從2013 抗血小板治療中國專家共識探討替羅非般的使用時機(jī)

1、手握利器，準(zhǔn)確出手從從2013 2013 抗血小板治療中國專家共識抗血小板治療中國專家共識復(fù)習(xí)血小板復(fù)習(xí)血小板GPb/aGPb/a受體拮抗劑的受體拮抗劑的使用時機(jī)使用時機(jī)關(guān)于ACS & PCI 冠脈內(nèi)斑塊破裂及血栓形成在冠脈內(nèi)斑塊破裂及血栓形成在ACS的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用 PCI治療可誘發(fā)斑塊破裂和血管內(nèi)治療可誘發(fā)斑塊破裂和血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血小板聚集，增加圍皮損傷，導(dǎo)致血小板聚集，增加圍術(shù)期術(shù)期MACE 抗血小板治療已成為抗血小板治療已成為ACS綜合治療綜合治療的基石的基石 White HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2

2、B-10B.ADPEpinephrineCollagenThrombinAATxA2GP IIb/IIIa ExpressionFibrinogen Binding and Platelet AggregationGP IIb/IIIa Expression血小板聚集的必經(jīng)之路血小板聚集的必經(jīng)之路White HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2B-10B.替羅非班的作用機(jī)理最快速 最直接 最完全 抑制血小板聚集GPI必須占據(jù)必須占據(jù)80%以上受體才能有效抑制血小板聚集。以上受體才能有效抑制血小板聚集。 出血鳳險出血鳳險替羅非班靜脈給藥后達(dá)峰時間小于替羅非班靜脈給藥后達(dá)

3、峰時間小于30分鐘，在人體血漿結(jié)合率約為分鐘，在人體血漿結(jié)合率約為65%。半衰期為半衰期為1.5-2小時，通過腎臟（小時，通過腎臟（40-70%）和膽道清除）和膽道清除停藥后在停藥后在4小時血小板功能恢復(fù)小時血小板功能恢復(fù)50%GPI在PCI中獲益已經(jīng)明確：TrialControlTreatmentNOdds Ratio and 95% CI安慰劑較好GPIIb/IIIa 較好0.1110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACT

4、I1.0%67891.2%IMPACT II0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0.8%15,3391.3%CADILLAC 0.9%20,186OR：0.73 (0.55, 0.96)P=0.024替羅非班（欣維寧）的使用時機(jī)并不規(guī)范 國內(nèi)替羅非班最大的注冊研究；301醫(yī)院牽頭； 全國15個中心參與，共入選病例927例； 不干預(yù)臨床用藥，旨在觀察欣維寧使用安全性用藥方式多種多樣，未依照處方推薦給藥方法的占37.91%臨床用藥維持時間和指南相比較短；PCI提前使用比

5、例不高；什么時間使用？2013 抗血小板治療中國專家共識STEMI：血小板GPb/a受體拮抗劑的使用1、直接PCI患者接受阿昔單抗治療較安慰劑組顯著降低30d及長期死亡風(fēng)險。但溶栓治療的患者未獲益。 2、與在導(dǎo)管室給藥相比，直接PCI前常規(guī)給予阿昔單抗無臨床獲益，反增加出血風(fēng)險。院前應(yīng)用可能不帶來臨床獲益。 3、亞組分析表明癥狀起始4h內(nèi)從首診非Pa中心轉(zhuǎn)院治療的患者，阿昔單抗治療降低死亡風(fēng)險。直接PC1前應(yīng)用血小板GPb/a受體拮抗劑獲益尚待進(jìn)一步確定。1、血小板、血小板GPb/a受體拮抗劑的情況有：受體拮抗劑的情況有：冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和血栓形成的并發(fā)癥；冠狀動脈造影

