2生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)備課筆記

1、安徽醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院生物藥劑與藥物動(dòng)力學(xué)備課筆記金 涌2006.2第二章 口服藥物的道吸收 第一節(jié) 藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收吸收是指藥物從給藥部位向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。藥物的給藥部位主要有胃腸道、口腔、直腸、陰道、靜脈、肌肉、皮下、皮膚、肺、眼等。靜脈給藥直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)吸收過程，而胃腸道給藥應(yīng)用最多，影響因素也最為復(fù)雜，其中的一些原理也可用于其他部位的吸收，因此藥物胃腸道的吸收是本章學(xué)習(xí)的重點(diǎn)內(nèi)容之一。 一、胃腸道生理與吸收 胃腸道系統(tǒng)主要由胃、小腸和大腸三大部分，其中小腸包括十二指腸、空腸和回腸，大腸包括盲腸、結(jié)腸和直腸。 1. 胃 胃由胃底、胃體和胃竇組成，根據(jù)運(yùn)動(dòng)的特征，又可將胃分成

2、兩大運(yùn)動(dòng)區(qū)域：胃近端運(yùn)動(dòng)區(qū)和胃遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)區(qū)。胃近端運(yùn)動(dòng)區(qū)包括胃底和 1/3 的胃體，以容受性舒張為主，它的生理意義是使胃的容量適應(yīng)于大量食物的涌入，完成貯存食物的機(jī)能。胃遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)區(qū)則以蠕動(dòng)為主，其生理意義在于使食物和胃液充分混合，將食物磨碎成適合于排空的顆粒 ( 大小通常為 2mm ) ，并推進(jìn)胃內(nèi)容物通過幽門向十二指腸移行。食物由胃排入十二指腸的過程稱為排空，影響胃排空的因素可影響藥物的吸收。胃的主要功能是貯存和消化食物，由于胃粘膜上缺少絨毛，所以胃的吸收面積十分有限，且食物在胃部的停留時(shí)間較短，故胃不是藥物主要的吸收部位。但一些弱酸性藥物可在胃中吸收，特別是以溶液劑給藥時(shí)，由于與胃壁接觸面積

3、大，有利于藥物通過胃粘膜上皮細(xì)胞，故吸收較好。一般情況下弱堿性藥物在胃中幾乎不被吸收。 2. 小腸 小腸是消化道中最長(zhǎng)的一部分，盤曲在腹腔中部，是消化食物、吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的主要器官。小腸粘膜表面有環(huán)狀皺壁和成千上萬(wàn)的指狀突起絨毛，絨毛表面上的每個(gè)吸收細(xì)胞還可伸出約 600 個(gè)微絨毛，因此小腸的有效吸收面積極大，可達(dá) 100m 2 。其中絨毛和微絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，故食物和藥物一般在小腸的上部吸收。 藥物通過微絨毛后，進(jìn)入固有層，固有層內(nèi)含有毛細(xì)血管、淋巴管以及神經(jīng)纖維。藥物可通過毛細(xì)血管被血流帶走，或透過中央乳糜管到達(dá)淋巴管。由于絨毛中的血流速度比淋巴液快 500 1000 倍，

4、故淋巴系統(tǒng)在整個(gè)藥物吸收中只占一小部分，但對(duì)于大的乳糜小滴形式存在的甘油三酯的吸收來(lái)說(shuō)是十分重要的通路。小腸是藥物的主要吸收部位，也是藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特異性部位。 3. 大腸 大腸約長(zhǎng) 1.7m ，由直腸、結(jié)腸（升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸）和直腸組成。與胃一樣，大腸粘膜上也無(wú)絨毛，有效吸收面積比小腸少得多，吸收也比小腸差。大腸的主要功能是吸收水分和無(wú)機(jī)鹽，以及形成和貯存糞便。除直腸給藥和結(jié)腸定位給藥外，只有那些吸收很慢、在胃和小腸未被有效吸收的藥物，才呈現(xiàn)在此部位的吸收。但直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥的良好吸收部位，且部分藥物可不經(jīng)肝臟即進(jìn)入大靜脈，從而避免了肝臟的首

5、過效應(yīng)。 二、藥物的吸收機(jī)制 1. 被動(dòng)擴(kuò)散（ passive diffusion ） 是指藥物由高濃度的一側(cè)通過生物膜擴(kuò)散到低濃度一側(cè)的過程，大多藥物都以此種機(jī)制吸收。被動(dòng)擴(kuò)散的動(dòng)力是膜兩側(cè)的藥物濃度差和電位差，不需載體，不耗能量，不受共存的類似物的影響，即無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象。其擴(kuò)散速率符合 Fick 第一擴(kuò)散定律。 被動(dòng)擴(kuò)散藥物透過生物膜的途徑有兩種： 促進(jìn)擴(kuò)散 由于生物膜為磷脂雙分子層，脂溶性藥物可以溶于液態(tài)磷脂膜中，因此更容易穿過生物膜，對(duì)于弱酸或弱堿性藥物，這個(gè)過程與 pH 值存在依賴性，因?yàn)?pH 值影響藥物的存在形式（離子型或非離子型）。但是脂溶性太大時(shí)，由于受不流動(dòng)水層的

6、影響，轉(zhuǎn)運(yùn)亦可減少。 膜孔轉(zhuǎn)運(yùn) 生物膜上有許多含水的 0.1 0.8nm 的微孔，水溶性的小分子物質(zhì)及水可由此微孔擴(kuò)散通過。2. 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（ active transport ） 是指借助載體的幫助，藥物由低濃度區(qū)域向高濃度區(qū)域轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，機(jī)體必須的一些物質(zhì)如 K + 、 Na + 、葡萄糖、氨基酸等均以此機(jī)制吸收。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的 特點(diǎn)是：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，需消耗能量，故與細(xì)胞內(nèi)代謝有關(guān)，可被代謝抑制劑阻斷，溫度下降使代謝受抑可使轉(zhuǎn)運(yùn)減慢；需載體參與，對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有結(jié)構(gòu)特異性要求，結(jié)構(gòu)類似物可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)抑制，有飽和現(xiàn)象。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還具有部位專屬性，某種藥物只限在某一部位吸收，如膽酸和維生素

7、B 2 的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)只在小腸上段進(jìn)行，而維生素 B 12 則在回腸末端被吸收。 促進(jìn)擴(kuò)散（ facilitated diffusion ）又稱易化擴(kuò)散，是指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。因其轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體參與，所以具有載體轉(zhuǎn)運(yùn)的各種特征，如對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物有專屬性要求，可被結(jié)構(gòu)類似物競(jìng)爭(zhēng)性抑制，也有飽和現(xiàn)象等。促進(jìn)擴(kuò)散是順著濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，不消耗能量，通常載體轉(zhuǎn)運(yùn)的速度大大快于被動(dòng)擴(kuò)散。 D- 木糖、季銨鹽類的吸收即屬此類。 3. 胞飲 (pinocytosis) 或吞噬 (phagocytosis) 粘附于細(xì)胞膜上的某些藥物如蛋白質(zhì)、甘油三酸酯等，隨著細(xì)胞

