-lowering agent beneficial in the treatment of dyslipidaemias and atherosclerosis)鍵合到高分子載體上，并研究了分子量、鍵類型、側鏈基長短對高分子藥物的影響【20】。章志堅、湯谷平等用羥乙基、羥丙基、羥丁基分別與聚丁二酰亞胺（PSI）反應，制得含不同長度側鏈懸臂的聚天冬酰胺(PHEA、PHPA、PHBA)，然后將阿司匹林為模型藥物分別鍵合到PHEA、PHPA、PHBA上，以大白兔為實驗動物進行體內降解實驗，研究結果表明，側鏈基

25、越長，釋藥越快【21】。吳敏、湯谷平、周濤等人【22-23】制得聚（羥丙基，丙基DL天冬酰胺）（PHPPA），通過改變氨基丙醇與丙胺的投料比，合成了一系列不同側鏈的 DL天冬酰胺衍生物高分子材料，從而通過改變材料側鏈中羥基含量來改變材料的親脂親水性，將阿司匹林接入系列材料后進行體外模擬藥物實驗，結果表明：改變側鏈基的性能，可以在一定程度上改變高分子材料的性能，且丙胺含量提高，材料的親脂性提高；親脂性高的材料（也就是丙胺含量高的材料）載藥后，藥物釋放速率明顯提高。成大明等人【24】制備出一種新型的聚天冬酰胺類高分子材料聚(,-N-2-二羥乙基-DL-天冬酰胺)(PDHEA)，利用二乙醇氨開環(huán)聚丁

26、二酰亞胺（PSI），并用兩種方法將阿司匹林(ASA)鍵合到PDHEA的側鏈上，研究了PDHEA的側鏈羥基數(shù)目以及分子量對復合體載藥率及藥物緩釋性能的影響。體外緩釋試驗表明，該高分子藥物復合體釋藥速率穩(wěn)定，通過調節(jié)PDHEA分子量可調節(jié)控制藥物的釋放速率；并且由于側鏈羥基數(shù)目增多，載藥率有所提高，但是沒有顯著的提高，這是由于空間位阻的存在，阻止了高分子載體PDHEA與藥物進一步反應的緣故。參考文獻：【1】Neri P., Antoni G., Benvenuti F., et al. J. Med. Chem., 1973,16(8), 893-897【2】Giammona, G.; Garli

27、si, B.; Cavallaro, G.; Pitarresi, G. J. Contro. Rel. 1994, 29: 63【3】Folkman, J.; Long, D. M.; J. Surg. Rev. 1964, 4: 139【4】Ringsdorf, H., J. Polym. Sci. Part C, 1975, 51: 135【5】Golherg, F.G., in “Polymer Drugs”, 239, Academic New York, N.Y. editor L.G. Donaruma, O. Vogl, 1978【6】Giammona, G.; Cavalla

28、ro, G.; Fontana, G.; Pitarresi, G.; Carlisi, B. J. Contro. Rel., 1998, 54: 321【7】Giammona, G.; Tomarchio, V.; Pitarresi, G. Polymer, 1997, 38: 3315【8】成大明，陳強，朱愛萍，天偉偉，林思聰，沈鍵。材料導報，2002，16（7）：6063 【9】Giammona G.,Carlish B.,Palazzo S. J.Polym. Sci. Part C.1987, 28, 2813-2817 【10】Vlasak J, Rypacek F, Drob

29、nik J, Saudek V. Properties and reactivity of polysuccinimide. J. Polym. Sci. , Polym. Symp. 1979, 66, 59-64【11】Giammona, G.; Pitarresi, G.; Tomarchio, V. J. Contro. Rel. 1996, 41:195【12】沈懋法，湯谷平，陳啟琪，王斌?；瘜W研究與應用，1999，11（1）：8990【13】Filipovic-Grcic, J.; Maysinger, D.; Zorc, B. Int. J. Pharm. 1995, 116:

30、39【14】湯谷平、陳啟琪、吳筱丹。中國藥學雜志，1994，4（1）：28-31【15】湯谷平、陳啟琪、單達先、洪小珍。中國計劃生育學雜志，1995，2：8081，119【16】陳啟琪、湯谷平、單達先、沈利君。浙江醫(yī)科大學學報，1992，21（2）：5860【17】陳啟琪、湯谷平、單達先、徐穎、秦光明。浙江醫(yī)科大學學報，1993，22（5）：199201【18】湯谷平、陳啟琪。藥學學報，1994，29（4）：301305【19】鄒韻，湯谷平。生殖與避孕，2000，20（2）：7882【20】Lovrek M., Zorc B., Boneschans, B.,Butula, I. Int. J

31、. Pharm. 2000,200,59-64【21】章志堅, 湯谷平，陳啟琪等, 生物醫(yī)學工程學雜志, 1999, 16(4): 429【22】吳敏，湯谷平，陳啟琪，何旭東。離子交換與吸附，1997，13（4）：390395【23】周濤，王斌，湯谷平，陳啟琪。寧波大學學報，1998，11（1）：6166【24】成大明，陳強，吳浚，沈健。中國藥科大學學報，2002，33（2）：873 聚天冬氨酸類共聚物的研究進展通過共聚引入第二組分是高分子化學中常用的聚合物改性手段之一。通過共聚可以改善原聚合物的極性和結晶性，可以使原來主鏈無活性基團的聚合物功能化等。聚天冬氨酸材料作為控制釋放載體，存在著釋藥

32、較為緩慢的問題。因此，有必要對母體材料進行改性，在保持原有特性的基礎上，進行適當?shù)男揎棧云诰哂休^寬的適用性。目前，共有兩類方法對聚天冬氨酸或聚天冬酰胺衍生物進行改性。一類方法是將聚天冬氨酸與生物降解性聚酯反應，生成嵌段共聚物；另一類方法是在酸催化作用下，在聚天冬氨酸主鏈上引入另一類氨基羧酸，例如氨基乙酸，6氨基己酸等，形成聚天冬氨酸共聚物。（1） 聚天冬氨酸與生物降解性聚酯形成嵌段共聚物聚氨基酸與生物降解性聚酯的嵌段共聚物是目前重要的生物材料。這類-氨基酸與-羥基酸所形成的共聚物被稱為聚酯酰胺，聚酯酰胺主鏈中既含有酯鍵又含有酰胺鍵，其性能與聚（-氨基酸）和聚（-羥基酸）均有相當?shù)牟煌鴥韧?/p>

33、學者已經(jīng)對-羥基酸（如乳酸、羥基乙酸）與天冬氨酸的共聚物進行了許多研究，得到的共聚物側基上帶有活性、親水基團，克服了聚乳酸、聚羥基乙酸主鏈無活性基團的不足，可用作組織工程支架材料【1】【2】。聚酯酰胺起先是由含酯-肽的化合物經(jīng)過縮聚制得的【3】，而后環(huán)單體即嗎啉2、5二酮衍生物（morpholine-2,5-dione derivatives）的開環(huán)聚合代替了縮合聚合【4】。嗎啉2、5二酮衍生是-羥基酸與-氨基酸的環(huán)狀二聚體，它的開環(huán)聚合反應機理與PLA相同。天冬氨酸可以和不同的-羥基酸進行被整合到嗎啉-2、5-二酮衍生物中去。這類單體不僅可以進行開環(huán)自聚反應，還可以與其它內酯如丙交酯、乙交酯

34、、己內酯進行共聚反應，制成聚天冬氨酸類共聚物。天冬氨酸的嗎啉-2、5-二酮衍生物結構如圖7所示。(R1: -CH3 or -H)圖7 嗎啉-2、5-二酮衍生物的結構注：當R1為-CH3基團時，嗎啉二酮衍生物為天冬氨酸與乳酸單體形成的二聚體; 當R1為-H基團時，嗎啉二酮衍生物為天冬氨酸與羥基乙酸形成的二聚體.Feijen及Langer等人【57】合成了含天冬氨酸的嗎啉-2、5-二酮單體，并對其均聚物及共聚物進行了深入的研究，結果表明隨著嗎啉二酮環(huán)上取代基個數(shù)和大小的增加，其聚合轉化率產(chǎn)率逐漸下降；并且含三官能團的天冬氨酸制成的嗎啉二酮單體，其均聚反應產(chǎn)率很低，在與丙交酯（LA）、-己內酯(CL