6、示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和血栓形成的并發(fā)癥；高危險或轉(zhuǎn)運(yùn)高危險或轉(zhuǎn)運(yùn)PCI患者?；颊?。給藥時間相關(guān)的研究 TIGER-PA 研究造影結(jié)果顯示，早期治療組（研究造影結(jié)果顯示，早期治療組（急診室急診室給藥）給藥）干預(yù)前血流干預(yù)前血流 TIMI3 級比率，明顯優(yōu)于晚期治療組（導(dǎo)管室給藥）。級比率，明顯優(yōu)于晚期治療組（導(dǎo)管室給藥）。但兩組術(shù)后但兩組術(shù)后 TIMI3 級比率均為級比率均為92%。兩組兩組 30 天心血管事件發(fā)生率亦無顯著差異。天心血管事件發(fā)生率亦無顯著差異。ON-TIME 研究研究PCI前早期治療組（前早期治療組（入院前入院前） TIMI 2-3 級的比率高于晚期治療組（導(dǎo)管室應(yīng)用）

7、。級的比率高于晚期治療組（導(dǎo)管室應(yīng)用）。早期治療組造影提示血栓或新鮮阻塞征象的比率低于晚期治療組。早期治療組造影提示血栓或新鮮阻塞征象的比率低于晚期治療組。但兩組術(shù)后的但兩組術(shù)后的 TIMI3 級比率、級比率、30 天聯(lián)合事件和天聯(lián)合事件和1 年死亡年死亡/心肌梗死聯(lián)合事件均無顯著差異。心肌梗死聯(lián)合事件均無顯著差異。ON-TIME-2研究顯示高劑量替羅非班能夠降低再灌注治療研究顯示高劑量替羅非班能夠降低再灌注治療替代指標(biāo)：替代指標(biāo)：PCI前和前和PCI后后1小時小時ST段的變化，并使復(fù)合臨床終點(diǎn)事件下降。段的變化，并使復(fù)合臨床終點(diǎn)事件下降。FINESSE 研究發(fā)現(xiàn)在研究發(fā)現(xiàn)在PCI前前給予給予

8、GPI 與常規(guī)在導(dǎo)管室給藥比較與常規(guī)在導(dǎo)管室給藥比較沒有獲益，且增加出血風(fēng)險。沒有獲益，且增加出血風(fēng)險。后續(xù)分析顯示，在癥狀發(fā)作后續(xù)分析顯示，在癥狀發(fā)作4小時內(nèi)到達(dá)不能開展小時內(nèi)到達(dá)不能開展PCI的醫(yī)院并需轉(zhuǎn)運(yùn)的患者，使用阿昔單抗可能降低死亡率的醫(yī)院并需轉(zhuǎn)運(yùn)的患者，使用阿昔單抗可能降低死亡率。On-TIME 2: 試驗設(shè)計試驗設(shè)計the first study to determine the benefits of pre-hospital administration of HDB tirofiban in addition to dual antiplatelet therapy wit

9、h aspirin and clopidogrel, in patients with STEMI.救護(hù)車或轉(zhuǎn)診中心中診斷的救護(hù)車或轉(zhuǎn)診中心中診斷的ST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死阿司匹林阿司匹林 + 600 mg 氯吡格雷氯吡格雷+ 普通肝素普通肝素HDB 替羅非班替羅非班*血管造影血管造影不用替羅非班不用替羅非班* 25 g/kg靜注，而后0.15 g/kg/min靜滴18到24小時On-TIME 2: 替羅非班組二級終點(diǎn)優(yōu)于安慰劑組替羅非班組二級終點(diǎn)優(yōu)于安慰劑組（3030天時的復(fù)合死亡、再次心梗、緊急血運(yùn)重建及再次血栓形成需挽救性治療）天時的復(fù)合死亡、再次心梗、緊急血運(yùn)重建及再次血栓形成

10、需挽救性治療）P=0.013P=0.002P=0.485 死亡、再梗死、靶血管血運(yùn)重建、或血栓bailout * 死亡、再梗死、或靶血管血運(yùn)重建ON TIME-2替羅非班可明顯減少支架內(nèi)血栓的發(fā)生替羅非班可明顯減少支架內(nèi)血栓的發(fā)生 On-TIME 2: 1年死亡率（直接PCI亞組）As Presented by Christian Hamm, MD, Kerckhoff Heart Center, Bad Nauheim, Germany, at the American College of Cardiology (ACC) Annual Scientific Sessions, March