8、膜的向內(nèi)凹陷而被包入小泡內(nèi)，該小泡隨即與細(xì)胞膜斷離而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，這種過程稱為胞飲，它是細(xì)胞攝取物質(zhì)的一種形式。吞噬往往指的是攝取固體顆粒狀物質(zhì)。該過程與細(xì)胞表面的特殊受體及被內(nèi)吞物質(zhì)所帶電荷和粗糙程度有關(guān)，故也存在吸收部位的特殊性，如蛋白和脂肪顆粒等常常在小腸下段。 藥物的吸收機(jī)理比較復(fù)雜，具體藥物究竟以何種機(jī)制吸收與藥物的特性、部位特征以及生物環(huán)境因素有密切關(guān)系。一種藥物可能以某種吸收機(jī)理為主，但也可能存在著幾種吸收途徑共存的現(xiàn)象。然而，大多數(shù)藥物作為機(jī)體的異物，往往以類脂途徑的被動(dòng)擴(kuò)散為主。第二節(jié) 影響藥物吸收的生理因素一、消化系統(tǒng)因素 1. 胃腸道 pH 值 胃液的 pH 通常為 1 3

9、 ，空腹為 1.2 1.8 ，食后可增至 3 或更高，十二指腸的 pH 值為 4 5 ，空腸 pH 值為 6 7 ，大腸為 7 8 。某些疾病和用藥會(huì)影響胃腸液的 pH 值，如十二指腸潰瘍患者胃液的 pH 比正常人低，服用抑制胃酸分泌及中和胃酸的藥物如西咪替丁、阿司匹林等能使胃液的 pH 值升高。 吸收部位的 pH 值對(duì)藥物的吸收有重要影響。首先， pH 值影響藥物的溶解度，由于大部分的藥物為弱酸弱堿性藥物，其溶解受到 pH 值的影響；其次， pH 值還影響許多固體制劑的溶出度；再次， pH 值影響藥物的解離度，由于大多藥物的吸收是屬于被動(dòng)擴(kuò)散過程，故只有分子形式存在的才易透過生物膜吸收，而胃

10、腸道的 pH 值和藥物的 pKa 決定了分子型藥物的比例。 需要指出的是，胃腸道各區(qū)域的吸收與 pH 值之間雖有一定的規(guī)律性，但變動(dòng)因素較多。胃腸道的 pH 值往往只影響被動(dòng)擴(kuò)散吸收，對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的影響較少。 2. 胃腸道的運(yùn)動(dòng) （1）胃排空速率 單位時(shí)間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量稱胃排空速率，其反映了藥物在胃中停留的時(shí)間和達(dá)到小腸的快慢。胃排空速率慢，藥物在胃中停留時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)主要在胃中吸收的藥物（弱酸性藥物）的吸收機(jī)會(huì)增加，故吸收好。但對(duì)大多數(shù)藥物，吸收的主要部位在小腸，胃排空速率加快，到達(dá)小腸部位所需的時(shí)間縮短，有利于藥物吸收，產(chǎn)生藥效的時(shí)間也加快。另外，胃排空速率的增加對(duì)在胃中不穩(wěn)定的藥物和希望

11、速效的藥物更有利，但對(duì)有部位特異主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物（如維生素 B 2 ）的吸收量降低。 影響胃排空速率的因素主要有： 食物的組成和性質(zhì)。固體食物的排空比液體食物慢， 含大量脂肪的飲食能延遲胃排空 3 6 小時(shí)，而淀粉類食物胃排空時(shí)間約 1.5 3.5 小時(shí)。內(nèi)容物的粘度和滲透壓，隨著內(nèi)容物的粘度和滲透壓的增高，胃排空速率減小。胃內(nèi)容物的體積，胃排空速率隨胃內(nèi)容物的增大而增大，當(dāng)胃中充滿胃內(nèi)容物時(shí)，對(duì)胃壁產(chǎn)生較大的壓力，胃所產(chǎn)生的張力也大，因而促進(jìn)胃排空，但是由于內(nèi)容物的體積大，全部排空所需的時(shí)間也要延長(zhǎng)。一些藥物對(duì)胃排空速率有很大的影響，如普魯苯辛抑制胃排空，而滅吐靈促進(jìn)胃排空。身體所處的姿勢(shì)，向

12、右側(cè)橫臥胃排空速率快，左側(cè)橫臥排空速率慢，走動(dòng)時(shí)排空速率更快。 （2）腸運(yùn)動(dòng) 腸運(yùn)動(dòng)主要有兩種形式：推進(jìn)和混合。推進(jìn)運(yùn)動(dòng)亦即蠕動(dòng)，它決定腸內(nèi)容物的運(yùn)行速度，從而影響藥物在腸中的滯留時(shí)間，運(yùn)行速度越快，藥物在腸內(nèi)滯留時(shí)間越短，則制劑中藥物溶出與吸收的時(shí)間越短。腸內(nèi)的運(yùn)行速度對(duì)于緩控釋制劑的藥物吸收有重要的影響?；旌线\(yùn)動(dòng)是小腸收縮的結(jié)果，使內(nèi)容物與分泌液充分混合，并為藥物與腸表面上皮接觸提供條件。腸皺壁上絨毛隨混合運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生“擠壓作用”，可使淋巴液從中央乳糜淋巴管進(jìn)入淋巴系統(tǒng)?；旌线\(yùn)動(dòng)有助于難溶性藥物的溶出。 3. 食物 食物可在多方面對(duì)藥物的吸收造成影響。首先，食物影響胃排空速率。其次，食物影響胃

13、腸道中的水分，常使胃腸內(nèi)的體液減少，增加胃腸道的粘度和滲透壓，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，并使固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢，從而使藥物的吸收變慢。再次，食物中含有的一些成分可能影響藥物的吸收，如食物中的脂肪可促進(jìn)膽酸的分泌，可增加難溶性藥物的吸收。4. 胃腸分泌物 胃腸液中含有膽鹽、酶類及粘蛋白等物質(zhì)，它們可能影響藥物的吸收。一般粘蛋白對(duì)大多數(shù)藥物的吸收沒有明顯的影響，但某些藥物可與之結(jié)合，使吸收不完全 ( 如鏈霉素 ) 或不能吸收 ( 如慶大霉素 ) 。膽汁中的膽酸鹽對(duì)一些難溶性藥物有增溶作用，可促進(jìn)吸收，但也能與一些藥物（如新雷素和卡那霉素等）生成不溶性物質(zhì)而影響吸收，還可使制霉菌素、多粘

14、菌素和萬(wàn)古霉素失效。胃腸液中含有各種酶類，催化藥物發(fā)生各種代謝和轉(zhuǎn)化，從而影響進(jìn)入體循環(huán)的藥物量。 二、循環(huán)系統(tǒng)因素 循環(huán)系統(tǒng)包括血液循環(huán)和淋巴循環(huán)。淋巴液的流速很慢，遠(yuǎn)小于血液流速，故淋巴循環(huán)對(duì)一般藥物的胃腸道吸收所起作用不大。但對(duì)大分子藥物或與脂肪類似藥物的吸收，淋巴系統(tǒng)可能發(fā)揮重要作用。淋巴液是由胸導(dǎo)管注入左鎖骨下靜脈進(jìn)入全身循環(huán)，因此經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)門靜脈，故無(wú)肝臟的首過作用，這對(duì)在肝中易代謝的藥物具有很大的臨床意義。脂肪能加速淋巴循環(huán)，使藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)量增加。 通常藥物在消化道中的吸收主要通過毛細(xì)血管向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，因此消化道粘膜血流與藥物的吸收有較為復(fù)雜的關(guān)系。血流速率

