原料藥中雜質(zhì)的控制與案例分析--中國藥品生物制品檢定所ppt課件

1、抗生素室抗生素室純度控制純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜控制控制第一次飛躍第一次飛躍第二次飛躍第二次飛躍抗生素室頭孢泊肟酯有關(guān)物質(zhì)分析的頭孢泊肟酯有關(guān)物質(zhì)分析的HPLC色譜圖色譜圖1=頭孢泊肟，頭孢泊肟，2=去甲氧基頭孢泊肟酯異構(gòu)體去甲氧基頭孢泊肟酯異構(gòu)體A，3=頭孢泊肟酯異構(gòu)體頭孢泊肟酯異構(gòu)體A，4=去甲氧基頭孢泊肟酯異構(gòu)體去甲氧基頭孢泊肟酯異構(gòu)體B+3異構(gòu)體，異構(gòu)體，5=頭孢泊肟酯異構(gòu)體頭孢泊肟酯異構(gòu)體B+反式頭孢反式頭孢泊肟酯泊肟酯A，6=反式頭孢泊肟酯反式頭孢泊肟酯B，7=N-甲?；^孢泊肟酯異構(gòu)體甲?；^孢泊肟酯異構(gòu)體A，8=NAC-CPOD-PRX異構(gòu)體異構(gòu)體A，9=N-甲?；?/p>

2、頭孢泊肟酯異構(gòu)體甲?；^孢泊肟酯異構(gòu)體B，10=N-乙?；^孢泊肟乙?；^孢泊肟酯異構(gòu)體酯異構(gòu)體B，11=頭孢泊肟酯開環(huán)二聚體頭孢泊肟酯開環(huán)二聚體A，12=頭孢泊肟酯開環(huán)二聚體頭孢泊肟酯開環(huán)二聚體B抗生素室雜質(zhì)譜控制的整體處理方案雜質(zhì)譜控制的整體處理方案抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室以原料藥的呼應(yīng)因子計(jì)抗生素室抗生素室抗生素室NSOHHOHNNSNOH2NCH3OCH3OCO2Na抗生素室HNOR1NSOCOOHR2HNOR1HNSOCOOHR2HNOR1H2CHNSR2COOHOHNSCOOHR2OR1CONHNSCOOHR2OR1CONHHHB:抗生素室NSCOOHR2OR1CO

3、NHHHNSCOOHR2OR1CONHHNSCOOHR2R1CONHHNSCOOHR2OR1CONHHHO-抗生素室HNCOHCNH2R1NSOCOOHR2R1NHHNOO分子構(gòu)造中7位碳側(cè)鏈上有-氨基的頭孢菌素，如頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢拉定、頭孢來星、頭孢克羅等藥物，還可發(fā)生分子內(nèi)親核反響，生成哌嗪二酮衍生物的降解物 抗生素室NSCOOHRNHNH2OO6NHNH2O6OHN6NHO具有苯苷氨酸側(cè)鏈的-內(nèi)酰胺抗生素可以降解為2-羥基-3-苯基吡嗪衍生物，這種化合物具有熒光特性，頭孢克洛、氯碳頭孢均會(huì)產(chǎn)生這種降解產(chǎn)物。 抗生素室HNOR1NSOCOOHCH2OCOCH3HNOR1NSOCO

4、OHCH2OHHNOR1NSOCH2OO當(dāng)3位碳上的取代基為乙酰氧甲基時(shí)，易脫去乙酰基，構(gòu)成脫乙?；到馕?。在加熱、酸性等條件下，可進(jìn)一步進(jìn)展分子內(nèi)部環(huán)和，此時(shí)生成的主要降解產(chǎn)物為內(nèi)酯。 抗生素室頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢它啶、頭孢地尼等有甲氧亞氨鍵的頭孢菌素均會(huì)產(chǎn)生E-異構(gòu)體，多數(shù)在光照的情況易發(fā)生此類反響。 抗生素室HNOR1NSOCOOHCH2OCOCH3HNOR1NSOCOOHCH2OHHNOR1NSOCH2OO當(dāng)3位碳上的取代基為乙酰氧甲基時(shí)，易脫去乙酰基，構(gòu)成脫乙?；到馕?。在加熱、酸性等條件下，可進(jìn)一步進(jìn)展分子內(nèi)部環(huán)和，此時(shí)生成的主要降解產(chǎn)物為內(nèi)酯。 雜質(zhì)B、雜質(zhì)E可以源于頭孢噻肟

