非酒精性肝病

1、會計學1非酒精性肝病非酒精性肝病第1頁/共73頁2 定定 義義 非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是遺傳-環(huán)境-代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病，包括單純性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）及由其演變的脂肪性肝炎（nonalcoholic steaohepatitis，NASH）和脂肪性肝硬化三種類型。NASHNASH是指病理上與酒精性肝炎相類似但無過量飲酒史的臨床綜合征，患者通常存在胰島素抵抗及其相關(guān)代謝紊亂。 第2頁/共73頁3 流行病學研究u 歐美等國的普通成人歐美等國的普通成人NAFLDNAFLD患病率

2、為：患病率為：20203333， 肥胖人群肥胖人群NAFLNAFL患病率為患病率為60609090、NASHNASH為為202025%25%、u 我國發(fā)病率明顯升高，成為僅次于病毒性肝炎的 第二大肝病，上海、廣州等地區(qū)NAFLD患病率在15% 左右u 原因不明的脂肪肝中，NAFLD占很大比例第3頁/共73頁4第4頁/共73頁5第5頁/共73頁6第6頁/共73頁7 脂肪性肝炎的基本概念脂肪性肝炎的基本概念 NASH是指酒精、藥物、感染或其它可識別的外源性因素以外的原因所致的明顯的脂肪性肝炎。 多數(shù)是從單純性脂肪肝發(fā)展而來，不能把NASH看為獨立疾病，是疾病發(fā)展的拐點也是治療的重點。 病理組織學是

3、診斷NASH的金標準,可見肝細胞脂變的基礎(chǔ)上的肝細胞損害，有多種炎細胞的浸潤，常伴小葉中央和葉間纖維化。 第7頁/共73頁8 病因分類原發(fā)性：IR、遺傳易感性繼發(fā)性：某些全身疾病或特殊病因所致 一般NAFLD常指原發(fā)性 兒童、體重、血糖、血脂均正常者也可發(fā)生脂肪肝 患脂肪肝的危險因素：BMI、年齡、服糖后2小時血糖水平、服糖后1小時胰島素水平、腰圍、血清LDL-C水平 BMI與患者脂肪肝的嚴重程度相關(guān)第8頁/共73頁9 發(fā)病機理發(fā)病機理 NAFLD的發(fā)病機制因其病因及其病理階段不同而不同，但“二次打擊”學說可解釋其復雜的病理機制。 目前主張多重打擊學說第9頁/共73頁10 初次打擊初次打擊主要

4、為胰島素抵抗胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。該病通常原發(fā)于與IR相關(guān)的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血癥等代謝紊亂，是胰島素抵抗綜合征（insulin-resistant syndrome，IRS）或代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）的組成部分，各種病因所致NAFLD幾乎普遍存在IR現(xiàn)象。IR通過促使外周脂解增加和高胰島素血癥引起肝細胞脂肪儲積，并誘致肝臟對內(nèi)、外源性損害因子敏感性增高。 第10頁/共73頁11 二次打擊二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導致脂質(zhì)過氧化伴細胞因子、線粒體解偶聯(lián)蛋白（為TNF的調(diào)節(jié)基因）以及Fas（膜受體，TNF受

5、體家族）配體被活化，進而引起脂肪變性的肝細胞發(fā)生炎癥、壞死，甚至并發(fā)進展性肝纖維化。 乙醇、缺氧、肝毒藥物、內(nèi)毒素、細胞色素P4502E1表達增強、過氧化物酶體增殖物活化受體表達下調(diào)、以及肝組織鐵負荷過重和遺傳易感性等因素，均可作為第二次打擊因素。 第11頁/共73頁12持續(xù)打擊或多次打擊：脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥壞死循環(huán)），多次打擊引起ECM合成降解，誘發(fā)進展性肝纖維化，肝硬化第12頁/共73頁13甘油三脂在甘油三脂在肝細胞內(nèi)沉積肝細胞內(nèi)沉積l 食物中脂肪供應(yīng)過多食物中脂肪供應(yīng)過多l(xiāng) 血漿游離脂肪酸過多血漿游離脂肪酸過多l(xiāng) 肝內(nèi)脂肪酸利用減少肝內(nèi)脂肪酸利用減少l 肝內(nèi)甘油三脂合成能力增強肝內(nèi)