15、下降，吸收部位運(yùn)走藥物的能力降低，膜兩側(cè)濃度梯度下降，藥物吸收減慢。對(duì)一些難吸收藥物，其膜透過速率比血流轉(zhuǎn)運(yùn)速率小，吸收為膜限速過程，血流速率對(duì)其影響較??；而對(duì)一些高脂溶性和可自由通過膜孔的小分子藥物，其膜透過速率比血流轉(zhuǎn)運(yùn)速率大，吸收為血流限速過程，血流速率對(duì)其影響較大。由于小腸血流豐富，藥物血流轉(zhuǎn)運(yùn)能力較大，血流量的少量增減對(duì)吸收速率影響不大。但胃血流的改變對(duì)藥物在胃中的吸收影響較大，如飲酒能加快胃粘膜的血流速度，從而增加對(duì)巴比妥酸等藥物的吸收。 第三節(jié) 影響藥物吸收的生理因素一、解離度和脂溶性 由于胃腸道的上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)主體為類脂質(zhì)雙分子層，對(duì)于以被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)制吸收的藥物來(lái)說(shuō)，脂溶性大的

16、易于細(xì)胞膜，未解離的分子型藥物比離子型藥物易于細(xì)胞膜，因此藥物的吸收常受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小的影響，而未解離型藥物的比例由吸收部位 pH 值支配。這種藥物吸收取決于解離狀況（隨 pH 值而變）以及油 / 水分配系數(shù)（衡量脂溶性程度）的學(xué)說(shuō)，稱為 pH- 分配學(xué)說(shuō)（ pH-partition hypothesis ）。 多數(shù)治療藥物為有機(jī)弱酸或弱堿，在胃腸液中離子型和未解離型藥物的比例與吸收部位的 pH 和藥物的 pKa 有關(guān)，可用 Handerson- Hasselbalch 方程式來(lái)表示：弱酸性藥物： （ 1 ） 弱堿性藥物： （ 2 ） 式中， Cu 和 Ci 分別表示未解離型

17、（分子型）和解離型藥物濃度。從上式中可看出， pH 值增加，弱酸性藥物的未解離型比例減小，而弱堿性藥物未解離型的比例增加，因此，酸性藥物在酸性溶液中的吸收較好，而堿性藥物從堿性溶液中的吸收較好。如水楊酸的 pKa=3 ，在胃液中（ pH=1.0 ）按式（ 1 ）計(jì)算， Cu/Ci 100 ，即 99 以上的藥物為未解離型，故在胃中吸收良好。弱堿性藥物奎寧的 pKa=8.4 ，在胃中的未解離型只有千萬(wàn)分之一，幾乎全部呈解離狀態(tài)，故在胃中不被吸收。隨著胃腸道 pH 值的增加，未解離型的比例大大增加，在 pH=7 的腸液中，未解離型和解離型的比例為 25 : 1 ，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于胃中的濃度，所以奎寧在小腸

18、中有較好的吸收。表 1 列舉了幾種藥物在不同 pH 條件下的吸收，結(jié)果與 pH- 分配學(xué)說(shuō)相一致。 表 1 不同 pH 下藥物從大鼠小腸吸收的比較 藥物 pKa 吸收 pH4 pH5 pH6 pH7 酸性藥物 水楊酸 3.0 64 35 30 10 乙酰水楊酸 3.5 41 27 - - 苯甲酸 4.2 62 36 35 5 堿性藥物 氨基比林 5.0 21 35 48 52 奎寧 8.4 9 11 41 54 某些藥物口服后，即使以大量的未解離型存在時(shí)，吸收仍然不佳，原因是藥物的脂溶性差。 pKa 大小相仿的藥物，脂溶性大的易被吸收。藥物的脂溶性可用油 / 水分配系數(shù)表示，即藥物在有機(jī)溶劑（

19、如氯仿、正庚烷、辛醇和苯等）和水中達(dá)平衡時(shí)的濃度比。通常油 / 水分配系數(shù)大的藥物，其吸收較好，故某些脂溶性小而吸收不好的藥物可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，增加脂溶性。例如林可霉素制成氯林可霉素，增加其脂溶性而增加藥物吸收；紅霉素制成紅霉素丙酸酯，增加了藥物的油 / 水分配系數(shù)，血藥濃度提高數(shù)倍。但油 / 水分配系數(shù)與吸收程度并不成簡(jiǎn)單的線性關(guān)系，油水分配系數(shù)過大，有時(shí)吸收反而不好，這是因?yàn)橹苄蕴珡?qiáng)的藥物進(jìn)入生物膜后可與磷脂強(qiáng)烈結(jié)合，不易轉(zhuǎn)運(yùn)至水性體液中。 需要說(shuō)明的是，由于藥物在胃腸道的吸收機(jī)制極為復(fù)雜， pH- 分配學(xué)說(shuō)預(yù)測(cè)的結(jié)果有時(shí)與實(shí)際相差較大。如在小腸中有大量解離的酸性藥物也能較快地從小腸吸收，

20、這可能是由于小腸的吸收表面積遠(yuǎn)大于胃。 二、 溶出速率 口服藥物在吸收前，必須先溶解于胃腸液中。因而藥物溶解的快慢直接影響藥物吸收的速度和程度，對(duì)難溶性藥物尤其是這樣?？扇苄运幬锶芙馑俣瓤欤ㄌ匦匀艹鏊俾蚀笥?1mg/(min.cm 2 ) ），吸收的限速步驟是生物膜的通透過程，故溶出速度對(duì)吸收影響較少。對(duì)難溶性藥物或溶解緩慢的藥物（特性溶出速率小于 0.1mg/(min.cm 2 ) ），其溶解至胃腸液中的速度小于胃腸吸收的速度，溶出過程成為吸收的限速步驟，溶出速率對(duì)藥物的吸收有重要的影響。 藥物的溶出速率可用 Noyes-Whitney 方程表示： 式中， dC dt 是溶出速率； S 是固

21、體藥物的表面積； D 是擴(kuò)散系數(shù)，與介質(zhì)溫度成正比，與介質(zhì)粘度成反比； V 是溶出介質(zhì)體積； h 是擴(kuò)散層的厚度； C s 是固體藥物的溶解度； C 是 t 時(shí)刻溶出介質(zhì)中藥物濃度。 從上式可知影響藥物溶出速率的因素主要有：粒徑：粒徑越小，表面積越大，溶出愈快；溶解度：溶解度增加則溶出增加，可用成鹽的方法，增加酸性和堿性藥物的溶解度，也可選擇多晶型藥物中的亞穩(wěn)定型、無(wú)定形或選擇無(wú)水物等來(lái)增加藥物的溶出；降低介質(zhì)的粘度或升高溫度，有利于藥物的溶出。 1. 粒度 難溶或溶解緩慢的藥物，其粒徑是影響吸收的重要因素。相同重量的藥物粉粒越細(xì)，與體液接觸面積就越大，溶出速度也就越快，吸收就越好。如平均粒徑

