天然產(chǎn)物化學(xué)-生物堿

1、天然藥物化學(xué)天然藥物化學(xué) NOOC2H5C2H5NH2普魯卡因 procaine (合成品)局麻藥NCH3HCOOCH3OO古柯堿 cocaine （可卡因）h指天然產(chǎn)的一類含氮含氮的有機(jī)化合物； h多數(shù)具有堿性有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽； h大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)氮原子在雜環(huán)內(nèi)； h多數(shù)有較強(qiáng)的生理活性生理活性。生物堿的定義生物堿的定義 存在形式存在形式 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) CHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黃堿偽麻黃堿(1R,2S)(1S,2S)ephedrine pseudoephedrine NHNH吡咯四氫吡咯重要的分：簡單的吡咯衍生物 吡咯里西啶衍生

2、物（又稱雙稠吡咯啶） 吲哚里西啶衍生物。NNOMeMeNNMeMeOOOCOMe紅古豆堿 cuscohygrine 紅古豆苦杏仁酸酯 （無活性）（有活性）似阿托品藥物 的散瞳等作用NOONMeMeMeHOHOHOO野百合堿 monocrotaline （有抗癌活性）吡咯里西啶 吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物NNOO吲哚里西啶 indolizidine一葉萩堿 securinineNN吡啶喹諾里西啶NMeMeNOOMeCNMeNNHO獼猴桃堿蓖麻堿金雀花堿actinidinericininecytisineNNONNOO苦參堿氧化苦參堿matrineoxymatrineNCH3H

3、HNCH3HHNCH3HH莨菪烷NCH3HOHCHHOOCCH2OHCHCH2OHNCH3HOCO莨菪醇 莨菪酸 莨菪堿（阿托品）+ 縮合N12345678喹 啉NNOOOOH喜樹堿 camptothecine治白血病和直腸癌內(nèi)酯結(jié)構(gòu)堿化開環(huán)成鹽溶于水原小檗堿型 protoberberine NNOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗堿（黃連素） berberine藥根堿 jatrorrhizine 原小檗堿型NOOOONMeOMeOOMeOMe四氫黃連堿 tetrahydrocoptisine延胡索乙素Corydalis B嗎啡烷型N123456789101112131

4、41516嗎啡烷 morphinaneOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe嗎啡堿 morphine青藤堿 sinomenine NNHNNMeNMeCOOCH3毒藜堿 dl-anabasine菸堿 nicotine檳榔堿 arecolineNOOOMeOMeNOOOMeOMeZnH2SO4+小檗堿四氫小檗堿（黃色）（黃色）（無色）6.溶解度溶解度 (1)游離堿 類別 極性 溶解性 H2O CHCl3 H+ OH- 非酚性 較弱 脂溶性 + + 季銨堿 強(qiáng) 水溶性 + + + 氮氧化物 半極性 中等水溶 + + + 兩性: Ar-OH 較弱 脂溶性 + + + -COOH 強(qiáng) 水溶性 +

5、 + +NOHMeOMeOMeONMeMeOO去甲基粉防已堿由于空間位阻且能所以不溶于堿水所以不溶于堿水Ar-OH形成分子內(nèi)氫鍵N:N:H+ H+生物堿生物堿鹽2.堿性強(qiáng)弱的表示方法堿性強(qiáng)弱的表示方法BHH3O+B+KaB H3OBH +BH BpKapHlg+ 游離堿濃度成鹽堿濃度pKa = - lgKa；pKb = - lgKb；pKa + pKb = 14pKa: 11極弱堿 弱 堿 中強(qiáng)堿 強(qiáng)堿 N-NCCNSP3 ( ) SP2 ( ) SP ( )pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka= 5.2 ( SP2 )pka = 11.2 ( SP3 )NH3Me NH2NHM

6、eMeMe N MeMe仲胺叔胺伯胺胺pka9.310.610.79.74連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。連接供電基團(tuán)則使堿性增強(qiáng)。 pKa : 11.2 10.1 11.3 10.4NHNCH3NHNCH3ABab氮原子附近若有吸電基團(tuán)，堿性減弱。 NCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa = 8.31pKa = 9.88氮原子孤電子對處于P共軛體系時(shí)，堿性減弱。 NCOR.酰胺結(jié)構(gòu)OONONNONNMeMeOMe胡椒堿咖啡因（ pKa=1.22）（pKa=1.42） 若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強(qiáng)。 （指成鹽時(shí)接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵） CCHOHHC

7、H3NHCH3CCOHHCH3HNHCH3麻黃堿偽麻黃堿Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季季銨銨仲仲胺胺伯伯胺胺叔叔胺胺芳芳胺胺酰酰胺胺-供電-堿性共軛、誘導(dǎo)吸電-堿性中草藥水提液CHCl3H2O H+/H2OOH- / CHCl3萃取H2O CHCl3氨基酸、蛋白質(zhì) 多糖、鞣質(zhì)等 生藥H+/H2O藥渣Alk OH-/H2OH+/H2OOH-弱堿及雜質(zhì)親水性AlkRSO3HNHRSO3NHHNH4OHRSO3NH4NOH2+-+-+氫離子型陽生物堿鹽陽離子交換樹脂的銨鹽游離生物堿OH-如：有機(jī)溶劑提取Alk離子交換樹脂適用于堿性弱的生物堿藥 材沉 淀H2OH+/H2O提??；加堿堿化水溶性Alk、雜質(zhì)不溶或難溶性Alk黃藤1%H2SO4水溶液H2O沉淀堿化至pH=9；加NaCl達(dá)飽和掌葉防已堿生 藥H+ / H2O藥 渣醇 液OH-/H2O醇或酸性醇揮醇；加酸水 堿性較弱的堿堿性較弱的堿親水性親水性AlkCHCl3沉 淀AlkOH-/H2O CHCl3生生 藥藥殘殘 渣渣CHCl3CHCl3H+/H2O 堿化（如堿化（如NH4OH）（使）（使Alk游離）游離） 滲濾（或浸漬）（如滲濾（或浸漬）（如CHCl3等）等）H+/H2OOH-/H2OAlk沉淀沉淀 親水性親水性Alk堿性較弱的