6、甘油三脂合成能力增強l 極低密度脂蛋白合成及分泌障礙極低密度脂蛋白合成及分泌障礙l 脂蛋白代謝酶在脂肪肝發(fā)病中的作用脂蛋白代謝酶在脂肪肝發(fā)病中的作用肝細胞肝細胞脂肪變性脂肪變性肝細胞脂肪變性的發(fā)病機制肝細胞脂肪變性的發(fā)病機制第13頁/共73頁14誘發(fā)誘發(fā)NAFLD的危險因素的危險因素 不合理的膳食結(jié)構(gòu)（高脂高熱量）不合理的膳食結(jié)構(gòu)（高脂高熱量） IR 多坐少動的生活方式多坐少動的生活方式 代謝綜合癥及其組分代謝綜合癥及其組分(肥胖、高血壓肥胖、高血壓、 血脂紊亂、和血脂紊亂、和2型糖尿?。┮约靶吞悄虿。┮约胺逝旨易迨贩逝旨易迨返?4頁/共73頁15 診診 斷斷 對于中心型肥胖、糖耐量異常、血脂

7、紊亂、高血壓、血管內(nèi)皮功能異常、高凝狀態(tài)、高瘦素血癥、高尿酸血癥等IRSIRS患者，特別是在伴有無癥狀性血清轉(zhuǎn)氨酶升高或無法解釋的持續(xù)性肝腫大時，應(yīng)高度懷疑患有NAFLD，可通過相關(guān)檢查排除其他疾病以明確診斷。 第15頁/共73頁16第16頁/共73頁17非酒精性脂肪性肝病診斷標準 （NAFLD） （2010年診斷策略） l 非酒精性脂肪性肝病是一種病變主體在肝小葉以肝非酒精性脂肪性肝病是一種病變主體在肝小葉以肝細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征。史的臨床綜合征。l 包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三包括單純性脂肪肝

8、、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種主要類型。種主要類型。l 患者常伴有體重過重或肥胖、糖耐量異?；蚧颊叱０橛畜w重過重或肥胖、糖耐量異?；? 2型糖型糖尿病、以及血脂紊亂等易患因素。尿病、以及血脂紊亂等易患因素。 第17頁/共73頁18 臨床診斷臨床診斷： 明確明確NAFLDNAFLD的診斷需符合以下的診斷需符合以下3 3項條件：項條件： （1 1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g140g，女性每周，女性每周70g70g （2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性、自身免疫病等可導致脂肪肝養(yǎng)、肝豆狀核變性

9、、自身免疫病等可導致脂肪肝的特定疾病；的特定疾病； （3）肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學肝活檢組織學改變符合脂肪性肝病的病理學診斷標準。診斷標準。 第18頁/共73頁19第19頁/共73頁20 臨床分型標準臨床分型標準 符合非酒精性脂肪性肝病臨床診斷標準， 其臨床分型如下 第20頁/共73頁21 非酒精性單純性脂肪肝凡具備下列第12項和第3或第4項任一項者即可診斷（1）具備臨床診斷標準13項；（2）肝生物化學檢查基本正常 ；（3）影像學表現(xiàn)符合脂肪肝診斷標準；（4）肝組織學表現(xiàn)符合單純性脂肪肝診斷標準。 第21頁/共73頁22 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎凡具備下列第1-3項或

10、第1和第4項者即可診斷 （1）具備臨床診斷標準13項；（2）存在代謝綜合征或不明原因性血清ALT水平升高持續(xù)4周以上 ;（3）影像學表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝診斷標準 ；（4）肝組織學表現(xiàn)符合脂肪肝炎診斷標準。 第22頁/共73頁23 NAFLD 病病 理理 學學 診診 斷斷病理特征：病理特征： 肝腺泡肝腺泡3 3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞 脂肪變脂肪變伴或不伴有肝細胞汽球樣變伴或不伴有肝細胞汽球樣變小葉內(nèi)混合性炎癥細胞浸潤以及竇周纖維化小葉內(nèi)混合性炎癥細胞浸潤以及竇周纖維化 第23頁/共73頁24正常肝組織鏡下結(jié)構(gòu)第24頁/共73頁25: 脂肪肝病理改變