22、為 2.6 m 的灰黃霉素的吸收率為平均粒徑為 10m 的 2 倍；螺內(nèi)酯通過微粉化后制成的口服制劑比原先的療效約提高了 20 倍。 因此，為了增加某些難溶性藥物的溶出速度和吸收，可采用微粉化、固體分散體等方法。我國(guó)藥典現(xiàn)已對(duì)多種藥物的粒度作了檢查規(guī)定。 但不是所有的難溶性藥物都需微粉化，在胃中不穩(wěn)定的藥物如青霉素、紅霉素等，粒子越細(xì)越易分解，反而降低療效。另外，對(duì)胃腸道有刺激性的藥物如呋喃妥因等，微粉化雖能提高吸收，但同時(shí)也大大增加了胃腸的刺激性，故不宜用過細(xì)的粉末制備制劑。 2. 晶型 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件不同而得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象。晶型不同化學(xué)性質(zhì)

23、雖相同，但它們物理性質(zhì)如密度、硬度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等可能不同，因而呈現(xiàn)不同的生物活性及穩(wěn)定性。在一定溫度和壓力下，只有一種晶型是穩(wěn)定的，其嫡值最小、熔點(diǎn)最高、溶解度小、化學(xué)穩(wěn)定性好，其他為亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，它們最終可以轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定型。亞穩(wěn)定型的嫡值較高，熔點(diǎn)低，溶解度大，溶出速率也較快，因此藥物可因晶型不同而呈現(xiàn)不同的生物利用度。在保證藥物貯存穩(wěn)定的前提下，對(duì)一些難溶性的藥物，可選用亞穩(wěn)定型為制劑原料，常能取得較高的溶出速度和較好的治療效果。 另外，有些藥物幾乎無(wú)結(jié)晶度，以無(wú)定型粉末存在。由于無(wú)定型藥物的溶解不需破壞晶格能，因而溶出速率常大于結(jié)晶型。如無(wú)定型新生霉素的溶解度和溶出速率比

24、結(jié)晶型大 10 倍，口服結(jié)晶型新生霉素?zé)o效，而無(wú)定型有顯著的活性。氯霉素棕?cái)R酸酯有 A 、 B 、 C 三種晶型及一種無(wú)定型，其中 B 型和無(wú)定型有效，而 A 、 C 二種晶型無(wú)效。 3. 成鹽 在胃腸道水性環(huán)境中，許多弱有機(jī)酸或弱有機(jī)堿的鹽比其游離母體化合物更易溶解，因此，可將其制成可溶性鹽以增加吸收。如將青霉素 V 制成鉀鹽后，口服時(shí)產(chǎn)生的血漿濃度要比游離酸高得多。萘普生最初投入臨床應(yīng)用是以游離酸制成制劑來(lái)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，后開發(fā)出鈉鹽口服制劑，吸收更有效，可用于中度疼痛和痛經(jīng)。但是，有些藥物制成鹽后，溶解度和溶出速度會(huì)減小，如弱酸的鋁鹽、弱堿的雙萘水楊酸鹽等，當(dāng)其暴露于堿性或

25、酸性環(huán)境中，形成不溶性膜，覆蓋在待溶固體表面，阻止其進(jìn)一步溶解，減慢藥物的吸收，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間。這一點(diǎn)在緩控釋制劑中有很好的應(yīng)用。 三、 藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性 很多藥物在胃腸道中不穩(wěn)定。一方面由于胃腸道 PH 值的影響，可促進(jìn)某些藥物的分解，如紅霉素在酸性環(huán)境下迅速失活，在胃液 5min 僅存 3.5 的活性。另一方面是由于藥物不能耐受胃腸道中的各種酶，出現(xiàn)酶解作用使藥物失活，結(jié)果使有效吸收大大減少。 利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物的降解和失活，與酶抑制劑合用可以阻止藥物的酶解。制成藥物衍生物也是有效的方法之一，如將青霉素衍生為氨芐青霉素在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。還可將

26、藥物制成前體藥物，以改善其在胃腸液中的穩(wěn)定性，以達(dá)到有效的吸收。 第四節(jié) 劑型因素對(duì)藥物吸收的影響劑型是為藥物應(yīng)用所設(shè)計(jì)的給藥形式，也是一種給藥體系。藥物制成各種劑型的同時(shí)，也賦予藥物一定的特性，諸如各種劑型及其制劑可以有不同的用藥部位和吸收途徑，有不同的處方組成、理化性質(zhì)和釋藥性能，少數(shù)藥物還有不同的藥物作用目的。這些都會(huì)影響到藥物的體內(nèi)過程及生物利用度。實(shí)際上，任何一個(gè)藥物由于劑型和處方因素的不同，其吸收速率和程度有可有數(shù)倍的差異，有時(shí)相差甚遠(yuǎn)，如螺內(nèi)酯的吸收，好的制劑與差的制劑可相差 60 多倍。常用口服劑型吸收速率的大致順序是：溶液劑混懸液散劑膠囊劑片劑包衣片劑。 一、 溶液劑 溶液劑

27、中藥物以分子或離子狀態(tài)分散，在胃腸道中吸收較其它口服制劑快，生物利用度高。影響藥物從溶液中吸收的因素有溶液的粘度、滲透壓、絡(luò)合物的形成、膠團(tuán)的增溶作用及化學(xué)穩(wěn)定性等。 口服液體制劑中常加入一些增加粘度或改善臭、味的物質(zhì)，可能影響藥物的吸收，如安乃近的水溶液和糖漿劑給家兔口服后測(cè)定血藥濃度表明，糖漿劑的血藥濃度峰值和藥物濃度時(shí)間下面積減小，即生物利用度低。這是由于糖漿劑的粘度和滲透壓高，降低藥物在胃腸中的擴(kuò)散速度，減慢藥物的吸收。但對(duì)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，粘度的增加可導(dǎo)致藥物在腸吸收部位滯留時(shí)間的延長(zhǎng)，而有利于吸收。 某些難溶性藥物制成溶液劑時(shí)，常使用混合溶劑、成鹽、加入助溶劑或增溶劑等方法以增加溶解

28、度。當(dāng)服用此類溶液時(shí)，由于胃腸液的稀釋或胃酸的影響，一些藥物可能析出沉淀。通常這些沉淀離子很細(xì)，仍可迅速溶解，對(duì)藥物的吸收影響不大。但有時(shí)沉淀的粒子較大，就可能減慢溶出，從而降低藥物的吸收。 口服藥物油溶液的吸收必須將藥物從油溶液中轉(zhuǎn)移到胃腸液中才能進(jìn)行，因此它的吸收受藥物油水分配系數(shù)影響。如親油性強(qiáng)的藥物，油 / 水分配系數(shù)大，難以轉(zhuǎn)移到胃腸液中，吸收速度慢。若將其制成 O W 型乳劑，減小了油相顆粒的大小，增加了藥物與胃腸液接觸面積，從而能增加藥物吸收。 二、 乳劑 口服乳劑具有生物利用度較高的優(yōu)點(diǎn)。如吲哚克索制成混懸劑或膠囊劑應(yīng)用時(shí)吸收不完全，將其制成 O/W 型乳劑，藥物的吸收量可提高