11、 2009.ON-TIME 2 結(jié)果n在可能進(jìn)行直接在可能進(jìn)行直接PCI的的STEMI患者在用氯吡格雷（患者在用氯吡格雷（600mg負(fù)荷劑量）、阿司匹林和普通肝素治療的負(fù)荷劑量）、阿司匹林和普通肝素治療的基礎(chǔ)上，入院前加用高劑量替羅非班：基礎(chǔ)上，入院前加用高劑量替羅非班：60分鐘分鐘ST段回落的患者顯著增加段回落的患者顯著增加顯著減少再次抗血栓治療顯著減少再次抗血栓治療顯著減少冠狀動脈突然閉合發(fā)生率顯著減少冠狀動脈突然閉合發(fā)生率n替羅非班組與安慰劑組替羅非班組與安慰劑組30天天TIMI 重度和輕度出血，以及血小板減少均無顯著性差異。重度和輕度出血，以及血小板減少均無顯著性差異。導(dǎo)管室前（急救車

12、上或急診室）在癥狀發(fā)作在癥狀發(fā)作4小時內(nèi)小時內(nèi)到達(dá)不能開展到達(dá)不能開展PCI的醫(yī)院并需轉(zhuǎn)運(yùn)的醫(yī)院并需轉(zhuǎn)運(yùn)的患者，的患者，使用阿昔單抗可能降低死亡率使用阿昔單抗可能降低死亡率ST段抬高心肌梗死患者段抬高心肌梗死患者1、對擬行、對擬行PCI2、使用或不使用溶栓治療、使用或不使用溶栓治療使用使用GP沒有表現(xiàn)臨床或益，可能增加臨床出血風(fēng)險沒有表現(xiàn)臨床或益，可能增加臨床出血風(fēng)險直接直接PCI患者的治療建議患者的治療建議治療建議： STEMI接受直接接受直接PCI的患者無論是否置入支架，出現(xiàn)下列情況建議的患者無論是否置入支架，出現(xiàn)下列情況建議給予替羅非班：給予替羅非班：血栓負(fù)荷重血栓負(fù)荷重、血流慢或者無復(fù)

13、流或血栓性并發(fā)癥，或、血流慢或者無復(fù)流或血栓性并發(fā)癥，或沒沒有接受足量有效雙聯(lián)抗血小板治療有接受足量有效雙聯(lián)抗血小板治療的患者。的患者。 如無禁忌證，擬行直接如無禁忌證，擬行直接PCI的的STEMI患者也可常規(guī)給予替羅非班?；颊咭部沙Ｒ?guī)給予替羅非班。 高危高危STEMI患者可在轉(zhuǎn)運(yùn)行直接患者可在轉(zhuǎn)運(yùn)行直接PCI的上游給予替羅非班。的上游給予替羅非班。 對已給予雙聯(lián)抗血小板治療并使用比伐盧定抗凝的患者不建議常對已給予雙聯(lián)抗血小板治療并使用比伐盧定抗凝的患者不建議常規(guī)給予規(guī)給予GPI。 1、明確、明確導(dǎo)管室導(dǎo)管室使用，對減少血栓效果肯定。使用，對減少血栓效果肯定。2、關(guān)注出血風(fēng)險、關(guān)注出血風(fēng)險3、

14、部分病人早期運(yùn)用改善預(yù)后、部分病人早期運(yùn)用改善預(yù)后冠狀動脈內(nèi)使用GP幾個小型隨機(jī)對照研究、回顧性分析、隊列分析和病例報告組成。幾個小型隨機(jī)對照研究、回顧性分析、隊列分析和病例報告組成。大多數(shù)報道：在急診冠狀動脈造影參數(shù)、心肌梗死面積、綜合臨床終點(diǎn)獲益。大多數(shù)報道：在急診冠狀動脈造影參數(shù)、心肌梗死面積、綜合臨床終點(diǎn)獲益。也有研究提示無益。也有研究提示無益。1、再通后、再通后GP可阻斷繼續(xù)形成血栓?？勺钄嗬^續(xù)形成血栓。2、過早用藥，不能溶栓，增加出血機(jī)會、過早用藥，不能溶栓，增加出血機(jī)會冠狀動脈內(nèi)給藥要點(diǎn)冠狀動脈內(nèi)給藥要點(diǎn) 通常在造影后置入支架前給藥，在通常在造影后置入支架前給藥，在導(dǎo)絲通過病變后