5、的降解抗生素室抗生素室抗生素室雜質(zhì)雜質(zhì)E可以源于起始原料可以源于起始原料雜質(zhì)雜質(zhì)E可以源于合成中的可以源于合成中的任一中間過程任一中間過程抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室加替沙星及其十種雜質(zhì)對(duì)照品的色譜圖加替沙星及其十種雜質(zhì)對(duì)照品的色譜圖加替沙星注射液雜質(zhì)譜分析加替沙星注射液雜質(zhì)譜分析 色譜條件：以三乙胺磷酸溶液 三乙胺溶液1100，用磷酸調(diào)理pH值至4.30.05-乙腈87：13為流動(dòng)相，檢測波長為325nm，柱溫為30，流速為每分鐘1ml。 色譜柱:SHISEIDO CAPCELL PAK C18抗生素室加替沙星及加替沙星及10個(gè)知雜質(zhì)的構(gòu)造式個(gè)知雜質(zhì)的構(gòu)造式 抗生素室主要雜質(zhì)是雜

6、質(zhì)主要雜質(zhì)是雜質(zhì)3和雜質(zhì)和雜質(zhì)8消費(fèi)工藝雜質(zhì)消費(fèi)工藝雜質(zhì)原料的雜質(zhì)譜分析原料的雜質(zhì)譜分析抗生素室光照穩(wěn)定性評(píng)價(jià)光照穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 比較光照前后各雜質(zhì)含量的變化比較光照前后各雜質(zhì)含量的變化 按隨機(jī)取按隨機(jī)取19批樣品批樣品 UV燈下照射燈下照射10天天 雜質(zhì)雜質(zhì)2、雜質(zhì)、雜質(zhì)4是與光照穩(wěn)定性親密相關(guān)的雜質(zhì)是與光照穩(wěn)定性親密相關(guān)的雜質(zhì) 大多數(shù)喹喏酮類抗生素對(duì)光不穩(wěn)定，什么是光降解雜質(zhì)？大多數(shù)喹喏酮類抗生素對(duì)光不穩(wěn)定，什么是光降解雜質(zhì)？抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室如何驗(yàn)證？如何驗(yàn)證？抗生素室JCPS，2019，194：285292抗生素室抗生素室抗生素室藥物分析雜志，待發(fā)表抗

7、生素室抗生素室抗生素室JPBA，2021, 49(5): 11921202抗生素室抗生素室 抗生素室抗生素室JPBA，2019, 46(3):431-441抗生素室藥物雜質(zhì)的能夠來源藥物雜質(zhì)的能夠來源抗生素室抗生素室1.原料：紅霉素原料：紅霉素 A、紅霉素、紅霉素 B、紅霉素、紅霉素 C、紅霉素、紅霉素D、紅霉素、紅霉素 E、紅霉、紅霉素素 F、阿奇霉素阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F2.中間體：紅霉素中間體：紅霉素A肟肟Z、6，9-亞胺醚、氮紅霉素亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素、紅霉素A肟肟E、紅霉素、紅霉素 C肟肟E、9，11-亞胺醚、紅霉素亞胺醚、

8、紅霉素C 6，9-亞胺醚、亞胺醚、紅霉素紅霉素A內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 3.副產(chǎn)物：紅霉素副產(chǎn)物：紅霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基紅霉素去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素氨基阿奇霉素A、N-甲?；柞；?N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、N-去甲基去甲基-N-苯磺酰苯磺?；⑵婊⑵婷顾?、阿奇霉素霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去二甲氨基去二甲氨基- 3,4-去氫阿奇霉素、去氫阿奇霉素、 O-甲苯甲苯磺?；t霉素肟、紅霉素磺酰基紅霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、硼酸酯、 N，N-去去二甲基二甲基N-甲?；⑵婷顾丶柞；⑵?/p>

9、霉素A、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N， N-去二甲基氨基去二甲基氨基-酮酮基阿奇霉素基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，12-硼酸酯硼酸酯4.降解產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素降解產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素霉素8， 9-脫水脫水-6，9-半縮酮、紅霉素半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮螺縮酮阿奇霉素中能夠存在的雜質(zhì)：阿奇霉素中能夠存在的雜質(zhì)：37種種抗生素室模擬色譜圖實(shí)踐色譜圖實(shí)踐色譜圖抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室樣品樣品對(duì)照對(duì)照Kav=0抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室頭孢地嗪鈉頭孢地嗪鈉 頭孢呋辛酯頭孢呋辛酯 T

10、SKgel G2000HHR 頭孢丙烯頭孢丙烯 TSKgel G2500PWXL 法羅培南法羅培南 TSKgel G2000HHR TSKgel G2000SWXL TSKgel G2000SWXL 抗生素室Sephadex G10 與TSK柱比較62G10柱結(jié)果與TSK柱結(jié)果的相關(guān)性13.70014.67815.54617.33420.11022.26026.973AU0.000.020.040.060.080.100.120.14分鐘0.002.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.0022.0024.0026.0028.00Sephadex

