卓樂定針劑早期使用可以快速控制激越和精神病性癥狀

1、卓樂定針劑早期使用可以快速控制激越和精神病性癥狀 江開達(dá)江開達(dá)上海市精神衛(wèi)生中心上海市精神衛(wèi)生中心綱要 早期起效 vs 延遲起效 早期起效的意義 早期起效療效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)更好 齊拉西酮早期起效研究抗精神病藥延遲起效2004年APA指出：判斷患者是否對(duì)藥物有效需要在使用2-4w之后延遲起效（Delay onset）抗精神病藥在使用2-3w后才會(huì)起效1970s引入這個(gè)概念，并成為教科書內(nèi)容 早期作用是由于激越，興奮和不合作這些行為改變?cè)斐桑皇强咕癫∽饔醚舆t起效的理由抗精神病藥主要為D2受體阻滯劑口服藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要數(shù)天因此發(fā)揮抗精神病藥需要數(shù)周藥物

2、完全發(fā)揮效能與起效是否是同一概念？發(fā)揮全部效能需要到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度藥物起效是否需要達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度呢？抗精神病藥在體內(nèi)發(fā)揮藥理作用到底是什么樣呢？起效時(shí)間是學(xué)術(shù)焦點(diǎn)抗精神病藥在體內(nèi)發(fā)揮作用的曲線如何？ 越來越多證據(jù)表明大多數(shù)抗精神病藥早期起效 早期起效和晚期起效一直是學(xué)術(shù)爭論的焦點(diǎn)在Pubmed中，以“schizophrenia”和“early onset”為關(guān)鍵詞檢索 雖然有很多不相干研究，但仍可看出趨勢(shì) 2000年以后研究開始增多，特別是在2007年以后每年可達(dá)50篇以上延遲起效 or 早期起效？延遲起效假說：待藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后才會(huì)發(fā)生作用，大概延遲2-3w早期起效假說：當(dāng)藥物達(dá)到最低

3、有效血藥濃度時(shí)即可有抗精神病作用（前幾天），其后會(huì)持續(xù)累積，直至達(dá)到平臺(tái)期。沒有明顯的延遲起效作用，相反，患者會(huì)在前幾周達(dá)到很大的改善Am J Psychiatry 2005;162:939946延遲起效是真的嗎？研究目的：通過Meta分析探究藥物延遲起效假說研究方法：在medline(1996-2001)，cumulative index(1982-2001), embase(1980-2001), review multifile database以“精神分裂癥”“神經(jīng)阻滯劑”“氯丙嗪”“氟哌啶醇”“利培酮”“奧氮平”為關(guān)鍵詞檢索研究時(shí)長至少4w研究結(jié)果選擇1976-2001年42項(xiàng)雙盲研

4、究共入選7450名患者，治療期從4w到28w1w：評(píng)分降低13.8%2w：評(píng)分降低8.1%3w：評(píng)分降低4.2%4w：評(píng)分降低4.7%研究結(jié)果拒絕延遲起效假說Am J Psychiatry 2005;162:939946急性期療效主要由前2周決定第一周、第二周下降分別多于第三周及第四周前2周下降之和多于后2周之和PANSS/BPRS總分和精神病癥狀（除行為改變因素）得出相同結(jié)論總分（除安慰劑效應(yīng)）精神病癥狀（除安慰劑效應(yīng)）Am J Psychiatry 2005;162:939946維持期療效基本上由前4w決定Meta分析研究中進(jìn)行1年亞組分析4w獲得的癥狀改善明顯高于全年剩余時(shí)間68%BPR

5、S總分減分和70%陽性癥狀減分均在前4w內(nèi)完成BPRS總分核心精神癥狀J Psychiatry Neurosci 2006;31(2)病情改善第一周起左右最大，快速起效，爭取更多時(shí)間緩解病情9綱要 早期起效 vs 延遲起效 早期起效的意義 早期起效療效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)更好 齊拉西酮早期起效數(shù)據(jù)快速起效者急性期治療結(jié)局好研究目的：建立早期起效預(yù)測(cè)短期結(jié)局模型研究方法：給予123例受試者合適劑量利培酮治療有效：2w末PANSS總分減少20%以上研究結(jié)果：2w內(nèi)起效/無效可預(yù)測(cè)第4w和第6w治療結(jié)局J Clin Psychopharmacol 2006;26:554