29、 23 倍。乳劑促進(jìn)藥物吸收可能有以下幾方面的原因：乳劑分散作用好，有效表面積大，有利于藥物的釋放、溶解和吸收； 乳劑中含有乳化劑，有表面活性作用，可改善胃腸粘膜性能，促進(jìn)藥物吸收； 乳劑中的油脂吸收后可促進(jìn)膽汁分泌，增加血液和淋巴液的流速，有助于藥物溶解和吸收； 乳劑中的油脂經(jīng)消化后生成亞油酸和油酸，可以抑制胃腸道的蠕動(dòng)，延長(zhǎng)藥物在小腸停留的時(shí)間； 乳劑中的油脂性物質(zhì)還可能通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。 大鼠在體循環(huán)法研究 O/W 型乳劑的口服吸收表明，溶于油中的藥物主要是通過水相吸收的，分配到水相中的藥物量是影響藥物吸收的主要因素。 三、 混懸劑 混懸劑中藥物的吸收主要取決于藥物的溶出速率、油 /

30、 水分配系數(shù)及在胃腸道中的分散性?；鞈覄┲兴幬镱w粒小，與胃腸液接觸面積大，所以混懸劑的吸收速度比膠囊劑和片劑快?？诜嗝顾?V 的各種劑型后，血藥濃度如圖 2 所示，從中可知混懸劑的吸收情況要優(yōu)于膠囊劑和片劑。 影響混懸劑中藥物溶出速率因素主要有藥物顆粒大小、晶型、附加劑、分散溶媒種類、粘度及各組分間的相互作用等。為了增加混懸液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性，常加親水性高分子物質(zhì)作為助懸劑以增加粘度，但粘度增大，擴(kuò)散系數(shù)減小，從而影響了藥物的溶解和吸收。如含甲基纖維素的呋喃妥因水混懸液，其吸收程度和速度均比不含甲基纖維素的要低。 四、 散劑 散劑比表面積大，容易分散，服用后不需崩解過程和分散過程，因此，溶出和吸

31、收較快，是吸收較快的固體劑型，通常生物利用度比相同劑量的其它固體制劑高。 影響散劑藥物生物利用度的因素有粒子大小、溶出速率快慢、藥物和稀釋劑或其它組分間的相互作用以及貯存變化等。由于散劑比表面積較大，容易吸濕或風(fēng)化，常會(huì)發(fā)生濕潤(rùn)、結(jié)塊、失去流動(dòng)性等物理變化，有的還會(huì)發(fā)生變色、分解或效價(jià)降低等化學(xué)變化，因此影響藥物的有效性。 五、膠囊劑 膠囊劑中的藥物不像片劑或丸劑那樣壓緊，故只要囊殼在胃內(nèi)破裂后，藥物可迅速地分散，以較大的面積暴露于胃液中，溶解速度快，吸收好。影響膠囊劑吸收的因素較多，如胃內(nèi)容物、藥物顆粒大小、晶型、附加劑（稀釋劑、潤(rùn)滑劑等）種類、藥物與附加劑的相互作用、空膠囊的質(zhì)量及貯藏條件

32、等。但對(duì)膠囊劑，特別是含有疏水性藥物的膠囊劑，影響藥物吸收的主要因素是稀釋劑。疏水性的稀釋劑能阻礙水和吸收部位體液對(duì)藥物的潤(rùn)濕，而水溶性和親水性稀釋劑能增大體液透入膠囊內(nèi)速度，減少藥物粉粒與體液接觸后結(jié)塊的現(xiàn)象，使粉粒的有效面積增大，從而促進(jìn)藥物的釋放和吸收。 潤(rùn)滑劑對(duì)藥物的吸收也有影響，目前膠囊充填中常用的潤(rùn)滑劑主要為疏水性的物質(zhì)，常能影響顆粒的濕潤(rùn)，妨礙藥物的溶出。因而正確地把握硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑對(duì)藥物溶出的影響，已成為膠囊劑處方設(shè)計(jì)的重要課題。 膠囊殼對(duì)藥物的溶出起著屏障作用，故與散劑相比，膠囊劑中藥物的吸收要推遲 10 20min ，但對(duì)大多藥物影響不大。另外，膠囊劑的保存時(shí)間和條件對(duì)藥

33、物的釋放有一定的影響。 六、 片劑 片劑應(yīng)用最為廣泛，也是存在生物利用度問題最多的一種制劑。其主要原因是片劑表面積較小，含有大量輔料，并經(jīng)制粒、壓片、包衣等工藝，使得藥物的釋放過程減慢，從而影響藥物的吸收。片劑中的藥物被吸收進(jìn)入機(jī)體的過程如圖 1 。 圖 1 片劑中藥物溶出吸收過程示意圖 K1 藥物從片劑中的溶解速率常數(shù)； K2 藥物從含輔料顆粒的溶解速率常數(shù)；K3 藥物從藥物粉粒中的溶解速度常數(shù)； Ka 藥物吸收速度常數(shù)。不難理解 K1K2K3 ，因此，片劑的兩次崩解對(duì)藥物的吸收起重要作用。如果片劑在胃腸道中崩解緩慢或崩碎后顆粒過大，常會(huì)導(dǎo)致藥物吸收緩慢。一般情況下，片劑第一次崩解過程比藥物

34、從顆粒中溶出的過程快很多，所以對(duì)大多數(shù)片劑來(lái)說(shuō)，藥物吸收的限速過程是藥物從含輔料的藥物顆粒和純藥物粉粒中的溶出。但對(duì)主藥易溶，且溶出速率很大的片劑，其崩解過程的快慢可能成為影響吸收的限速步驟。影響片劑崩解和溶出速率的因素很多，除了藥物的理化性質(zhì)之外，顆粒的大小與松緊、片劑的壓力和硬度、輔料的親水性和疏水性、制備工藝條件與貯存時(shí)間等都會(huì)對(duì)片劑的崩解和溶出過程造成很大的影響。 包衣片劑比一般片劑更復(fù)雜。糖衣片中藥物溶解之前，首先是衣層的溶解，而砂糖的結(jié)晶強(qiáng)烈抵抗這種溶解過程，因而需一定時(shí)間藥物才能崩解，繼而溶出或溶解。薄膜衣片，其衣料的性質(zhì)及厚度均可影響藥物的溶出速率。腸溶衣片，在給藥后的前 1

35、3 小時(shí)內(nèi)幾乎無(wú)藥物吸收，主要受包衣材料、胃空速率及食物種類、生理病理?xiàng)l件等因素的影響。腸衣片涉及的因素較多，因而給藥吸收的波動(dòng)較大，在個(gè)體之間甚至同一個(gè)人體內(nèi)的吸收相差較大。 七、添加劑 為了增加主藥的均勻性、有效性和穩(wěn)定性，制劑中常需添加各種輔料（賦形劑）。隨著生物藥劑學(xué)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)這些輔料對(duì)藥物的吸收也有重要的影響。賦形劑對(duì)藥物吸收的影響主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面： 賦形劑可以影響藥物的理化性狀，從而影響藥物在體內(nèi)的釋放、溶解、擴(kuò)散、滲透及吸收過程。如某些稀釋劑可增加藥物與體液的接觸面積，加快藥物的吸收，但有些稀釋劑吸附藥物后，延緩藥物的釋放和吸收；片劑制粒過程中加入的粘合劑增加粒子間的粘結(jié)