11、G10 TSK聚合物其他聚合物二聚物抗生素室抗生素室頭孢泊肟酯有關(guān)物質(zhì)分析的頭孢泊肟酯有關(guān)物質(zhì)分析的HPLC色譜圖色譜圖1=頭孢泊肟，頭孢泊肟，2=去甲氧基頭孢泊肟酯異構(gòu)體去甲氧基頭孢泊肟酯異構(gòu)體A，3=頭孢泊肟酯異構(gòu)體頭孢泊肟酯異構(gòu)體A，4=去甲氧基頭孢泊肟酯異構(gòu)體去甲氧基頭孢泊肟酯異構(gòu)體B+3異構(gòu)體，異構(gòu)體，5=頭孢泊肟酯異構(gòu)體頭孢泊肟酯異構(gòu)體B+反式頭孢反式頭孢泊肟酯泊肟酯A，6=反式頭孢泊肟酯反式頭孢泊肟酯B，7=N-甲?；^孢泊肟酯異構(gòu)體甲?；^孢泊肟酯異構(gòu)體A，8=NAC-CPOD-PRX異構(gòu)體異構(gòu)體A，9=N-甲?；^孢泊肟酯異構(gòu)體甲?；^孢泊肟酯異構(gòu)體B，10=N-乙?；^孢泊

12、肟乙?；^孢泊肟酯異構(gòu)體酯異構(gòu)體B，11=頭孢泊肟酯開環(huán)二聚體頭孢泊肟酯開環(huán)二聚體A，12=頭孢泊肟酯開環(huán)二聚體頭孢泊肟酯開環(huán)二聚體B抗生素室中國新藥雜志 ,2019,17(24):23抗生素室中國藥學(xué)雜志, 2021，4423：1821抗生素室抗生素室Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng) 柱切換技術(shù)柱切換技術(shù)0.8ml/minTSK系統(tǒng)系統(tǒng)0.5ml/minC18系統(tǒng)系統(tǒng)抗生素室抗生素室抗生素室批次及批量批次及批量消費(fèi)日期消費(fèi)日期消費(fèi)地點(diǎn)消費(fèi)地點(diǎn)消費(fèi)工藝消費(fèi)工藝產(chǎn)品中單個(gè)雜質(zhì)含量及雜質(zhì)總量產(chǎn)品中單個(gè)雜質(zhì)含量及雜質(zhì)總量批次用途批次用途運(yùn)用的分析方法運(yùn)用的

13、分析方法抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室利用色譜相關(guān)光譜法追蹤色利用色譜相關(guān)光譜法追蹤色譜峰不同色譜系統(tǒng)中的位置譜峰不同色譜系統(tǒng)中的位置抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室頭孢菌素類抗生素質(zhì)譜裂解的普頭孢菌素類抗生素質(zhì)譜裂解的普通規(guī)律通規(guī)律 青霉素類抗生素質(zhì)譜裂解的普青霉素類抗生素質(zhì)譜裂解的普通規(guī)律通規(guī)律 抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室ACA，535：89-99, 2019抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室抗生素室Figure 4. Effects of MMTD and TDA on the zebrafish embryonic developm

14、ent (3-dpf). A-D: The embryos treated with MMTD at 10 g/ml (A), 100 g/ml (B), 300 g/ml (C) and at 500 g/ml (D). E-H: the embryos treated with TDA at 100 g/ml (E,F), 300 g/ml (G) and at 500 g/ml (H); I,J: normal embryos as controls at a lateral view (I) and a dorsal view (J). Hemorrhage of brain area

15、s is indicated by white arrow, opaque yolk and YE by red arrow, deficient eyes are by slight-blue arrows, colorless and cord-like hearts and enlarged pericardial sacs by yellow arrows, ripple-like notochords by orange arrows.抗生素室抗生素室抗生素室 (A) 5dpf 幼體頭部側(cè)面，示 眼窩上 (SO1 and SO2), 耳囊(O1) 和枕部的 (OC1)的神經(jīng)丘；(B) O1神經(jīng)丘毛細(xì)胞雙染色FM 1-43(紅) 和 Yo-Pro-1 (綠). (C) FM 1-43染色； (D). Yo-Pro-1 染色。 Scale bar = 50 um (A); 10 um (BD).Hearing Research 213 (2019) 2533抗生素室藥物耳毒性檢測藥物耳毒性檢測利用一種特殊染料對(duì)斑馬魚幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞的染色，利用一種特殊染料對(duì)斑馬魚幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細(xì)胞的染