35、)的共聚中也只能以較小的比例進行共聚?？紤]到他們均采用天冬氨酸與乳酸生成的嗎啉二酮單體，其6位上均位甲基取代，以及取代基對單體聚合活性的影響，Ouchi等【8】制得羥基乙酸與L-天冬氨酸的交替共聚物；馮新德等【9】也于同年合成了6位無取代基且含芐酯保護L-天冬氨酸的嗎啉-2、5-二酮，用辛酸亞錫（Oct2Sn）催化本體聚合得到數(shù)均分子量超過10000的均聚物，同時對其與LA、CL的共聚也進行了研究。聚合物的制備途徑如圖8所示。( R1：-CH3 or -H Bz = 苯甲基 )圖8 含活性基團聚酯酰胺的制備Ouchi等【10】將乳酸與L-天冬氨酸的嵌段共聚物制成微膠囊，掃描電鏡（SEM）顯示微

36、膠囊粒徑在390-450nm，隨著L-天冬氨酸含量的增加，其表面功能化基團數(shù)目隨之增加。他們將半乳糖殘余物（galactose residure）固定到微膠囊表面，以1-naphthalenesulfonic acid為親水性模型藥物將其包進微膠囊中，發(fā)現(xiàn)隨著微膠囊表面的羧基的變化，載藥率也發(fā)生變化，這可能是由于微膠囊表面的羧基與藥物發(fā)生靜電作用的緣故。（2） 酸催化作用制備天冬氨酸與另一類氨基羧酸的共聚物氨基酸的化學結構對生物降解性有顯著的影響因此，在二元、三元氨基酸的共聚物中，氨基酸的種類、配比等對共聚物的性質有著十分重要的意義。實驗證明聚谷氨酸材料進入生物體內后，可完全降解成單體，且為低

37、毒、無刺激性物質。所以人們著手對聚谷氨酸的結構進行母體修飾改性，以增加其功能性。此外氨基酸在體內主要以酶解為主，酶對氨基酸的酶解有特異性，多種氨基酸聚合后進入生物體內，為酶解提供了多個酶解點位。故可通過調節(jié)聚氨基酸中不同氨基酸的比例，來調控材科的酶解速率【11】。Zunino【12】合成了聚天冬酰胺L賴氨酸共聚物以共價結合抗腫瘤藥物柔紅霉素；Marck則將L天冬氨酸與L亮氨酸的共聚物及其衍生物制成埋植劑【13】，其藥物的降解速度，可以根據(jù)共聚物親水程度的不同進行調節(jié)。Kakuchi T.等人【14】在85%磷酸催化作用下，1，3，5三甲基苯/環(huán)丁碸（mesitylene/sulfolane）為

38、混合溶劑，制備出L-天東氨酸（ASP）與6-氨基己酸（ACA）的共聚物-聚(丁二酰亞胺-6-氨基己酸)(poly(succinimide-co-6-aminocaproic acid)，然后用0.1mol/l NaOH溶液堿解制得聚(天東氨酸-6-氨基己酸)（poly(ASP-co-ACA)）。通過研究發(fā)現(xiàn)，隨著共聚組分中ACA摩爾含量的增大，不溶于甲醇的共聚物的產(chǎn)率從99%降至52%，而溶于甲醇的共聚物產(chǎn)率從9%升至47%，并且在不溶于甲醇和可溶于甲醇的共聚物中，丁二酰亞胺（succinimide，SCI）含量均高于反應初始時ASP的含量。當SCI的摩爾百分比大于或等于時，聚(丁二酰亞胺-6