15、導(dǎo)絲通過病變后或或球囊球囊擴(kuò)張前擴(kuò)張前，可通過指引導(dǎo)管或造影導(dǎo)管給藥。，可通過指引導(dǎo)管或造影導(dǎo)管給藥。 研究提示替羅非班聯(lián)合血栓抽吸治療優(yōu)于單用血栓抽吸，研究提示替羅非班聯(lián)合血栓抽吸治療優(yōu)于單用血栓抽吸，冠狀動脈血流改善和心電圖冠狀動脈血流改善和心電圖STST段降低更顯著，但段降低更顯著，但6 6個月終個月終點(diǎn)事件沒有差異。點(diǎn)事件沒有差異。 有限的研究證據(jù)提示有限的研究證據(jù)提示血栓抽吸與替羅非班可聯(lián)合應(yīng)用血栓抽吸與替羅非班可聯(lián)合應(yīng)用。 2013 2013 抗血小板治療中國專家共識抗血小板治療中國專家共識UA/NSTEMIUA/NSTEMI： 血小板血小板GPb/aGPb/a受體拮抗劑的使用受體

16、拮抗劑的使用血小板血小板GIPlIb/a受體拮抗劑的情況有：受體拮抗劑的情況有：冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和新的血栓并發(fā)癥；冠狀動脈造影示有大量血栓，慢血流或無復(fù)流和新的血栓并發(fā)癥；擬行擬行PCI的高危而出血風(fēng)險較低的患者。的高危而出血風(fēng)險較低的患者。 薈萃研究證實：使用替羅非班可以降低NSTE-ACS行PCI治療患者30天死亡/心梗事件發(fā)生率，上游用藥效果尤其顯著0.005 0.1 1 10 200替羅非班較好 對照組較好Marco Valgimigli, et al. Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syn

17、dromes and percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized trials. European Heart Journal (2010) 31, 3549. NSTE-ACS患者的介入治療薈萃研究31402例例UA/NSTEMI患者的薈萃分析患者的薈萃分析GPI治療組比對照組的死亡或心肌梗死發(fā)生率相對降低治療組比對照組的死亡或心肌梗死發(fā)生率相對降低9%亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞組分析發(fā)現(xiàn)，30天內(nèi)行冠狀動脈血運(yùn)重建天內(nèi)行冠狀動脈血運(yùn)重建(PCI或或CABG)的患者中，的患者中，治療組治療組較對照組的死亡或心肌梗死

18、發(fā)生率相對較對照組的死亡或心肌梗死發(fā)生率相對降低降低11%；而而未行血運(yùn)重建治療未行血運(yùn)重建治療的患者，治療組事件僅的患者，治療組事件僅下降下降5%因而因而GPI在在擬行擬行PCI治療的治療的UA/NSTEMI患者獲益最大患者獲益最大ETN-STEPETN-STEP 結(jié)果顯示結(jié)果顯示接受接受早期（或早期（或上游上游）替羅非班替羅非班治療策略的患者比治療策略的患者比術(shù)中使用術(shù)中使用能得到更好能得到更好的組織灌注水平的組織灌注水平關(guān)注安全性關(guān)注安全性使用替羅非班在內(nèi)的三聯(lián)抗血小板并使用替羅非班在內(nèi)的三聯(lián)抗血小板并不增加大出血不增加大出血的風(fēng)險，大多出的風(fēng)險，大多出血都是小出血或無意義的出血血都是小