6、5593d甚至更早期起效者急性期療效好FGA早期主觀有效預(yù)測(cè)急性期臨床結(jié)局- 2.5h，24h，48h預(yù)測(cè)2w，4w早期主觀性有效及早期改善可預(yù)示短期治療結(jié)局- 24h或48h可預(yù)測(cè)7d，14d，21d 研究目的：檢測(cè)3d是否能夠預(yù)測(cè)6w治療結(jié)局研究方法：12w，陽性藥物（Olan），安慰劑對(duì)照研究結(jié)果：3d（起效：與安慰劑有差異）起效者6w療效好 Prog, neuro-psychopharmacol&Biol Psychiat. 1990, Vol.14:921-928Prog, neuro-psychopharmacol&Biol Psychiat. 1985, Vol.

7、9:585-588European Neuropsychopharmacology(2013) 23, 10431050早期起效，功能更佳研究目的：早期起效是否能預(yù)測(cè)功能改善研究方法：隨機(jī)，雙盲研究Zip vs Olan（n=99）研究結(jié)果：2w早期起效可預(yù)測(cè)功能改善European Neuropsychopharmacology(2013) 23, 842851早期起效，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)更佳研究目的：比較早期起效與未起效者藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)差異研究方法：見右研究結(jié)果：早期未起效者比起效者明顯昂貴 ($9951 $3626 versus $7974 $1886; difference = $1977, P

8、0.001). 差異主要來自于非藥物花費(fèi) ($9528 $3610 versus $7560 $1864; difference = $1969, P 0.001), 早期起效和未起效者在藥物花費(fèi)差異不大 ($422 $86 versus $414 $100;difference = $8, P = 0.278).ClinicoEconomics and Outcomes Research 2011:3 7987綱要 早期起效 vs 延遲起效 早期起效的意義 早期起效療效更佳 早期起效患者功能改善更佳 早期起效藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)更好 齊拉西酮早期起效數(shù)據(jù)不同劑型，不同藥物起效時(shí)間不同口服藥物大約1w起

9、效 喹硫平： 有效定義：BPRS陽性癥狀減少15-30% 1w與安慰劑有明顯差異 阿立哌唑： 有效定義：PANSS總分/陽性癥狀與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 1w與安慰劑有明顯差異 齊拉西酮： 有效定義：BPRS總分和BPRS核心精神病癥狀與安慰劑相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 1w后與安慰劑有明顯差異速效針劑24h起效Hal IM、Olan IM在24h內(nèi)所有癥狀改善明顯Hal IM、Olan IM核心精神病性癥狀在24h即明顯改善精神病核心癥狀的改善獨(dú)立于非特異行為的改善J Psychiatry Neurosci 2006;31(2)經(jīng)過推算，體現(xiàn)精神病的核心癥狀有幻覺、異常思維內(nèi)容和概念紊亂起效定義：與安

10、慰劑比較有明顯差異2h或24hHal針劑或Olan針劑改善精神病癥狀明顯好于安慰劑早期起效早期精神病核心癥狀改善不是繼發(fā)于非特性行為(興奮激越）（P0.0001)2h興奮激越改變不能預(yù)測(cè)24h精神病癥狀改善(P=0.11)，相反，2h精神癥狀可預(yù)測(cè)24h精神病癥狀改善（P0.0001)Am J Psychiatry 2005;162:939946針劑達(dá)峰時(shí)間越短，起效越快卓樂定肌肉注射劑達(dá)峰時(shí)間30-60分鐘半衰期2-5小時(shí)生物利用度100%首過效應(yīng)無用藥后時(shí)間(小時(shí))齊拉西酮平均血漿濃度(ng/mL)80mg BID PO20mg IM10mg IMSGAs Oral半衰期較注射針劑長口服藥

