高等有機(jī)化學(xué)-第2講

1、NPhEtO2CMe HClNNNNMeOOMeMeHONHOHNHNEtEtOOOONH2HClNClCOOHNH2ClClDolantineAcetaminophenCaffeinumBarbitalumNitrocaphanMaxiletin第二講、有機(jī)胺的合成第二講、有機(jī)胺的合成醫(yī)藥絕大部分是有機(jī)胺化合物醫(yī)藥絕大部分是有機(jī)胺化合物, 例如：例如：大部分染料是偶氮化合物大部分染料是偶氮化合物, 其中間體是芳胺其中間體是芳胺. 鹵代烷的氨解鹵代烷的氨解 鹵代芳烴的氨解鹵代芳烴的氨解 磺酸脂的氨解磺酸脂的氨解 醇的氨解醇的氨解 酚的氨解酚的氨解 Gabrie Gabrie 合成法制備伯胺合成

2、法制備伯胺一、氨解反應(yīng)一、氨解反應(yīng)利用鹵代烴的氨解制備胺利用鹵代烴的氨解制備胺XRNH3RNH3X( I Br Cl, 1o 2o 3o )RNH3XNH3RNH2NH4X+XRRNH2R2NH3X+R2NH3XNH3+R2NH NH4X +R2NH3XRNH2+R2NHRNH3X +XRR2NH+R3NHXXRR3N+R4NX. .叔叔RX RX 易發(fā)生易發(fā)生消除副反應(yīng)消除副反應(yīng)親核性親核性:R3N R2NH RNH2 NH3利用沸點(diǎn)差進(jìn)行分離利用沸點(diǎn)差進(jìn)行分離，適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。實(shí)驗(yàn)室可利用大投料比來(lái)制備一級(jí)胺，但純度不度。實(shí)驗(yàn)室可利用大投料比來(lái)制備一級(jí)胺，但純度

3、不度。HCCCCH3CH3ClNH2HCCCCH3CH3HNHN+H2/Pd73%ClNH2+COOHBrNH3COONH3CH2ClNH3CH2NH2+ 2excess62-67%excess+ 240倍50鹵代烷的氨解用于合成鹵代烷的氨解用于合成 -氨基酸氨基酸, 生成的銨鹽阻止生成的銨鹽阻止了進(jìn)一步了進(jìn)一步N-烷基化反應(yīng)烷基化反應(yīng).RCOOHXNH3RCOONH3伯鹵代烴與六次甲基四胺反應(yīng)生成季銨鹵伯鹵代烴與六次甲基四胺反應(yīng)生成季銨鹵, 而后在乙醇而后在乙醇濃鹽酸中加熱分解成伯胺濃鹽酸中加熱分解成伯胺, 鹵代烴最好是碘代烷鹵代烴最好是碘代烷,若用溴若用溴代烷或氯代烷時(shí)代烷或氯代烷時(shí), 需

4、加碘離子需加碘離子. 這種方法用于合成這種方法用于合成-氨氨基酸和基酸和-氨基酮等氨基酮等.BrCOONa(CH2)2COONaBrKIH2NCO2HBrBrH2NBr+ (CH2)6N4+ (CH2)6N4HCl/EtOH85%(CH2)6N4HCl/EtOH59-72%位阻胺與鹵代反應(yīng)位阻胺與鹵代反應(yīng), 可得到仲胺可得到仲胺, 不會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的不會(huì)發(fā)生進(jìn)一步的N-烷化副反應(yīng)烷化副反應(yīng).NH2CH2ClNH+84%仲胺負(fù)離可與鹵代烴順利反應(yīng)仲胺負(fù)離可與鹵代烴順利反應(yīng), 制備叔胺制備叔胺.NHLiNN+n-C8H17Br89%多鹵代烴的氨解用于制備多鹵代烴的氨解用于制備N(xiāo)-雜環(huán)化合物雜環(huán)化合物

