抗磷脂綜合征

1、抗磷脂綜合征抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）一一 、概述概述 抗磷脂綜合征（anti-phospholipid syndrome,APS）是指由抗磷脂抗體（APL抗體）引起的一組臨床征象的總稱，主要表現(xiàn)為血栓形成，習(xí)慣性流產(chǎn)及血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現(xiàn)，也可同時有多種表現(xiàn)。APS是一種自身免疫性疾病。APL抗體包括狼瘡抗凝物（LA）和抗心磷脂抗體（ACA） ，在臨床上由于抗心磷脂抗體（ACA）的特異性更強(qiáng)，與上述臨床表現(xiàn)關(guān)系更密切，因而也稱為抗心磷脂綜合征（anti-cardiolipin syndrome,ACS 。一一 、概述概述

2、APL是一組對機(jī)體帶磷脂負(fù)電荷的蛋白復(fù)合物產(chǎn)生的特異性自身抗體，機(jī)體內(nèi)某些血漿蛋白如2糖蛋白（2GPI)的分子上帶有ACA的抗原決定簇，ACA與2-GPI結(jié)合后能識別帶負(fù)電荷的磷脂復(fù)合物，并使2GPI的表面結(jié)構(gòu)發(fā)生變化而出現(xiàn)被ACA識別的表位，2GPI具有抑制凝血酶原、抑制二磷酸腺苷（ADP）等引起的血小板聚集及其表面生成凝血酶、并阻滯磷脂依賴性凝血反應(yīng)，當(dāng)ACA與其反應(yīng)后易形成血栓 。二 、發(fā)展歷史三 、 APS分類 根據(jù)病因分類：（1）原發(fā)性抗磷脂綜合征；（2）繼發(fā)性抗磷脂綜合征：原因有SLE和其他自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病，腫瘤、感染（細(xì)菌、病毒、原蟲），炎癥、藥物等。三、APS分類

3、 根據(jù)抗體分類：（1）狼瘡抗凝因子血栓綜合征：伴LA持續(xù)陽性，往往引起靜脈血栓（2）抗心磷脂抗體綜合征：伴ACA持續(xù)陽性，主要引起動脈血栓；（3）混合性抗磷脂綜合征：指LA、ACA同時陽性。雖其病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、試驗室檢查、診斷和治療不同，但兩種綜合征均伴有血栓、流產(chǎn)和血小板減少。 三、APS分類 根據(jù)臨床表現(xiàn)分類：分根據(jù)臨床表現(xiàn)分類：分V型型型：發(fā)生率為型：發(fā)生率為46，以深靜脈血栓形成為主，以深靜脈血栓形成為主 型：發(fā)生率為型：發(fā)生率為21，以動脈血栓形成為主。，以動脈血栓形成為主。型：發(fā)生率為型：發(fā)生率為27，主要指視網(wǎng)膜動靜脈和腦，主要指視網(wǎng)膜動靜脈和腦 血管栓塞血管栓塞 型：

4、較少見，約占型：較少見，約占5，為以上，為以上3型混合組成。型混合組成。 型：為胎兒丟失綜合征，胎盤血管血栓引起流型：為胎兒丟失綜合征，胎盤血管血栓引起流產(chǎn)，又稱胎兒流產(chǎn)綜合征。產(chǎn)，又稱胎兒流產(chǎn)綜合征。此種分型對臨床治療更有意義。此種分型對臨床治療更有意義。APS 臨床表現(xiàn) 一、動、靜脈血栓形成一、動、靜脈血栓形成 APS血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類、部位和大小，可以表現(xiàn)為單一或多個血管累及。APS的靜脈血栓形成比動脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最常見，此外還可見于腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜。動脈血栓多見于腦部及上肢，還可累及腎臟、腸系膜及冠狀動脈等部位。肢體靜脈血栓形成可致局部水