19、出血或無意義的出血n 對于中高危NST-ACS患者，使用欣維寧是安全有效的。n 早期治療策略可以改善患者心肌灌注水平，降低心肌損害程度，給患者帶來更大的獲益。2013 2013 抗血小板治療中國專家共識抗血小板治療中國專家共識早期早期PCI治療的患者治療的患者治療建議： 早期介入治療的早期介入治療的UA/ NSTEMI患者，如僅給予阿司匹林和抗凝治療，患者，如僅給予阿司匹林和抗凝治療，建議在建議在PCI前或前或PCI中選擇替羅非班作為聯(lián)合治療。中選擇替羅非班作為聯(lián)合治療。 如果患者已接受雙聯(lián)抗血小板治療，但存在下列高危因素，如肌鈣如果患者已接受雙聯(lián)抗血小板治療，但存在下列高危因素，如肌鈣蛋白陽

20、性、糖尿病以及明顯蛋白陽性、糖尿病以及明顯ST段下降，并且出血危險不高，可上游給予替段下降，并且出血危險不高，可上游給予替羅非班。羅非班。 對于血栓低危而出血高危的患者，且已服用雙聯(lián)抗血小板治療，不對于血栓低危而出血高危的患者，且已服用雙聯(lián)抗血小板治療，不建議給予上游替羅非班。建議給予上游替羅非班。 如果患者在如果患者在PCI術(shù)前至少術(shù)前至少6小時已給予氯吡格雷小時已給予氯吡格雷600mg負(fù)荷，并且負(fù)荷，并且PCI術(shù)中選擇比伐盧定抗凝，不建議常規(guī)使用替羅非班。術(shù)中選擇比伐盧定抗凝，不建議常規(guī)使用替羅非班。2013 2013 抗血小板治療中國專家共識抗血小板治療中國專家共識擇期擇期PCIPCI患

21、者患者凝血酶生成組織因子黏附分子血小板激活血小板激活血管壁炎癥反應(yīng)PCI中，導(dǎo)絲進(jìn)入、球囊擴(kuò)張不可避免的引起內(nèi)皮損傷，斑塊破裂、導(dǎo)致血小板激活，微血栓形成中，導(dǎo)絲進(jìn)入、球囊擴(kuò)張不可避免的引起內(nèi)皮損傷，斑塊破裂、導(dǎo)致血小板激活，微血栓形成PCI 圍手術(shù)期是血栓事件的高發(fā)階段PCI引起血小板激活PCI高水平的血小板抑制具有重要臨床意義高水平的血小板抑制具有重要臨床意義 PCI高水平的血小板抑制具有重要臨床意義 常規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療IPA不足60%; 強(qiáng)化抗栓，需要更強(qiáng)有力的抗血小板藥物 GOLD:10分鐘時血小板功能抑制是MACE事件的獨(dú)立預(yù)測因素替羅非班在冠心病治療的中國專家共識替羅非班在冠心病

22、治療的中國專家共識擇期擇期PCIPCI患者患者22項研究項研究10123例擇期例擇期PCI患者的薈萃結(jié)果分析顯示，患者的薈萃結(jié)果分析顯示，GPI與對照比較，與對照比較，非致死性心肌梗死的發(fā)生率下降非致死性心肌梗死的發(fā)生率下降34%，嚴(yán)重出血沒有統(tǒng)計學(xué)差異，嚴(yán)重出血沒有統(tǒng)計學(xué)差異，輕微出血增加輕微出血增加1.7倍，死亡率沒有明顯差異。倍，死亡率沒有明顯差異。治療建議： 某些某些高危高?；颊咝袚衿诨颊咝袚衿赑CI可臨時給予替羅非班，可臨時給予替羅非班，例如未經(jīng)充分雙聯(lián)抗血小板治療或造影中發(fā)現(xiàn)血栓。例如未經(jīng)充分雙聯(lián)抗血小板治療或造影中發(fā)現(xiàn)血栓。Valgimigli M, Biondi-Zoccai G, Tebaldi M, vant Hof AW, Campo G, Hamm C, ten Berg J, Bolognese L, Saia F, Danzi GB, Briguori C, Okmen E, King SB, Moliterno DJ, Topol EJ. Tirofiban as adjunctive therapy for acute coronary syndromes and percutaneous coronary intervention: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2010;31