5、Br(CH2)nBrNH3NHBr(CH2)nBrNBrBrBrBrNH3NBrBrBrNH3N(CH2)n(CH2)n(CH2)n鹵代芳烴的氨解反應(yīng)較困難鹵代芳烴的氨解反應(yīng)較困難ClNaNH2NH3NH2NH2ClNH3NH2ClNH3NH2O2NO2NClNH3NH2O2NO2NNO2NO2OOClNH3OONH2*48%*+52%+ 2Cu/200-230 oC70 atm+ 2Cu/170-190 oC3035 atm+ 2Cu/115-120 oC+ 2Cu/215-218 oC50-55 atm88%磺酸酯的氨解磺酸酯的氨解TsONH3H2NOOHOMeOHOHOTsNH3OOHO

6、MeOHOHNH2R-NHNMe2R-NH272%120 oC75%ROTs + NH2NMe2H2/CatROHAl2O3,高壓RNH2 R2NH R3N R Me, EtROH Me2NH NH3H2/CuO-Cr2O3220-235 oCRNMe296-97%R = n-C8H17, n-C12H25, n-C16H33H2NNH2+ 2 EtOHNiEtHNNHEt60-67%H2NCH2OH+OHCH2NHPhCH2OH + OHPhCHO + H2O + HPhNH2PhCH=NPhHPhCH2-NPhH2OPhCH2NHPh醇的氨解反應(yīng)醇的氨解反應(yīng)酚的氨解反應(yīng)酚的氨解反應(yīng)OHNH

7、2OHNH2OHNH2NHONH2NCO2HOHCO2HNH2OHOOSO3NH3SO3H3NOHSO3H2NOH2SO3NH2NH2+ NH3Al2O3-SiO2385 oC, 15 atm+ NH3Al2O3-SiO2360-400 oC, 35-40 atm93%+ NH3(NH4)2SO3160-165 oC80-90%+ NH3(NH4)2SO3150 oC85%+ NH3ZnCl266-70%HSO3HSO3Gabrie Gabrie 合成法制備伯胺合成法制備伯胺NHOOEtOHN KOORXNROONH + RNH2OONK + Cl-CH2COOEtOODMFDMFN-CH2C

8、OOEtOONH + H2NCH2COOHOOHMeOHTsClHMeOTsNKOONOOMeHSN2H2NMeH+ KOH85%py( R )( R )( S )( S )NKOOO+NOOCH2CH2OHH2NOHEtOPNHOBu-tOOEtONaOMeEtOPNOBu-tOOEtORBrEtOPNOBu-tOOEtORHCl/H2ONNaSiSiMeMeMeMeMeMeRXNRSiSiMeMeMeMeMeMeHCl/H2ORNH2 HClRNH2 HCl改進(jìn)的改進(jìn)的Gabrie Gabrie 合成法合成法利用更易于水解的酰亞胺利用更易于水解的酰亞胺PhSNHSPhPhLiPhSNSPh

9、RXPhSNRSPhRNH2PhPhNHPhLiPhPhNRXPhPhNRH2ORNH2H2NH2NNHRXH2NH2NNRH2ORNH23N HClBase可制備一些帶可制備一些帶有官團(tuán)的伯胺有官團(tuán)的伯胺氰酰胺的水解反應(yīng)氰酰胺的水解反應(yīng)RX Na2NCN (CaNCN)H2OR2NHH2CCHCH2N-CNHNH3OR2NCN225%H2SO480-88%R3N + BrCNR2N-CN + R4NBrR2NH + CO2 + NH3這是制備純仲胺的有效方法，水解時(shí)也可用堿這是制備純仲胺的有效方法，水解時(shí)也可用堿NC4H9BrCNNC4H9CNBrNNCNNNHEt2NHH2SO473%二、