11、第25頁/共73頁26 組織學診斷組織學診斷 依據(jù)病變肝組織是否伴有炎癥反應(yīng)和纖維化，NAFLD可分為：單純性脂肪肝、NASH、NASH相關(guān)性肝硬化。 第26頁/共73頁27 NAS積分（08分）:（1）肝細胞脂肪變：0分（5 ); 1分（5%33%）；2分（34%66%）；3分（66%）（2）小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡計數(shù)壞死灶）：0分，無；1分（2個）；2分（24個）；3分（4個）（3）肝細胞氣球樣變：0分，無；1分，少見；2分，多見。NAS為半定量評分系統(tǒng)而非診斷程序，NAS 3分可排除NASH，NAS 4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化

12、但肝脂肪變33%者為NAFL,脂肪變達不到此程度者僅稱為肝細胞脂肪變。NAFLD活動度積分（活動度積分（NAFLD activity score , NAS)第27頁/共73頁28 依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH肝纖維化分為4期(0-4)：0：無纖維化；1a:肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖維化；1b:肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c:僅有門脈周圍纖維化；2：腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門脈周圍纖維化；3：橋接纖維化；4：高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并纖維化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化。 NASH組織病理學診斷報告NASH F(0-4)G(0-3)S(0-4)注：F：脂肪肝分度；G：炎癥分級；S：纖

13、維化分期兒童NASH組織學特點，小葉內(nèi)炎癥輕微，門管區(qū)炎癥重于小葉內(nèi)炎癥，很少氣球樣變，小葉內(nèi)窶周纖維化不明顯，門管區(qū)及其周圍纖維化明顯，可能為隱原性肝硬化的重要原因。肝細胞核糖原化是“靜態(tài)性NASH”的組織學特點。第28頁/共73頁29 非酒精性脂肪性肝硬化非酒精性脂肪性肝硬化凡具備下列第12項和第3或第4項中任何一項者即可診斷 （1）具備臨床診斷標準13項；（2）有多元代謝紊亂和(或)脂肪肝的病史 ；（3）影像學表現(xiàn)符合肝硬化診斷標準； (4)肝組織學改變符合脂肪性肝硬化診斷標準,包括 NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化. 第29頁/共73頁30 影像學診斷影像學診斷 影像學

14、檢查用于反映肝臟脂肪浸潤的分布類型，粗略判斷彌漫性脂肪肝的程度，提示是否存在顯性肝硬化，但其不能區(qū)分單純性脂肪肝與NASH，且難以檢出33的肝細胞脂肪變。應(yīng)注意彌漫性肝臟回聲增強以及密度降低也可見于肝硬化等慢性肝病。 第30頁/共73頁311. B超診斷（1）肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(明亮肝),強于腎臟和脾臟，遠場回聲逐漸衰減 ；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清； (3) 肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍； （4）彩色多普勒血流顯象提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常； (5) 肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項及第2-4項中一項者為輕度脂肪肝；具備上述第1項及第2-4

15、項中兩項者為中度脂肪肝；具備上述第1項以及2-4項中兩項和第5項者為重度脂肪肝。 第31頁/共73頁322. CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1。彌漫性肝臟密度降低，肝/脾CT比值10但大于0.7者為輕度；肝/脾CT比值0.7但大于0.5者為中度；肝/脾CT比值0.5者為重度。第32頁/共73頁33第33頁/共73頁34 實驗室診斷實驗室診斷l(xiāng)協(xié)助病因判斷GGT、AST/ALT、HBV、HCV感染標志， 血糖、血脂、尿酸、尿常規(guī)、鐵蛋白 營養(yǎng)過剩 營養(yǎng)不良l鑒別NAFL與NASH以及評估肝纖維化的無創(chuàng)傷檢 查措施： 血清脂聯(lián)素、瘦素、凋亡相關(guān)指標和肝臟瞬時彈性成像（