5、腫，肢體動脈血栓會引起缺血性壞疽，年輕人發(fā)生中風(fēng)或心肌梗死應(yīng)排除PAPS可能。 APS的臨床表現(xiàn)多是由血栓形成，栓塞的臨床表現(xiàn)多是由血栓形成，栓塞及栓塞后缺血導(dǎo)致器官功能的損害所引起的及栓塞后缺血導(dǎo)致器官功能的損害所引起的 1907年Wassermann建立梅毒診斷方法 1950年Moore等 SLE 梅毒血清反應(yīng)生物 學(xué)假陽 1957年Conley和Hertman BFP-STS 的SLE中 有一種特異的抗凝物 Feinstein 和 Rapaport命名LA 1983年Harus發(fā)現(xiàn)心磷脂抗體抗磷脂抗體（抗磷脂抗體（APL）的認(rèn)識過程）的認(rèn)識過程APS 臨床表現(xiàn) 二、反復(fù)習(xí)慣性流產(chǎn)二、反復(fù)

6、習(xí)慣性流產(chǎn) 胎盤血管的血栓導(dǎo)致胎盤功能不全，可引起習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲滯或死胎。典型的APS流產(chǎn)常發(fā)生于妊娠10周以后，但亦可發(fā)生得更早，這與抗心磷脂抗體（ACA）的滴度無關(guān)。APS孕婦可發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，早期可發(fā)生先兆子癇，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板減少，即HELLP 綜合征Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low platelets。APS 臨床表現(xiàn) 三、血小板減少三、血小板減少 血小板減少是血小板減少是APS表現(xiàn)之一，表現(xiàn)之一，APL是直接針對是直接針對細(xì)胞膜的抗體，可引起自身免疫性溶血性貧血，細(xì)胞膜的抗體，可引起自身免疫性溶

7、血性貧血，有報道特發(fā)性血小板減少性紫癜的患者中有報道特發(fā)性血小板減少性紫癜的患者中30APL陽性，陽性，APL與血小板膜磷脂結(jié)合，能激活與血小板膜磷脂結(jié)合，能激活血小板，使其集聚加速，從而導(dǎo)致血小板減少。血小板，使其集聚加速，從而導(dǎo)致血小板減少。ACA引起血小板減少的機(jī)制：引起血小板減少的機(jī)制：ACA與血小板與血小板內(nèi)膜磷脂結(jié)合內(nèi)膜磷脂結(jié)合,增加單細(xì)核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對血小增加單細(xì)核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對血小板吞噬和破壞板吞噬和破壞,導(dǎo)致血小板減少；導(dǎo)致血小板減少；ACA促使血促使血小板激活，從而易于形成血栓，同時血小板消小板激活，從而易于形成血栓，同時血小板消耗性減少。耗性減少。 APS 臨床表現(xiàn)臨床表

8、現(xiàn) 四、其他臨床表現(xiàn)四、其他臨床表現(xiàn) 網(wǎng)狀青斑是網(wǎng)狀青斑是APS最常見的皮膚表現(xiàn)（手臂和最常見的皮膚表現(xiàn)（手臂和腿部的網(wǎng)狀青斑呈咸牛肉樣改變）腿部的網(wǎng)狀青斑呈咸牛肉樣改變） ，約見于，約見于80的患者，非腦卒中的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)常由的患者，非腦卒中的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)常由小血管栓塞性疾病引起，可為精神紊亂或一小血管栓塞性疾病引起，可為精神紊亂或一過性缺血性發(fā)作。最近文獻(xiàn)報道，過性缺血性發(fā)作。最近文獻(xiàn)報道，ACA和神和神經(jīng)精神障礙有關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者的經(jīng)精神障礙有關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變者的ACA陽性者，可表現(xiàn)為癲癇、偏頭痛、短暫陽性者，可表現(xiàn)為癲癇、偏頭痛、短暫性腦缺血和一過性黑朦、精神異常、偏癱、性腦