10、硝基還原制芳伯胺二、硝基還原制芳伯胺Ar-NO2Ar-NOAr-NH-OHAr-NH2Ar-N=N-ArOAr-N=N-ArAr-NH-NH-ArHNH2Ar-ArNH2+ 2H- H2O+ 2H+ 2H- H2O+ 2H- H2O+ 2H+ 2H Fe/電解質(zhì)、低價(jià)金屬電解質(zhì)、低價(jià)金屬/HCl還原法還原法 催化加氫還原法催化加氫還原法 硫化堿還原法硫化堿還原法 還原重排制聯(lián)芳胺還原重排制聯(lián)芳胺Fe/電解質(zhì)、低價(jià)金屬電解質(zhì)、低價(jià)金屬/HCl還原法還原法NO2CHONH2CHOSnCl2/HClZn/HClNH2CH3or Sn/HClHONO2Fe-FeSO4H2SO4HONH290%4Ar-

11、NO2+ 9Fe + 4H2O4Ar-NH2+ 3Fe3O4NH4ClFeCl2or芳胺可水蒸汽蒸餾芳胺可水蒸汽蒸餾(苯胺與取代苯胺等苯胺與取代苯胺等)溶于水溶于水,且可蒸餾或?yàn)楣腆w的芳胺且可蒸餾或?yàn)楣腆w的芳胺(鄰苯二胺、對(duì)氨基酚等鄰苯二胺、對(duì)氨基酚等)含含-SO3H或或-COOH的芳胺的芳胺難溶于水難溶于水,且揮發(fā)性小的芳胺且揮發(fā)性小的芳胺催化加氫還原催化加氫還原Ar-NO2H2Ar-NH2R-NO2H2R-NH2NO2OH2RhNH2ONO2H2RhNH2Ar-NO2Ar-NH2NH2NH2NH2NH2Raney Ni(Cu)CatPd or FeCl3H2 + N2硫化堿還原法（硫化物與

12、過(guò)硫化物硫化堿還原法（硫化物與過(guò)硫化物）OONO2Na2SH2OOONH2OONH2NH2ORNO2ORORNO2Na2SH2OORNH2ORORNH2O2NNO2OHO2NNO2NO2Na2SH2OO2NNH2OHO2NNH2NO2MeNO2NO2NH2NO2NO2OMeNO2NO2NH4HSEtOHMeNO2NH2NH2NH2NO2OMeNH2NO2R = Me, Et硝基化合物還原重排制聯(lián)芳胺硝基化合物還原重排制聯(lián)芳胺ZnNaOHAr-NHNH-ArH3ONH2-Ar-Ar-NH2H2NNH2R1R1NO2R1NO2R1R2R2R2R2H2NNH2R1R2R1R2ArNO2R1 = Cl

13、, Me, OMeR2 = HR1 = R2 = MeR1 = H, R2 = MeNO2LiAlH4NH2NO2LiAlH4NHNHNH2LiAlH4/AlCl3OONO2COOHNaBH4H2O, RTOONH2COOHNOOHNOOHNH2OHSO3HNO2HONH285%100%NaHSO3+ 4H + 4e其它還原法其它還原法三、其它不飽和含氮化合物的還原三、其它不飽和含氮化合物的還原 氰的還原制備伯胺氰的還原制備伯胺 疊氮化合物的還原制備伯胺疊氮化合物的還原制備伯胺 肟的還原制備伯胺肟的還原制備伯胺 偶氮化合物與肼的還原偶氮化合物與肼的還原 羰基化合物的還原氨化羰基化合物的還原氨化

14、氰的還原制備伯胺氰的還原制備伯胺R(Ar)-CNR(Ar)-CH=NHR(Ar)-CH2NH2RCH=NHRCH2NH2RCH2NHCHRNH2RCH2N=CHR-NH3H2ORCH2NHCH2RCNNHONH2NHCNNHCH2NH2CNNH2NaBH4NO2CNNO2CH2NH22H2H+10H2/NiAc2O/NaAc1010H2/Rh-Al2O3NH3/EtOHLiAlH4/THFR.T.B2H6/THFR.T.用乙酐作介質(zhì)或在酸性條件下或在大量氨存在下，可抑制副反應(yīng)用乙酐作介質(zhì)或在酸性條件下或在大量氨存在下，可抑制副反應(yīng).疊氮化合物的還原制備伯胺疊氮化合物的還原制備伯胺IEtO(C2