11、物需經(jīng)多個(gè)環(huán)節(jié)后入血，針劑直接入血 口服藥物經(jīng)腸道吸收，肝腸循環(huán)入肝，進(jìn)入下腔靜脈后入肺循環(huán)，再進(jìn)入體循環(huán)入腦，達(dá)峰時(shí)間較長 注射針劑直接入血，省去首過效應(yīng)及肺循環(huán)的環(huán)節(jié)，直接達(dá)體循環(huán)，起到快速起效的作用齊拉西酮針劑15-30min快速控制激越19有效-BARS評(píng)分降低2分首劑2h后有效率：34.2%(2mg) VS 90.2%(10mg)，P0.05 29.6%(2mg) VS 57.1%(10mg)，P0.05BARS 1分：2.2%(2mg) VS 3.8%(20mg)30minDaniel DG, et al. Psychopharmacology (Berl). 2001;155:1

12、28-134改善*BARS平均分第一次注射后時(shí)間(小時(shí))76543210 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 44.794.6515min齊拉西酮肌肉注射2mg組n=54齊拉西酮肌肉注射10mg組n=63*20齊拉西酮針劑4h快速改善精神病性癥狀20 研究目的：齊拉西酮針劑是否能早期起效 研究方法：- 齊拉西酮 20mg 肌注關(guān)鍵研究的事后分析 研究結(jié)果：- 4h，24h與2mg Zip IM相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明早期起效- 4h，24h即可顯著改善核心精神病癥狀- 與PANSS-EC調(diào)整后，早期精神病性癥狀的改善獨(dú)立于PANSS-EC（P=0.046）Ofer Agid , et a

13、l. Schizophrenia Research 102 (2008) 241248早期精神病性癥狀包括概念紊亂，幻覺，異常思維內(nèi)容3d齊拉西酮針劑治療顯著改善患者精神病性癥狀LS: Least Squares最小二乘值-17.32-18.44齊拉西酮組氟哌啶醇組時(shí)間(小時(shí))21ClinicalT Identifier: NCT00723606BPRS總分相對(duì)基線評(píng)分變化的LS均值BPRS總分相對(duì)基線評(píng)分變化的LS均值同一成分不同劑型SGA藥物序貫治療的獲益 精神分裂癥防治指南：根據(jù)既往用藥情況使用原有效藥物 針劑可有效可預(yù)測(cè)同一成分口服藥的療效 針劑的耐受性可預(yù)測(cè)同一成分

14、口服藥的耐受性 精神分裂癥防治指南：建議單一用藥，在使用有效藥物達(dá)治療劑量仍無效者，酌情加量或考慮換用另一化學(xué)結(jié)構(gòu)的非典型藥物 同一成分序貫，病情平穩(wěn)，不會(huì)造成疾病的波動(dòng)，復(fù)發(fā) 同一成分的序貫，可節(jié)省新藥物口服滴定的時(shí)間，加快口服起效時(shí)間 同一成分序貫，方法簡單，易于操作 患者對(duì)針劑使用的良好體驗(yàn)，利于增加同一成分口服藥物的依從性22舒良, 主編. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社. 2007. 經(jīng)膠囊序貫，2w內(nèi)癥狀改善明顯，特別是前3天癥狀控制更顯著針劑口服BPRS總分平均值 (LOCF)研究天數(shù)* P0.01 vs 氟哌啶醇LOCF: Last observation carried forward末

15、次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法1-3天*齊拉西酮(n=429)氟哌啶醇(n=138)23Brook S, et al. Psychopharmacology (Berl). 2005;178(4):514-23.2w內(nèi)患者平均BPRS總分減分率在20%左右，早期起效 多中心、隨機(jī)、平行、開放、靈活劑量、評(píng)分者盲、為期6周研究 精神分裂癥、分裂情感障礙急性惡化患者 Zip: 10-40mg/1d(IM)，40-80mg Bid(Oral); Hal：2.5-10mg/1d(IM)；5-20mg/1d(Oral)24前3天病情改善明顯多于其他時(shí)間段，帶來更好預(yù)后意大利一項(xiàng)為期8周，多中心，開放，單臂研究入組為因精神癥狀加重而需住院的患者，PANSS 80,CGI-S 4,需注射針劑快速控制針劑起始劑量為10/20mg，最大劑量為40mg/d，最多使用三天；口服起始40mgBid，之后80-160mg/d；2