16、FibroScan)超聲檢查第34頁/共73頁35第35頁/共73頁36第36頁/共73頁37第37頁/共73頁38急性脂肪肝的表現(xiàn) 主要見于晚期妊娠、四環(huán)素或丙戊酸鈉中毒、主要見于晚期妊娠、四環(huán)素或丙戊酸鈉中毒、應(yīng)用某些核苷酸類似物或針對有絲分裂的抗腫應(yīng)用某些核苷酸類似物或針對有絲分裂的抗腫瘤藥物瘤藥物 疲勞、惡心、嘔吐、黃疸等急性肝炎的表現(xiàn)疲勞、惡心、嘔吐、黃疸等急性肝炎的表現(xiàn)第38頁/共73頁39慢性脂肪肝的表現(xiàn) 48-100%NAFLD 48-100%NAFLD癥狀輕微無特異性癥狀輕微無特異性 偶有肝區(qū)脹痛、肝腫大等偶有肝區(qū)脹痛、肝腫大等 第39頁/共73頁40體 征 NAFLD NA

17、FLD彌漫性肝腫大，多為輕、中度，彌漫性肝腫大，多為輕、中度，表面光滑、質(zhì)地柔軟；表面光滑、質(zhì)地柔軟； NASHNASH或肝硬化病例可有脾腫大或肝硬化病例可有脾腫大 以不適就診的以不適就診的NAFLDNAFLD患者中，肝腫大患者中，肝腫大75%75%，脾大脾大4-25%4-25%第40頁/共73頁41 五、治療五、治療 治療原則去除病因和誘因 如高脂飲食和肥胖控制糖尿病和高脂血癥等阻止慢性肝病進展肝移植治療終末期肝病行為治療健康宣教和行為干預(yù)第41頁/共73頁42治療對策治療對策首要目標:改善IR,防治代謝綜合癥及其相關(guān)終末期器官病變次要目標:減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導致NASH

18、和肝功能失代償?shù)?2頁/共73頁43治療措施治療措施（一）（一）去除病因及誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病去除病因及誘因，治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病 研究證實NAFLD與肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征有密切關(guān)系。由于代謝綜合征極易并發(fā)動脈粥樣硬化性心腦血管疾病，而這些疾病的防治往往比脂肪肝本身的治療更為重要，應(yīng)從整體出發(fā)，加強原發(fā)基礎(chǔ)疾病及其合并癥的治療，以維持理想體重和血糖、血脂水平，而隨著原發(fā)疾病的控制，脂肪肝可自行緩解。 第43頁/共73頁44第44頁/共73頁452.2.控制體重，減少腰圍控制體重，減少腰圍：肥胖是NAFLD最常見的危險因素，合并重度肥胖的NAFLD患者發(fā)展至NASH及肝纖維化的機

19、率分別為25%和10%，且肥胖可加重內(nèi)毒素對肝臟的損傷、降低胰島素敏感性而誘發(fā)胰島素抵抗。 體重降至標準體重或僅超過標準體重的20以內(nèi)較為適宜，飲食療法和鍛煉是減重的基礎(chǔ)。 減少7700kcal攝入可減少1Kg脂肪 按每天熱能需要（約3040kcal/kg）推算出每天減少多少熱能，才能有一定的減重速率 第45頁/共73頁46減肥是防治體重過重和肥胖性脂肪肝必不可少的手段。節(jié)制飲食是減肥的基本方法增加運動 預(yù)防和控制NAFLD進展的重要措施修正不良行為 對于大多數(shù)病情較輕的肥胖性NAFLD患者經(jīng)上述治療后，在體重減輕的同時，胰島素敏感性改善，血清轉(zhuǎn)氨酶下降，肝脂肪變程度減輕,有的甚至可逆轉(zhuǎn)。第4

20、6頁/共73頁47 過快的體重下降易引起反跳，導致體內(nèi)脂肪分解過快，誘發(fā)或加劇肝臟的炎癥浸潤或纖維化，故對中重度肥胖癥患者需根據(jù)其具體情況制定切實可行的減肥計劃。 對空-回腸旁路手術(shù)治療肥胖癥后體重顯著下降的個體，給予營養(yǎng)支持治療可阻止NAFLD快速進展。第47頁/共73頁483.3.改善胰島素抵抗改善胰島素抵抗, ,糾正代謝紊亂糾正代謝紊亂 胰島素抵抗時，胰島素分泌增多而敏感性下降，導致脂肪大量分解，游離脂肪酸生成增多，促使NAFLD的發(fā)展；反之NAFLD也可加劇胰島素抵抗，從而形成惡性循環(huán)。因此提高胰島素敏感性理論上可阻止NASH進展。 下面介紹一下幾種胰島素增敏劑：第48頁/共73頁49

