組織學分型：晚期NSCLC個體化化學治療的首要考慮

1、組織學分型：晚期組織學分型：晚期NSCLC個個體化化學治療的首要考慮體化化學治療的首要考慮組織學分類概述認識的變化導致認識變化的三項代表性研究總結(jié)問題與展望主要內(nèi)容組織學分類l小細胞肺癌(SCLC)l非小細胞肺癌(NSCLC)鱗癌鱗癌腺癌腺癌 大細胞癌大細胞癌腺鱗癌腺鱗癌 肉瘤樣癌肉瘤樣癌其他其他 腺泡狀 乳頭狀 細支氣管肺泡性 實性伴粘液腺不同組織學類型的NSCLC所占比例對對12509 NSCLC患者的回顧性分析顯示：超過患者的回顧性分析顯示：超過50%的的NSCLC為腺癌，且在女性患者中該比例達為腺癌，且在女性患者中該比例達88%Sakurai H, et al. J Thorac On

2、col. 2010; 5(10): 1594-601.全世界肺癌的組織學類型與性別分布全世界肺癌的組織學類型與性別分布*1男性男性女性女性分布分布, 1998-2000分布分布, 1998-2000鱗癌鱗癌腺癌腺癌男性中，鱗癌的發(fā)病率降低，但是腺癌的發(fā)病率在每個國家都在升高男性中，鱗癌的發(fā)病率降低，但是腺癌的發(fā)病率在每個國家都在升高2 。女性中，鱗癌與腺癌的發(fā)病率都在升高，以腺癌更為明顯女性中，鱗癌與腺癌的發(fā)病率都在升高，以腺癌更為明顯2 。* 數(shù)據(jù)來源數(shù)據(jù)來源: 五大洲癌癥發(fā)病率五大洲癌癥發(fā)病率, 第九卷第九卷 (IARC). 不包括威爾士不包括威爾士.1. Youlden DR, et a

3、l. J Thorac Oncol. 2008;3:819-831.2. Kaiser S, Gommer AM (RIVM). Lung cancer: occurrence. In: EUPHIX, EUphact. Bilthoven: RIVM, EUphactHealth StatusDiseases, disorders, injuriesCancerLung cancer, 16 July 2007. 腺腺癌癌鱗癌鱗癌1/26/2011腺癌腺癌大細胞癌大細胞癌1/26/2011 小結(jié)小結(jié)l科學客觀的組織學分型是診斷科學客觀的組織學分型是診斷NSCLC的前提。的前提。l受益于電鏡、

4、免疫血清學、免疫組織化學及分子生受益于電鏡、免疫血清學、免疫組織化學及分子生物學的進步，組織學分型愈益深入、客觀、細化。物學的進步，組織學分型愈益深入、客觀、細化。l組織學分型有助于預后評估，指導組織學分型有助于預后評估，指導NSCLC個體化個體化治療，尤其是化學治療方案優(yōu)選。治療，尤其是化學治療方案優(yōu)選。組織學類型既往的研究無顯著差異Non-Sqin E1594Sqin E1594E1594 回顧性分析顯示：無論何種組織學類型，包括紫杉醇、多西他賽或吉西他濱在內(nèi)的標準含鉑兩藥一線化療的總生存期和無進展生存期相似ECOG 1594 Schiller JH et al. N Engl J Med

5、 2002;346:92-8.2007年前組織學類型的預測和預后功能Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81組織學類型的預測和預后功能還不能確定研究概況：研究概況：該文章系統(tǒng)回顧了1982-2007年間，有關組織學預測、預后價值的各類文獻研究結(jié)果：研究結(jié)果：有11篇與化療有關的文章認為組織學類型與臨床預后有關，7篇文章認為組織學類型可預測治療結(jié)果有 14篇與EGFR-TKI有關的文章認為組織學類型有預后和/或預測功能研究結(jié)論：研究結(jié)論：組織學類型似乎有預后和/或預測作用需要更有說服力的研究（大樣本、準確

6、分型、療效確切）Hirsch FR. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2008; 3(12): 1468-81組織學類型對治療策略的重要性越來越受到重視多個隨機對照研究顯示組織學亞型是生存的預后因素，也能預測治療的療效與毒性當H/E染色無法明確組織學診斷時，應進行IHC檢驗ESMO 2010-Ellis PM, 392p 小結(jié)小結(jié)l療效無差異的解釋：療效無差異的解釋：DDP抑制抑制DNA合成；紫杉醇合成；紫杉醇通過微管解聚穩(wěn)定機制，抑制有絲分裂；通過微管解聚穩(wěn)定機制，抑制有絲分裂；NVB抑制抑制腫瘤細胞微管整合阻抑紡錘體形成。腫瘤細胞微管整合阻抑紡錘體形成