9、缺血和一過性黑朦、精神異常、偏癱、腦梗死等，某些非栓塞性神經(jīng)疾病如舞蹈病、腦梗死等，某些非栓塞性神經(jīng)疾病如舞蹈病、吉蘭巴雷綜合征等亦與吉蘭巴雷綜合征等亦與ACA有關(guān)。有關(guān)。 APS 臨床表現(xiàn) 五、暴發(fā)性抗磷脂綜合征（五、暴發(fā)性抗磷脂綜合征（CAPS） CAPS是是APS少有的一種形式，臨床特點(diǎn)是伴少有的一種形式，臨床特點(diǎn)是伴有腎損害的有腎損害的3個以上的多臟器血栓癥，病理組個以上的多臟器血栓癥，病理組織學(xué)有多發(fā)性血管阻塞征象，常表現(xiàn)為多器官織學(xué)有多發(fā)性血管阻塞征象，常表現(xiàn)為多器官衰竭，誘因包括感染，手術(shù)，停止抗凝藥物治衰竭，誘因包括感染，手術(shù)，停止抗凝藥物治療等，多數(shù)患者表現(xiàn)為腎受累，急性呼吸

10、窘迫療等，多數(shù)患者表現(xiàn)為腎受累，急性呼吸窘迫綜合征，多發(fā)微血管內(nèi)血栓形成等。在綜合征，多發(fā)微血管內(nèi)血栓形成等。在APS中中發(fā)生率低于發(fā)生率低于1%，病死率高于，病死率高于50%。APS的診斷 APS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和實(shí)驗室檢查，還必須排除其他自身免疫病和感染，腫瘤等疾病引起的血栓。 目前國內(nèi)外通用第8屆國際抗磷脂抗體研討會標(biāo)準(zhǔn) （1998年日本札幌），標(biāo)準(zhǔn)如下：APS的診斷 臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn) 1血管栓塞：在任何組織或器官發(fā)生一血管栓塞：在任何組織或器官發(fā)生一次或一次以上的動脈、靜脈或小血管性次或一次以上的動脈、靜脈或小血管性血栓，除了淺表靜脈血栓外，血栓必須血栓，除了淺表靜脈血栓外，血栓

11、必須為影像學(xué)、多普勒檢查或組織病理學(xué)證為影像學(xué)、多普勒檢查或組織病理學(xué)證實(shí)，組織病理學(xué)證據(jù)為在無明顯血管壁實(shí)，組織病理學(xué)證據(jù)為在無明顯血管壁炎癥的情況下存在血栓；炎癥的情況下存在血栓；APS的診斷 臨床標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)2與妊娠有關(guān)的疾?。号c妊娠有關(guān)的疾?。海?）形態(tài)正常的胎兒，在妊娠第）形態(tài)正常的胎兒，在妊娠第10周或周或10周以后，發(fā)周以后，發(fā)生生1次或次或1次以上不明原因的死亡，通過超聲或直接肉次以上不明原因的死亡，通過超聲或直接肉眼檢查證實(shí)胎兒形態(tài)正常；眼檢查證實(shí)胎兒形態(tài)正常；（2）在妊娠第）在妊娠第34周或周或34周前，由于嚴(yán)重的先兆子癇、周前，由于嚴(yán)重的先兆子癇、子癇或嚴(yán)重胎盤功能不全，

12、形態(tài)正常的新生兒發(fā)生子癇或嚴(yán)重胎盤功能不全，形態(tài)正常的新生兒發(fā)生1次次或或1次以上的早產(chǎn)；次以上的早產(chǎn)；（3）排除了母親解剖或激素方面的異常及父母染色體）排除了母親解剖或激素方面的異常及父母染色體方面的病因，在妊娠方面的病因，在妊娠10周前，發(fā)生周前，發(fā)生3次或次或3次以上不明次以上不明原因的連續(xù)性習(xí)慣流產(chǎn)。原因的連續(xù)性習(xí)慣流產(chǎn)。 APS的診斷 實(shí)驗室標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗室標(biāo)準(zhǔn)1用標(biāo)準(zhǔn)化酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗，測定用標(biāo)準(zhǔn)化酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗，測定2糖蛋糖蛋白白1依賴的抗心磷脂抗體、間隔至少依賴的抗心磷脂抗體、間隔至少6周、周、2次或次或2次以上血液中存在中、高滴度的抗心磷脂抗體次以上血液中存在中、高滴度的抗心磷脂