36、能力，有時(shí)會(huì)降低藥物的溶出速度；疏水性潤(rùn)滑劑的加入，可阻止藥物與體液的接觸，妨礙藥物的潤(rùn)濕，延緩藥物的崩解、釋放和吸收。 賦形劑與藥物之間可能會(huì)發(fā)生某些物理、化學(xué)或生物方面的作用。如以硬脂酸鎂作阿司匹林片的潤(rùn)滑劑可使其分解，苯丙胺與羧甲基纖維素形成難溶性的絡(luò)合物，使其生物利用度大大降低。表面活性劑在藥劑中使用較為廣泛，對(duì)藥物吸收影響的研究也較多。表面活性劑對(duì)藥物吸收的影響較為復(fù)雜，其可促進(jìn)藥物的吸收，也可延緩藥物的吸收，主要因使用濃度、化學(xué)性質(zhì)、與生物膜可能發(fā)生的相互作用劑藥理的潛在作用不同而不同。表面活性劑能降低藥物與介質(zhì)間的界面張力，增進(jìn)難溶性藥物的潤(rùn)濕和溶出，從而促進(jìn)吸收。當(dāng)表面活性劑在

37、溶液中的濃度達(dá)到臨界膠團(tuán)濃度以上時(shí)，可形成膠團(tuán)，脂溶性藥物可進(jìn)入膠團(tuán)中，使游離的藥物降低，使藥物的吸收下降，但如果藥物從膠團(tuán)相向水相的分配過程很快，也能使吸收增加。另外，表面活性劑能溶解消化道上皮細(xì)胞膜的脂質(zhì)，改變其通透性，使本來(lái)按被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收的藥物，由于添加表面活性劑（吸收促進(jìn)劑）而吸收增大。如月桂醇硫酸鈉能促進(jìn)頭孢噻吩、四環(huán)素、肝素等在腸道的吸收。 八、制備工藝 藥物制劑的制備工藝對(duì)藥物的溶出和吸收有很大的影響。在藥物與輔料的混合中，如將藥物溶于適宜的溶媒中再與輔料混勻有利于溶出，混合時(shí)藥物與輔料持久研磨也能加快溶出。在制粒操作中，粘合劑的性質(zhì)與用量、顆粒的大小與密度、物料與粘合劑的混

38、合時(shí)間、制粒方法、濕顆粒的干燥溫度與時(shí)間等都可影響片劑的崩解、溶出和吸收。在壓片過程中，因壓力能使物料聚結(jié)成片，增加密度，減少顆?？偙砻娣e，通常壓力增加，溶出速率減慢。但當(dāng)壓力太大時(shí)顆粒也可能被壓碎成更小的粒子，甚至暴露出藥物結(jié)晶，導(dǎo)致表面積增加而溶出增加。因此，壓力對(duì)片劑的崩解和釋放的影響較為復(fù)雜，今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)壓力對(duì)片劑質(zhì)量影響的研究，以期找到一些有規(guī)律性的東西，使壓制的片劑更符合設(shè)計(jì)的要求。 第三章 非口服給藥的吸收一、注射給藥 除了血管內(nèi)給藥沒有吸收過程外，其他途徑給藥如皮下注射、肌內(nèi)注射、腹腔注射都有吸收過程。一般注射部位的周圍都有豐富的血液和淋巴循環(huán)，吸收較快，生物利用度也較高。

39、 從注射部位吸收時(shí)，藥物必須向附近含水豐富的組織擴(kuò)散、分配，然后向血管內(nèi)皮組織擴(kuò)散和分配，因此影響此過程的因素將影響注射劑的吸收。從藥物方面來(lái)看，脂溶性的藥物向附近組織的擴(kuò)散和分配可能很慢，相反，親水性藥物可能對(duì)血管上皮組織的透過較慢，因此親水親油平衡是一個(gè)重要因素。但這種要求并不十分嚴(yán)格，如很多口服難吸收的親脂性或親水性藥物，皮下和肌內(nèi)注射也能有較好的吸收。脂溶性藥物也可向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物分子量的大小影響也較大。分子量越大吸收越慢，大分子 ( 如 5000 一 20000) 通過血管壁十分困難，這時(shí)淋巴系統(tǒng)成為主要的吸收途徑。從注射劑方面看，注射容量大時(shí)會(huì)使藥物從組織向血管壁的擴(kuò)散減慢；當(dāng)

40、使用有機(jī)溶劑或植物油時(shí)，張力變大，可使親脂性強(qiáng)且在真皮中擴(kuò)散慢的藥物吸收加快；使用甘油時(shí)粘度較高，可使吸收減慢；注射劑如果呈低張或酸性時(shí)也會(huì)降低吸收。另外，一般注射劑 ( 水溶液 ) 中藥物的吸收為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程，而混懸劑中藥物的吸收為零級(jí)過程。從生理角度看，影響吸收的主要因素為血流速率。血流速率越小，對(duì)吸收影響就越大，所以按摩注射部位，可使血流加速，促進(jìn)吸收。相反，合并腎上腺素可使局部毛細(xì)血管收縮，血流速率下降，從面可達(dá)到緩慢吸收的目的。 二、口腔粘膜給藥 藥物口腔吸收一個(gè)重要特點(diǎn)是：吸收的藥物經(jīng)頸內(nèi)靜脈到達(dá)心臟，再隨血液循環(huán)流向全身，因此不像胃腸中藥物吸收那樣有首過作用的存在，也不受胃腸道

41、 PH 和酶系統(tǒng)的破壞。這使口腔給藥有利于首過作用大、或胃腸中不穩(wěn)定的某些藥物，如硝酸甘油、甲基睪丸素、異丙腎上腺素的口腔吸收效果都優(yōu)于口服給藥。藥物在口腔的吸收，一般為被動(dòng)擴(kuò)散，并遵循 pH 分配學(xué)說(shuō)，即脂溶性藥物或者在口腔 pH 條件下不解離的藥物容易吸收。但脂溶性過高，藥物不溶于唾液而不利于吸收。一般認(rèn)為，藥物的油 / 水分配系數(shù)在 40 2000 之間吸收較好。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，若干藥物的口腔吸收出現(xiàn)了飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，表明口腔內(nèi)藥物的吸收也可能存在著載體參與的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。 口腔粘膜與皮膚相比，通透性更大，但與胃腸粘膜相比則較低。親水性藥物的口腔吸收與其分子大小有關(guān)，分子量小于 10

42、0 的可迅速透過口腔粘膜，隨著分子量的增大，藥物的口腔透過性迅速下降。因此 Mr 較大的藥物（如肽類等）要制成口腔粘膜給藥時(shí)，常需加入一些吸收促進(jìn)劑。由于口腔能感受味覺，所以要注意改善制劑的口感和異物感。 另外，人體口腔中每日分泌大量的唾液，會(huì)對(duì)藥物的吸收造成一定的影響。唾液分泌量過多時(shí)，大量的藥物被吞咽入胃腸道，不能達(dá)到口腔粘膜吸收的目的。此外，口腔組織運(yùn)動(dòng)、飲水或進(jìn)食都可以影響藥物的粘膜吸收。三、肺部給藥 肺由氣管、支氣管、末端細(xì)支氣管、呼吸細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡組成。藥物在肺部的吸收主要在肺泡中進(jìn)行。肺泡的總表面積達(dá) 100 200cm 2 ，與小腸的有效吸收面積很接近，肺泡壁由單層上皮