15、H4O)HH2ON3NH2COMeBrNaN3COMeN3COMeNH2LiAlH4LiAlH4N3CORNHSNNO2NaBH4NH2CORNHSNNO2N3NH2RNNNRNNNRNNNBEt2EtRNEtBEt2MeOHRHNEt NaN384%H2/Pa-CaCO3BEt3肟的還原制備伯胺肟的還原制備伯胺NOHNH2SNOHSNH2PhNOHPhNH2NaBH4O2NCHNOHO2NCH2NH2NOHNH2NOHNH2NOHNH2Na/EtOH60-73%Mg/NH4Ac/MeOH44%LiAlH4/Et2OB2H3/(MeC2H4)2OH2/PtO2CHCl3/EtOHH2/NiEt

16、OH, R.T.97%63%N2H4/Ni偶氮化合物與肼的還原偶氮化合物與肼的還原 偶氮化合物是重氮鹽與酚可聚代芳胺的偶聯(lián)產(chǎn)物、肼偶氮化合物是重氮鹽與酚可聚代芳胺的偶聯(lián)產(chǎn)物、肼是硝基化合物的還原產(chǎn)物。常用的還原劑為是硝基化合物的還原產(chǎn)物。常用的還原劑為Sn/HCl、SnCl2/HCl, Zn/Cl和和Fe/HCl也可以用催化加氫法還原也可以用催化加氫法還原.這種方法用合成于特殊結(jié)構(gòu)芳胺。這種方法用合成于特殊結(jié)構(gòu)芳胺。N2ClOHNNOHOHH2NNCH2N2O3SNCH2NNHO3SNCH2H2NNa2S2O4/NaOHSnCl2/HCl+H2O/EtOH羰基化合物的還原氨化羰基化合物的還原氨

17、化R1R2OR3NHR4HR2NR3R1R4PhCHO + NH3(excess) + H2NiEtOHPhCH2NH2PhCOCH3 + NH3(excess) + H2NiEtOHPhCHCH3NH2PhCOCH3HCOONH4PhCHCH3NH2NHOCOOHNHNH2COOH(90 atm)89%(330 atm)52%180-185 oC60-66%+ NH4NO3NaBH3CN/MeOH可用這種方法制備伯胺可用這種方法制備伯胺. 用芳醛、高碳醛用芳醛、高碳醛(Cn 5) 和酮均可和酮均可獲得較高收率的伯胺。獲得較高收率的伯胺。也可用還原氨化法制備仲胺和叔胺也可用還原氨化法制備仲胺和

18、叔胺NiEtOHPhCH2NHCH2PhNaBH3CNRNHMeONMe2OHOHNHCOOHHONPhCHO + NH3 + H2267%RNH2 + HCHO83-87%RCHO + RNH2KHFe(CO)4/COEtOH, R.T.RCH2NHR 60-100%RCHO + RNH2KHFe(CO)4/COEtOH, R.T.(RCH2)2NR 80-100%2DMF/HCOOH92%四、利用加成反應(yīng)制備胺四、利用加成反應(yīng)制備胺烯烴和炔烴在堿金屬或堿土金屬的催化下，可與伯胺烯烴和炔烴在堿金屬或堿土金屬的催化下，可與伯胺(氨氨)或仲胺進(jìn)行加成反應(yīng)，這也是制備胺的一種方法。或仲胺進(jìn)行加成反

19、應(yīng)，這也是制備胺的一種方法。NHNaNCuNNR2R3R1R4PhHNRR2R3NTl(OAc)2R1PhRR4PhNHRR2R3NR1PhRR4PhRPhNH2NHPhCH2Tl(OAc)2Tl(OAc)3Ph(AcO)2H2CCH2Tl(OAc)2PhNH2PhPhHNH2CCH2NHPh+100 oC, Pressure77-83%Et2NH +65%+Tl(OAc)3/THF+Tl(OAc)3/THF75%共軛烯烴與胺的加成反應(yīng)共軛烯烴與胺的加成反應(yīng)在堿金屬的催化下在堿金屬的催化下, 苯乙烯易與胺加成苯乙烯易與胺加成, 收率很高收率很高, 活化的苯乙活化的苯乙烯不需催化劑烯不需催化劑.