13、抗體IgG 和或和或IgM；2間隔至少間隔至少6周，周，2次或次或2次以上，按國際血栓次以上，按國際血栓和止血學(xué)會（狼瘡抗凝物質(zhì)磷脂依賴抗體分會和止血學(xué)會（狼瘡抗凝物質(zhì)磷脂依賴抗體分會）指南，在血漿中檢測到狼瘡抗凝物質(zhì)。）指南，在血漿中檢測到狼瘡抗凝物質(zhì)。APS的診斷 在臨床指標(biāo)中存在一項，且實(shí)驗室檢查也在臨床指標(biāo)中存在一項，且實(shí)驗室檢查也存在一項以上可以診斷存在一項以上可以診斷APS。一個有中高滴度一個有中高滴度ACA或或LA陽性的患者，有以下情陽性的患者，有以下情況應(yīng)考慮況應(yīng)考慮APS可能：無法解釋的動脈或靜脈血栓；可能：無法解釋的動脈或靜脈血栓；發(fā)生在不常見部位的血栓（如腎或腎上腺）；發(fā)

14、生在不常見部位的血栓（如腎或腎上腺）；年輕人發(fā)生的血栓；反復(fù)發(fā)生的血栓；反年輕人發(fā)生的血栓；反復(fù)發(fā)生的血栓；反復(fù)發(fā)作的血小板減少；發(fā)生在妊娠中晚期的流復(fù)發(fā)作的血小板減少；發(fā)生在妊娠中晚期的流產(chǎn)。產(chǎn)。 鑒別診斷鑒別診斷 靜脈血栓需與蛋白C、蛋白S和抗凝血酶缺陷癥、血栓性血小板減少性紫癜、纖溶異常、腎病綜合征、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿、白塞病及與口服避孕藥相關(guān)的血栓等疾病相鑒別。動脈血栓需與高脂血癥、糖尿病血管病變、血栓閉塞性脈管炎、血管炎、高血壓等疾病相鑒別。鑒別診斷鑒別診斷 需要注意的是需要注意的是APL的出現(xiàn)并不一定發(fā)生血栓，的出現(xiàn)并不一定發(fā)生血栓，約約12%的正常人中可以出現(xiàn)的正常人中可以出現(xiàn)

15、IgG或或IgM類類ACA抗體陽性。梅毒和抗體陽性。梅毒和AIDS、Lyme病、傳染性單病、傳染性單核細(xì)胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有核細(xì)胞增多癥、結(jié)核等疾病分別有93%、39%、20%、20%的抗磷脂抗體陽性率。一些藥物如的抗磷脂抗體陽性率。一些藥物如酚噻嗪，普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯達(dá)嗪、酚噻嗪，普魯卡因酰胺、氯丙嗪、肼苯達(dá)嗪、苯妥英鈉、奎寧苯妥英鈉、奎寧, 普奈洛爾和口服避孕藥也可普奈洛爾和口服避孕藥也可以誘導(dǎo)出以誘導(dǎo)出APL；另外，有一些惡性腫瘤如黑色；另外，有一些惡性腫瘤如黑色素瘤、腎母細(xì)胞瘤、肺癌、淋巴瘤和白血病等素瘤、腎母細(xì)胞瘤、肺癌、淋巴瘤和白血病等亦可出現(xiàn)亦可出現(xiàn)ACA或抗或抗 2-GP抗體陽性?？贵w陽性。 肯定的診斷1有2個或2個以上的下列臨床表現(xiàn)： （1）復(fù)發(fā)性自發(fā)性流產(chǎn) （2）靜脈血栓 （3）動脈閉塞 （4）下肢潰瘍 （5）網(wǎng)狀青斑 （6）溶血性貧血 （7）血小板減少2伴有高水平的ALP抗體（IgG和IgM5SD) 可能的診斷 1個臨床表現(xiàn)和高滴度的APL抗體，或2種及2種以上臨 床表現(xiàn)和低滴度的APL抗體（IgG和IgM,2-5SD)Alarcon-Seg