43、細(xì)胞組成，并與毛細(xì)血管緊密相連，中間僅有兩層細(xì)胞膜的薄層相隔，因此，藥物在肺部的吸收十分迅速，如異丙腎上腺素氣霧劑吸入后 1 、 2 分鐘即起平喘作用。經(jīng)肺部吸收的藥物可直接進(jìn)入全身循環(huán)，不受肝臟首過效應(yīng)的影響。 肺泡上皮細(xì)胞為類脂膜，藥物從肺部的吸收為被動(dòng)擴(kuò)散過程，吸收速度與藥物的分子量和脂溶性有關(guān)，后者的影響更大，油 / 水分配系數(shù)大的藥物通常吸收快。但由于肺泡中存在肺泡孔等三種孔徑不同的細(xì)孔，故肺泡對(duì)水溶性藥物的屏障比其他部位低得多，在小腸中幾乎不吸收的物質(zhì)如酚紅和菊粉，在肺部都能吸收。小分子物質(zhì)吸收快，大分子物質(zhì)相對(duì)難吸收，但相對(duì)其他部位而言，肺部可能是一些大分子藥物較好的給藥部位。肺

44、部的吸收也觀察到了飽和與競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，表明存在特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。 肺部給藥的劑型為氣霧劑或吸入粉霧劑，藥物能否達(dá)到并保持在肺泡中，主要取決于氣（粉）霧劑中粒子的大小。 10um 以上的顆粒幾乎 100 沉積于氣管中， 2 10um 的顆?？蛇M(jìn)入支氣管及細(xì)支氣管等，而在 ( 肺泡中沉積率最大的顆粒為 2.5 3.0um 。過小的顆粒又可隨呼氣排出，故控制粒徑對(duì)提高肺部吸收的效率至關(guān)重要。呼吸量和呼吸頻率等生理因素也對(duì)吸收有一定影響。 四、眼部給藥 眼部給藥一般是給在結(jié)膜囊內(nèi)，可有二條吸收途徑。一條途徑是借助毛細(xì)管力、擴(kuò)散力、眨眼反射等，使藥物與角膜表面接觸并滲入角膜，經(jīng)前房到達(dá)虹膜和睫狀肌，藥物主

45、要被局部血管網(wǎng)攝取，發(fā)揮局部作用。另一條途徑是從結(jié)膜吸收，藥物經(jīng)鞏膜轉(zhuǎn)運(yùn)至眼球后部，藥物在吸收過程中可經(jīng)結(jié)膜血管網(wǎng)進(jìn)入體循環(huán)。藥物經(jīng)何種途徑吸收入眼，很大程度上依賴于藥物本身的理化性質(zhì)和給藥劑量。角膜是藥物眼部吸收的主要屏障，從外向內(nèi)由上皮細(xì)胞層、前彈力層、基質(zhì)、后彈力層和內(nèi)皮細(xì)胞層組成。上皮和內(nèi)皮細(xì)胞層是類脂膜，脂溶性藥物較易滲入，而基質(zhì)層等是親水性的，水溶性藥物較易滲入。因此，兩相都能溶解的藥物易透過角膜、完全解離或完全不解離的藥物不能透過完整的角膜。結(jié)膜含有許多血管和淋巴管，故進(jìn)入結(jié)膜的藥物有很大比例進(jìn)入血液循環(huán)，并可引發(fā)全身副作用。眼部給藥還可結(jié)膜下注射或球后注射，使藥物擴(kuò)散進(jìn)入眼內(nèi)或

46、眼后部。 滴入眼內(nèi)的藥液很快被淚液稀釋，大部分排出眼外或流入鼻腔或口腔，加之部分從結(jié)膜吸收的藥物從血管消除，一般眼部利用率極低。當(dāng) pH 和滲透壓不適或有顆粒存在時(shí)，眼部受刺激分泌大量淚液，這種稀釋、排出和消除過程受力迅速。脂溶性藥物易透過角膜上皮層，而水溶性藥物易透過基質(zhì)層，因此具有一定親油水水平衡的藥物，或離子型與分子型之間能很快平衡的藥物，較易透過角膜。角膜受損時(shí)透過性可以顯著增加。相對(duì)分子質(zhì)量大小也有影響，小分子吸收更快。滴眼液與角膜的接觸程度和時(shí)間對(duì)吸收影響也很大，降低滴眼液的表面張力，有利于與淚液混合和與角膜的接觸。增加滴眼液的粘度，可延長(zhǎng)接觸時(shí)間，還能降低刺激性。五、鼻粘膜給藥

47、人體鼻腔的總?cè)莘e為 15mL ，鼻粘膜面積達(dá) 150cm 2 ，上有眾多纖毛，可增加吸收的有效面積。粘膜上皮細(xì)胞下面毛細(xì)血管和淋巴管十分發(fā)達(dá)，藥物吸收后直接進(jìn)入大循環(huán)，也無(wú)肝臟的首過作用。鼻粘膜上覆蓋著一層鼻粘液， pH 為 5.56.5 。當(dāng)受到外來(lái)刺激時(shí)，鼻腔表面的纖毛以 5 6mm /min 的速度帶動(dòng)分泌液等向咽部運(yùn)動(dòng)，故滴入的藥物或溶液在鼻腔只能停留 2030min 。 鼻粘膜吸收存在經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道兩種機(jī)制，其中以脂質(zhì)途徑為主。鼻腔粘膜為類脂質(zhì)，藥物在鼻粘膜的吸收主要為被動(dòng)擴(kuò)散過程，因此脂溶性藥物易于吸收，水溶性藥物吸收差些。由于鼻粘膜的屏障功能較低而血管十分豐富

48、，對(duì)某些藥物的吸收速率甚至可與注射劑相比，如脂溶性、小分子的藥物 (Mr l000) 的生物利用度可達(dá) 70 以上，相對(duì)分子量為 6000 或更大時(shí)也有吸收。相對(duì)分子量與鼻粘膜吸收密切相關(guān)，分子量越大吸收越差， Lee 等報(bào)道一些低分子多肽鼻腔給藥有一定的生物利用度，但超過 27 個(gè)氨基酸的多肽的生物利用度 1% 。鼻粘膜帶負(fù)電荷，故帶正電荷的藥物易于透過。 pH 值影響藥物的解離，未解離型吸收較好，部分解離的也有吸收，完全解離的則吸收差。吸收促進(jìn)劑的加入有利于增加吸收。親水性大分子藥物可經(jīng)細(xì)胞間隙旁路慢速轉(zhuǎn)運(yùn)。值得注意的是，許多藥物或附加劑對(duì)鼻腔纖毛的運(yùn)動(dòng)有不良影響，引起鼻腔刺激性，出現(xiàn)粘膜

49、受損、鼻塞、過敏、嗅覺下降等現(xiàn)象。因此，要力求研制對(duì)鼻粘膜和纖毛無(wú)毒性、安全、有效的制劑。 第四章 藥物的分布藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)后，隨血液向體內(nèi)各個(gè)可分布到的臟器和組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過程稱為分布 (distribution) 。藥物在體內(nèi)的分布與藥物的作用速度、強(qiáng)度、毒副作用及在體內(nèi)的蓄積性密切相關(guān)。如果藥物分布的主要器官和組織正是藥物的作用部位，則藥物分布與藥效之間有密切聯(lián)系；如果藥物分布于非作用部位，則往往與藥物在體內(nèi)的蓄積和毒性有密切關(guān)聯(lián)。因此，了解藥物的體內(nèi)分布特征，對(duì)于預(yù)測(cè)藥物的藥理作用、體內(nèi)滯留程度和毒副作用，保證安全用藥和新藥開發(fā)等都具有十分重要的意義。 一、表觀分布容積 表觀分布容積是