21、u 二甲雙胍可增強外周組織對胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)糖代謝，減輕體重，抑制TNF表達，減少肝臟脂肪蓄積及ATP消耗。u 噻唑烷二酮類藥物噻唑烷二酮類藥物是一類新型降糖藥，可通過激活過氧化物酶增殖體激活受體（PPAR）調(diào)控與葡萄糖產(chǎn)生、運轉(zhuǎn)、利用及脂代謝的某些通路相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，從而提高胰島素敏感性、抑制脂質(zhì)過氧化及TNF活性、調(diào)節(jié)血糖及游離脂肪酸水平。第49頁/共73頁50u 臨床應(yīng)用文迪雅文迪雅，發(fā)現(xiàn)該藥不僅可降低血糖、提高胰島素敏感性、糾正血脂異常，還可提高血漿脂聯(lián)素水平，后者是對胰島素抵抗和代謝綜合征的重要激素。而該類藥對NAFLD的治療的安全性如何，有待于進一步的臨床驗證。 第50頁/共7

22、3頁514.4.減少附加打擊以免加重肝臟損害減少附加打擊以免加重肝臟損害 NASH NASH 患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極低患者應(yīng)避免體重急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細熱卡飲食和空回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細菌過度生長，避免接觸肝毒物質(zhì)，慎重使用可菌過度生長，避免接觸肝毒物質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中西藥和保健品，嚴禁過量飲酒能有肝毒性的中西藥和保健品，嚴禁過量飲酒。第51頁/共73頁52 目前尚缺乏有足夠循證醫(yī)學證據(jù)的護肝抗炎藥物，應(yīng)根據(jù)患者的情況，選用12種，不宜同時應(yīng)用多種藥物，療程3個月以上，以鞏固療效第52頁/共73頁53 （二）、阻止慢性肝病進展（二）

23、、阻止慢性肝病進展 1. 減少肝臟脂質(zhì)沉積：熊去氧膽酸熊去氧膽酸穩(wěn)定肝細胞膜，抑制單核細胞產(chǎn)生細胞因子，保護肝細胞功能，抗凋亡和免疫調(diào)節(jié)，增加膽汁中脂質(zhì)的分泌，降低血脂，減少肝臟脂質(zhì)含量可能有助于NAFLD的防治第53頁/共73頁54 2. 抗氧化劑抗氧化劑（1）維生素）維生素E為抗氧化劑，可抑制脂質(zhì)過氧化、參與肝脂肪代謝、保護肝細胞、抑制單核細胞和/或庫普弗細胞過度表達TNF、IL-1、IL-6、IL-8及肝膠原蛋白1基因。維生素E為脂溶性維生素，大劑量補充易產(chǎn)生蓄積中毒而加重肝損害。因此對其療效及安全性，尚需進一步觀察。第54頁/共73頁55（2）還原性谷胱甘肽及其前體物質(zhì)）還原性谷胱甘肽

24、及其前體物質(zhì)還原性谷胱甘肽（GSH）是谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽l對抗自由基的攻擊、抗脂質(zhì)過氧化、保護肝細胞膜；l恢復肝內(nèi)各種酶的活性；l保護機體免受外源性有毒物質(zhì)的損害；l促進肝臟的合成功能；l激活膽酸活性，促進膽酸的排泄?？捎糜诟鞣N原因所致的肝損害，包括脂肪性肝炎的治療。第55頁/共73頁56（3 3）牛黃酸）牛黃酸：具有維持滲透壓、穩(wěn)定細胞膜、調(diào) 節(jié)細胞內(nèi)鈣平衡、抗脂質(zhì)過氧化等多種生物 學效應(yīng)。（4 4）水飛薊素）水飛薊素：具有保護肝細胞膜、對抗自由基 和脂質(zhì)過氧化、刺激蛋白質(zhì)合成以及促進損傷 后肝細胞再生等作用。（5 5）趨鐵療法）趨鐵療法：對于合并肝內(nèi)鐵負荷過度者可作 為一項