7、。l療效有差異根本原因：療效有差異根本原因：吉西他濱作為前藥，脫氧胞苷激酶磷酸化。吉西他濱作為前藥，脫氧胞苷激酶磷酸化。多靶點抗葉酸合成的新型化療藥，抑制胸苷酸合成酶多靶點抗葉酸合成的新型化療藥，抑制胸苷酸合成酶TS，二氫葉酸，二氫葉酸還原酶還原酶DHFR，甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶，甘氨酰胺核苷甲?；D(zhuǎn)移酶GARFP酶，使嘌呤、嘧酶，使嘌呤、嘧啶核苷生物合成減少。啶核苷生物合成減少。l更多關注腫瘤生長微環(huán)境、橋聯(lián)接、間質(zhì)、轉(zhuǎn)移浸更多關注腫瘤生長微環(huán)境、橋聯(lián)接、間質(zhì)、轉(zhuǎn)移浸潤相關環(huán)節(jié)的藥物設計，將引領化療革命。潤相關環(huán)節(jié)的藥物設計，將引領化療革命。三項大型III期臨床研究通過不同組織學類型與治療

8、的交互檢驗首次證明三靶點抗葉酸藥物的療效與組織學類型相關l不同不同組織學類型組織學類型與與治療的治療的交互檢驗，排除了組織學類交互檢驗，排除了組織學類型的影響是由統(tǒng)計學錯誤引起的可能型的影響是由統(tǒng)計學錯誤引起的可能三項大型三項大型III期臨床研究證明三靶點抗葉酸藥物對不同組織學類型的療期臨床研究證明三靶點抗葉酸藥物對不同組織學類型的療效明顯不同，為晚期非鱗癌效明顯不同，為晚期非鱗癌NSCLC患者各線治療中的優(yōu)先選擇患者各線治療中的優(yōu)先選擇Scagliotti GV. et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(12): 1-7影響NSCLC生存的預測因

9、子預測因子：與某項治療相關并可預測治療結(jié)果的分子預測因子：與某項治療相關并可預測治療結(jié)果的分子標志物標志物ERCC1EGFR突變突變性別性別組織學類型：已日益受到重視2010年晚期NSCLC患者的全身治療模式一線含鉑兩藥或三一線含鉑兩藥或三藥化療方案藥化療方案二線及后續(xù)二線及后續(xù)治療治療確診確診CR/PR/SDPDPD維持治療維持治療不同組織學類型獲得生存差異的前瞻性研究JMDBIIIB/IV期NSCLC既往未接受全身性化療ECOG PS 0-1N=1725主要終點主要終點OS(非劣效性非劣效性)兩組均接受葉酸、維生素B12以及地塞米松12Scagliotti GV, et al. J Cli

10、n Oncol. 2008;26(21):3543-51生存概率(月)培美曲塞順鉑健擇順鉑PC：10.3mGC：10.3m總?cè)巳嚎側(cè)巳篜C方案方案不劣于不劣于GC生存概率(月)培美曲塞順鉑健擇順鉑PC：11.8mGC：10.4m非鱗癌亞組非鱗癌亞組PC化療化療顯著提高顯著提高OSScagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51JMDB研究結(jié)果JMEN：培美曲塞 vs. 安慰劑維持治療* 兩組患者均接受葉酸，維生素 B12和地塞米松預處理2:1 隨機隨機使用下列一種方案誘導化療使用下列一種方案誘導化療4周周期后達到期后達到CR, PR

11、, or SD吉西他濱+鉑類紫杉醇+鉑類多西他賽+鉑類力比泰力比泰 500 mg/m2 + BSC* (d1, q21d) 直至疾病進展直至疾病進展(N=441)安慰劑安慰劑 + BSC* (d1, q21d) 直至疾病進展直至疾病進展(N=222)隨機化因素：隨機化因素： 性別性別 PS (0/1) 分期分期(IIIB/IV) 誘導化療后最佳腫瘤療效誘導化療后最佳腫瘤療效 非鉑類誘導化療藥物非鉑類誘導化療藥物 腦轉(zhuǎn)移腦轉(zhuǎn)移 所有完成所有完成4周期誘導化療的患者在隨機后都進行療效評估周期誘導化療的患者在隨機后都進行療效評估 預先設定根據(jù)組織學分型對療效終點的分析預先設定根據(jù)組織學分型對療效終點

12、的分析Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.主要終點：主要終點：PFSJMEN主要終點：PFS 獨立評審 (N=581)病例數(shù)培美曲塞培美曲塞38792227安慰劑安慰劑1941562Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.培美曲塞：培美曲塞： 4.0個月個月 (3.1-4.4)安慰劑：安慰劑： 2.0個月個月 (1.5-2.8)HR 0.60 (95% CI 0.49-0.73)P0.0001中位中位PFS無進展生存率無進展生存率0.00612181.00.90.80.70.60.50.