39、-氨基己酸)共聚物可溶于DMSO,DMF,以及濃H2SO4，而SCI摩爾百分含量在之間的共聚物僅溶于濃H2SO4。當聚(丁二酰亞胺-6-氨基己酸)共聚物中SCI摩爾百分含量低于76時，共聚物將出現(xiàn)一熔融溫度，這一現(xiàn)象使得聚(丁二酰亞胺-6-氨基己酸)共聚物被作為一類新型的熱塑性材料提供了可能。Tomida M.等人【15】在1，3，5，三甲基苯/環(huán)丁碸（mesitylene/sulfolane）混合溶劑中，以85磷酸催化熱縮聚L-天冬氨酸制得分子量高達64300得聚丁二酰亞胺（PSI），利用同樣得方法，他們制得了4氨基丁酸，6氨基己酸，以及11氨基十一羧酸分別與L-天冬氨酸形成得共聚物，并發(fā)現(xiàn)

40、隨著氨基羧酸單體鏈的增長，所得共聚物的產(chǎn)率下降，且所有共聚物均與PSI類似，溶于DMF,DMSO,以及環(huán)丁碸（sulfolane）。研究還發(fā)現(xiàn)，PSI沒有玻璃化轉變性質，其不經(jīng)過溶解直接分解；而聚（丁二酰亞胺氨基羧酸）共聚物則在分解之前經(jīng)過一玻璃化轉變過程。這一熱力學現(xiàn)象同樣也表明了聚（丁二酰亞胺氨基羧酸）共聚物可作為一類新型的熱塑性材料。國內樓偉建、湯谷平等人【16】合成了不同摩爾投料比的天冬氨酸氨基乙酸共聚物材料，并用核磁共振、差示熱分析、元素分析及特性粘度法等多種方法對共聚材料進行了表征， 用pH74的磷酸緩沖溶液、胰蛋白酶緩沖溶液、P450肝代謝酶等對所合成的材科進行了體外降解實驗。結

41、果表明所合成的共聚材料均能降解，且降解有一定的規(guī)律性。圖9為天冬氨酸氨基乙酸共聚物的合成路徑。圖9 天冬氨酸氨基乙酸共聚物合成路徑次年，樓偉建、湯谷平【17】又以有臨床應用意義的非甾體類消炎解熱鎮(zhèn)痛藥萘晉生為模型藥物，用不同摩爾比的聚氨基酸材料聚(3羥丙基)天冬氨醒氨基乙酸(PHPAA)為載體，通過重氮化反應，以共價鍵形式合成了萘晉生聚(3羥丙基)天冬氨酸氨基乙酸(NPPHPAA)，用IR、DSC、xRay等方法對所合成的前體藥物作了表征，同時，將藥物在pH74的磷酸緩沖液中進行了體外釋放結果表明，在聚天冬氨酸材料中加入氨基乙酸，并與它形成共聚物，可作為藥物的載體，并在一定程度上加快藥物的釋放

42、；在藥物的接人率相近，藥物的粒徑基本相同的情況下，母體材料中所嵌人的氨基乙酸比例增加，釋放加快，且有一定的規(guī)律性，為藥物的進一步開發(fā)提供了依據(jù)。具體反應過程如圖10所示。圖10 萘晉生聚(3羥丙基)天冬氨酸氨基乙酸(NPPHPAA)合成路徑湯谷平、朱亞爾等人【1819】還制備了L天冬氨酸L谷氨酸共聚物(摩爾比為8：2)，將3氨基丙醇接人材料母體，制得聚(3羥丙基)L天冬氨酸谷氨酸材料PHPAG。對材料用核磁共振、X-ray衍射、DSC差熱分析及元素分析等作了表征以葡聚糖標準品為相對分子量，用凝膠色譜法測定材料的分子量。材料注入小鼠體內后進行了急性毒性、血液參數(shù)、微核等生物相容性檢測，結果表明材料為無毒材料。用不同水解酶對材料作了