25、治療選擇。第56頁/共73頁57（6）多烯磷脂酰膽堿為大豆中提取的一種磷脂精、B族維生 素及維生素E等由于它能主動地與肝細胞膜及 細胞器結(jié)合成生物膜的一部分，從而增加膜的流 動性和穩(wěn)定性，起到保護肝細胞的作用。還可提 高各種磷脂依賴性酶活性，促進肝內(nèi)三酰甘油和 膽固醇的氧化代謝。（7）前列腺素E 抑制單核巨噬細胞活性，改善肝臟血流 量，提高細胞內(nèi)cAMP水平等作用。（8）中藥 第57頁/共73頁58 3. 3. 防治脂肪性肝炎： 研究表明，50%的NASH患者存在小腸細菌過度生長，血清TNF水平也明顯增高。因此，應(yīng)用抗生素、乳酸桿菌或乳果糖以及抗TNF抗體、TNF受體拮抗劑等有可能改善腸道微環(huán)

26、境，促進NASH逆轉(zhuǎn)。 第58頁/共73頁59 （三）、肝移植治療終末期肝病（三）、肝移植治療終末期肝病 當NASH發(fā)展至晚期肝硬化時，進行原位肝移植是唯一可行的方法。 至今尚無安全有效的治療脂肪性肝炎和逆轉(zhuǎn)肝硬化的中西藥物，沒有任何一種藥物被美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準用于NAFLD的常規(guī)藥物。 因此預(yù)防勝于治療第59頁/共73頁60第60頁/共73頁61第61頁/共73頁62NAFLD的預(yù)后轉(zhuǎn)歸NAFLD組織學類型與預(yù)后3型、4型脂肪肝病例肝病相關(guān)死亡顯著增高NASH發(fā)生肝硬化的危險因素初次肝活檢發(fā)現(xiàn)纖維化和鐵負荷過重是預(yù)示肝硬化的兩個獨立危險因素影響NASH壽命的相關(guān)因素NASH患者隨著

27、BMI和血糖升高，近期死亡率增高，壽命明顯縮短，但死因主要為動脈粥樣硬化性心腦血管疾病，肝病相關(guān)死亡主要見于中重度NASH者。第62頁/共73頁63 小小 結(jié)結(jié) 脂肪肝已成為常見病，并為肝硬化的重要前期 病變 脂肪肝能夠治愈，除非已發(fā)生肝硬化 病因治療是根本，減肥是肥胖性脂肪肝唯一有效的方法 整體觀點，個體化的治療方案，控制代謝紊亂對于改善 預(yù)后尤為重要第63頁/共73頁64第64頁/共73頁65第65頁/共73頁66 3. 3. 非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化：非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化： 肝小葉結(jié)構(gòu)完全毀損，代之以假小葉形成和廣泛纖維化，大體為小結(jié)節(jié)性肝硬化。根據(jù)纖維間隔有否界面性肝炎，分

28、為活動性和靜止性。 第66頁/共73頁67 二次打擊二次打擊主要為反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導致脂質(zhì)過氧化伴細胞因子、線粒體解偶聯(lián)蛋白（為TNF的調(diào)節(jié)基因）以及Fas（膜受體，TNF受體家族）配體被活化，進而引起脂肪變性的肝細胞發(fā)生炎癥、壞死，甚至并發(fā)進展性肝纖維化。 乙醇、缺氧、肝毒藥物、內(nèi)毒素、細胞色素P4502E1表達增強、過氧化物酶體增殖物活化受體表達下調(diào)、以及肝組織鐵負荷過重和遺傳易感性等因素，均可作為第二次打擊因素。 第67頁/共73頁68持續(xù)打擊或多次打擊：脂肪性肝炎持續(xù)存在（炎癥壞死循環(huán)），多次打擊引起ECM合成降解，誘發(fā)進展性肝纖維化，肝硬化第68頁/共73頁69非酒精性脂肪性肝病診斷標準 （NAFLD） （2010年診斷策略） l 非酒精性脂肪性肝病是一種病變主體在肝小葉以肝非酒精性脂肪性肝病是一種病變主體在肝小葉以肝細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒細胞脂肪變性和脂肪貯積為病理特征但無過量飲酒史的臨床綜合征。史的臨床綜合征。l 包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三種主要類型。種主要