13、40.30.20.1時間 (月)生存獲益OS延長HR 0.79 (0.65-0.95)P=0.012培美曲塞：培美曲塞： 13.4個月個月 (11.9-15.9)安慰劑：安慰劑： 10.6個月個月 (8.7-12.0)061230182436420.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1時間時間 (月月)生存率生存率JMENCiuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.JMEN非鱗癌亞組：OS 研究者評估 (N=482)0.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.106123018243642HR 0.7

14、0(95% CI 0.56-0.88)P=0.002培美曲塞：培美曲塞： 15.5個月個月 (13.2-18.1)安慰劑：安慰劑： 10.3個月個月 (8.1-12.0)中位中位OS生存率生存率時間時間 (月月)病例數(shù)培美曲塞培美曲塞325265178117512590安慰劑安慰劑156112634220730Ciuleanu T, et al. Lancet. 2009;374:1432-1440.JMEI：培美曲塞 vs. 多西他賽二線治療NSCLC主要終點：OS（非劣效性）（非劣效性）Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589-1597. 隨隨機

15、機化化力比泰力比泰(N=283)500 mg/m2 IV q21d(葉酸 350-1000 g qd + 維生素 B12 1000 g q 9wk + 地塞米松 4 mg bid d-1, d0, d+1)多西他賽多西他賽 (N=288)75 mg/m2 IV q21d(地塞米松地塞米松 8 mg bid d-1, d0, d+1)入組條件：入組條件：III/IV期期NSCLC二線治療二線治療PS 0-2培美曲塞Median OS: 6.2 mSurvival Probability (%)培美曲塞Median OS: 9.3 m多西他賽Median OS: 8.0 mHR=0.778(95%

16、 CI: 0.6070.997) p=0.048 Survival Time (months)多西他賽Median OS: 7.4 mHR=1.563(95% CI: 1.0792.264) p=0.018 Survival Time (months)非鱗癌非鱗癌* (n=399)鱗癌鱗癌 (n=172)Survival Probability (%)Peterson, WCLC 2007 Scagliotti G, et al. Oncologist. 2009;14:253-263. 10090807060504030201001009080706050403020100JMEI：組織學和

17、總生存（OS）的回顧性分析*非鱗癌腺癌，大細胞癌，其他/未確定分型培美曲塞的治療有效性受組織學類型影響Percent Surviving Progression FreeProgression Free Survival (months)501000非鱗癌中位PFS = 3.0鱗癌中位PFS= 2.7 培美曲塞培美曲塞多西他賽多西他賽PFSPeterson, WCLC 2007 Scagliotti G, et al. Oncologist. 2009;14:253-263. 小結(jié)小結(jié)l三項研究證實，培美曲塞治療三項研究證實，培美曲塞治療NSCLC時，組織學時，組織學類型的作用顯著類型的作用顯

18、著l如何尋求更有價值的療效預測因子？如如何尋求更有價值的療效預測因子？如TS表達水表達水平平問題與展望l組織學類型的復雜性與再分亞型，混合亞型處理？組織學類型的復雜性與再分亞型，混合亞型處理？l借鑒腎癌、甲狀腺癌、淋巴瘤等內(nèi)科治療模式借鑒腎癌、甲狀腺癌、淋巴瘤等內(nèi)科治療模式l術(shù)后輔助化療階段的組織學分型考慮術(shù)后輔助化療階段的組織學分型考慮l分化程度：要細化結(jié)合組織學類型反映肺癌的生物分化程度：要細化結(jié)合組織學類型反映肺癌的生物學行為及本質(zhì)學行為及本質(zhì)l優(yōu)化優(yōu)化TNM三級分類指標的考慮三級分類指標的考慮 一級：類型及分化程度一級：類型及分化程度 二級：腫瘤狀況及免疫狀態(tài)二級：腫瘤狀況及免疫狀態(tài)VEGF 三級：體積、宏觀淋巴結(jié)核遠處轉(zhuǎn)移情況三級：體積、宏觀淋巴結(jié)核遠處轉(zhuǎn)移情況最新NCCN指南推薦進行NSCLC治療應首先確定組織學類型201