20、O2NNO2NNNR2R1NR1R2R1R2NH , -不飽和羰基化合物更易與胺加成不飽和羰基化合物更易與胺加成, 活性醛活性醛酮酮氰氰酯酯酰胺酰胺酸酸, 其中不飽和酯、酰胺和酸的加成反應(yīng)需其中不飽和酯、酰胺和酸的加成反應(yīng)需HAc、SnCl2或或CuAc2作催化劑作催化劑.CHOR1R2R3RHNRR1NR3R2RRNRRH2RNNRR1R2RRR3胺與還氧化合物的反應(yīng)胺與還氧化合物的反應(yīng)OH2CCHCH3NH2OHOH2CCHCH3NHOHOHOH2CCHCH3NOHOHHOOH2CCH2NH2HOHNOH2CCH2HONRR+ NH3presure+HCl/H2O76%+R2NHHNH2C

21、CH2+n-Bu2NHAlCl3/C6H5NNH277-89%胺甲基化胺甲基化(Mannich)反應(yīng)反應(yīng)RCHHHOR1NHR2RCCHHNR1R2-H2O具有活活潑氫的化合物與甲醛、胺之間能縮合反應(yīng)具有活活潑氫的化合物與甲醛、胺之間能縮合反應(yīng), 生成氨生成氨甲基衍生物。能發(fā)生甲基衍生物。能發(fā)生Mannich反應(yīng)的化合物有：醛、酮、酸、反應(yīng)的化合物有：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、及酚等酯、腈、硝基烷、炔、及酚等.HHOR1HNR2+H2CNOHR2R1H2CNR1R2H2CNR1R2RROHRRORNR2ORR1HOOOOHN*Mannich 反應(yīng)的活性點(diǎn)反應(yīng)的活性點(diǎn)OEt2NHNOH2N

22、NH2HOOCNNCOOHHOOCCOOHOHNHClON(CH2O)n +HCl/MeOH62-70%+ CH3COOHEDTA+ HCHO+70-80%ONH3HNH2Me2SO4BrBrMe2NHBNMe2Me2SO4BrBrBMe2NHHBrMe2NH2NMe2KOHNMeBrHBrOHNMeOHNMeOOOOCOOHCOOHONMeOCOOHCOOHNMeO1)2)1)2)Br21)2)1)2)Br21)2)1)2)Br23)1)2)1)2)+ CH3NH2+顛茄酮的全合成顛茄酮的全合成德國(guó)化學(xué)家德國(guó)化學(xué)家Willstatter 1902年完成年完成.英國(guó)化學(xué)家英國(guó)化學(xué)家 Robin

23、son 1917年完成年完成五、重排反應(yīng)五、重排反應(yīng) 酰胺的酰胺的(Hofmann)重排反應(yīng)重排反應(yīng) 酰疊氮的酰疊氮的(Curtius)重排反應(yīng)重排反應(yīng) 羥肟酸羥肟酸(Lossen)重排反應(yīng)重排反應(yīng) 羰酸與疊氮共熱羰酸與疊氮共熱(Schmidt)重排反應(yīng)重排反應(yīng)酰胺的酰胺的(Hofmann)重排反應(yīng)重排反應(yīng)CONH2OMeOMeNH2OMeOMeNCONH2NNH2HNOONHONHOOCOOHNH2NaOCl/NaOH80-82%Br2/NaOH70-75 oC85%45%RNH2OOHRNHOX2RNORNH2RN=C=O酰疊氮的酰疊氮的(Curtius)重排反應(yīng)重排反應(yīng)NH2NH2R(Ar)CONHNH2R(Ar)COClR(Ar)CON3EtOHR(Ar)NHCO2EtH2OR(Ar)NH2H2OCONHNH2CONHNH2NaNO2HClHClNH2NH2PhCOOEtCOOKPhCONHNH2C