50、指體內(nèi)藥物量按血漿中同樣濃度溶解時(shí)所需要的體液總?cè)莘e，它是體內(nèi)藥量與血藥濃度之間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。假設(shè)體內(nèi)藥物量為 D ，血漿和組織間達(dá)平衡后，血漿中的藥物量為 C ，則表觀分布容積 V ：若藥物靜脈注射后立即達(dá)到分布平衡，則在開始時(shí)體內(nèi)藥物量基本上等于靜注劑量 X 0 ，此時(shí)血藥濃度為 C 0 ，則表觀分布容積是假定藥物在體內(nèi)均勻分布情況下求得的藥物分布容積，是通過理論計(jì)算得到的，而實(shí)際上藥物在各組織中的濃度和血液濃度并不相等，因此，表觀分布容積不是機(jī)體的真實(shí)容積，不具有生理學(xué)和解剖學(xué)意義，僅表示藥物在體內(nèi)的分布程度。如果藥物不向組織分布時(shí)，其值等于血漿容積；倘若藥物向組織液均勻分布時(shí)

51、，其值等于體液總?cè)莘e；大多數(shù)藥物向組織液呈中、低程度分布，其值介于血漿和體液總?cè)莘e之間；有些藥物在組織中高度分布，其值可大于體液總?cè)莘e，如地高辛的表觀分布容積可達(dá) 600L （而一般體重 60kg 的成人總體液約為 36L ）。 各種藥物之間的差別很大。 二、 組織分布 1 組織分布過程 藥物進(jìn)入血液后，將與血漿成分發(fā)生不同程度的結(jié)合，成為結(jié)合型藥物，但只有游離部分的藥物才能向各組織轉(zhuǎn)運(yùn)。很多組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間有許多大小不同的膜孔，相對(duì)分子量為 100300 的游離藥物分子可以很容易地通過。脂溶性藥物還可通過細(xì)胞通路 ( 被動(dòng)擴(kuò)散 ) 透過血管上皮細(xì)胞膜。藥物穿過毛細(xì)血管壁后，進(jìn)入組織外液

52、中，再進(jìn)一步通過組織細(xì)胞膜，進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)，有時(shí)還與細(xì)胞內(nèi)成分結(jié)合，最后完成分布過程。 2 影響分布的因素 (1) 組織血流量 進(jìn)入血液循環(huán)的藥物須隨左心室輸出的血流轉(zhuǎn)運(yùn)至不同的組織器宮中，所以流經(jīng)各組織器官的動(dòng)脈血流量是影響分布的一個(gè)重要因素。血流量大、血液循環(huán)好，隨血液到達(dá)組織的藥物量多，藥物從血液向組織液的擴(kuò)散較快捷、方便，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)量也相應(yīng)較大。反之，血流量少的組織或器官，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度較慢，轉(zhuǎn)運(yùn)量也相應(yīng)減少。 (2) 毛細(xì)血管及組織細(xì)胞膜的通透性 藥物要進(jìn)入組織器官中，必須先通過血管壁進(jìn)入組織液，再通過細(xì)胞膜進(jìn)入組織細(xì)胞。藥物從血液向組織液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要是通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)行，擴(kuò)散速度的大小主要

53、取決于毛細(xì)血管壁兩側(cè)的藥物濃度差，同時(shí)也受毛細(xì)血管通透性、擴(kuò)散距離、溫度以及藥物的理化性質(zhì)等因素的影響。毛細(xì)血管通透性大、擴(kuò)散距離短、溫度高、藥物脂溶性大、解離度小或分子較小，則擴(kuò)散的速度就快。毛細(xì)血管的通透性由膜孔大小和擴(kuò)散界面面積大小決定。如肝臟中的肝竇即使對(duì)較大的分子也比較容易通過，而腦毛細(xì)血管的內(nèi)壁結(jié)構(gòu)致密，膜孔極小，藥物的膜孔擴(kuò)散較困難。又如，水溶性藥物只能通過毛細(xì)血管壁的小孔進(jìn)行擴(kuò)散，相對(duì)來(lái)說(shuō)，擴(kuò)散面積較小，擴(kuò)散速度較慢。而脂溶性藥物除膜孔擴(kuò)散外，還可直接通過毛細(xì)血管壁內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)散 ( 即類脂途徑擴(kuò)散 ) ，此時(shí)整個(gè)毛細(xì)血管壁都成為其擴(kuò)散的界面，因此毛細(xì)血管通透性大，擴(kuò)散速度極

54、快。與脂溶性相比，藥物分子量對(duì)膜孔擴(kuò)散的影響相對(duì)較小，分子量在 200 800 范圍內(nèi)，擴(kuò)散速度差別不大，但對(duì)于以膜孔擴(kuò)散為主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式的水溶性物質(zhì)而言，在同一組織，其影響擴(kuò)散的其它因素都不變時(shí)，擴(kuò)散速度與其分子量大小成反比，即分子越小，擴(kuò)散越快。 (3) 藥物血漿蛋白結(jié)合率 一些藥物進(jìn)入血液后，將與血漿的成分發(fā)生結(jié)合，其中主要是白蛋白和 酸性糖蛋白，結(jié)合后的藥物分子變大，妨礙了藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布。當(dāng)藥物血漿蛋白結(jié)合率較高時(shí)，意味著能自由向體內(nèi)各組織器官轉(zhuǎn)運(yùn)的游離藥物大大減少。另一方面，許多難溶于水的藥物，只有與蛋白結(jié)合后才能在血液中轉(zhuǎn)運(yùn)，由于藥物與血漿蛋白結(jié)合的可逆性，通過結(jié)合與游離的動(dòng)態(tài)平衡

55、，使游離藥物不斷地透過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)至各自組織器官。因此藥物血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的組織分布有極大的影響，并可進(jìn)一步影響到藥物在作用部位的療效、藥物的代謝和排泄過程。 影響蛋白結(jié)合率的因素較多。如很多疾病可以使白蛋白合成減少，或降解增加；疾病引起的電解質(zhì)平衡失調(diào)可能改變蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，從而影響結(jié)合強(qiáng)度和結(jié)合率；內(nèi)源性物質(zhì) ( 如游離脂肪酸等 ) 以及某些藥物可以競(jìng)爭(zhēng)性地與血漿蛋白結(jié)合；種屬、性別和年齡不同時(shí)，蛋白質(zhì)結(jié)合率也有較大差異；藥物的結(jié)構(gòu)和理化特性也有重要影響，如四環(huán)素類藥物隨脂溶性增加蛋白質(zhì)結(jié)合率增加。 (4) 藥物與組織成分結(jié)合 藥物除能與血漿蛋白結(jié)合外，還能與組織細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂肪、酶以及粘多糖等高分子物質(zhì)發(fā)生非特異性結(jié)合，其原理與藥物和血漿蛋白結(jié)合的原理相同。組織