化學(xué)藥物原料藥制備工藝

1、 化學(xué)藥物原料藥制備工藝化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報資料的技術(shù)要求申報資料的技術(shù)要求及案例分析及案例分析李李 眉眉（一）概（一）概 述述 1 1、相關(guān)法規(guī)、相關(guān)法規(guī) 藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法（局令第（局令第2828號）號） 正文：正文：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查生產(chǎn)現(xiàn)場檢查 附件附件2 2： 包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）溶媒、反應(yīng)條件（溫度、壓力、時間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝數(shù)據(jù)積累結(jié)果等

2、，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對應(yīng)包括對工藝驗證工藝驗證的資料。的資料。法規(guī)相關(guān)要求的變化法規(guī)相關(guān)要求的變化現(xiàn)場檢查前置現(xiàn)場檢查前置確認生產(chǎn)工藝的可行性確認生產(chǎn)工藝的可行性確認實際生產(chǎn)工藝與注冊工藝一致確認實際生產(chǎn)工藝與注冊工藝一致 SFDASFDA發(fā)布的指導(dǎo)原則發(fā)布的指導(dǎo)原則: : -化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 -化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則 過渡期品種集中審評工作方案過渡期品種集中審評工作方案 -國食藥監(jiān)

3、辦國食藥監(jiān)辦2008128號號 2008年年03月月28日日 發(fā)布發(fā)布 化學(xué)藥品技術(shù)標準化學(xué)藥品技術(shù)標準 多組分生化藥技術(shù)標準多組分生化藥技術(shù)標準 化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標準標準 -（國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注2008271號號 ） 2008年年06月月03日日 發(fā)布發(fā)布 2 2、原料藥的概念、原料藥的概念 指通過化學(xué)合成、半合成以及微生指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制一個或多個化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的成的, 用于制造藥物制劑的用于制造藥物制劑的活性成分

4、，活性成分，簡稱簡稱API（active pharmaceutical ingredient）。）。 3、原料藥的管理、原料藥的管理 中國中國- 實行批文號管理，需注冊申報實行批文號管理，需注冊申報。 需全套技術(shù)資料，與制劑同時申報（仿制需全套技術(shù)資料，與制劑同時申報（仿制藥除外），符合要求的發(fā)批件。藥除外），符合要求的發(fā)批件。 v藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法第二十五條第二十五條規(guī)規(guī)定定- 單獨申請注冊藥物制劑的，研究用單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、原料藥必須具有藥品批準文號、進進口藥品注冊證口藥品注冊證或者或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證證，該原料藥必須通過合法

5、的途徑，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。獲得。v附件附件2規(guī)定規(guī)定- 申請制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證申請制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括：明文件，包括： -原料藥的批準證明文件原料藥的批準證明文件 -藥品質(zhì)量標準藥品質(zhì)量標準 -檢驗報告檢驗報告 -原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證（營業(yè)執(zhí)照、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證（營業(yè)執(zhí)照、藥品生藥品生產(chǎn)許可證產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認證證書）認證證書） - 銷售發(fā)票銷售發(fā)票 - 供貨協(xié)議供貨協(xié)議v化學(xué)藥品技術(shù)標準化學(xué)藥品技術(shù)標準規(guī)定規(guī)定 - 基于該規(guī)定，對存在以下情況的注冊申請基于該規(guī)定，對存在以下情況的注冊申請將將不予批準不予

6、批準：a單獨申請注冊藥物制劑，提供原料藥虛假單獨申請注冊藥物制劑，提供原料藥虛假證明性文件的；申報生產(chǎn)時，原料藥如系通過贈送證明性文件的；申報生產(chǎn)時，原料藥如系通過贈送途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨途徑獲得而未能提供該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；協(xié)議的；b單獨申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程單獨申請注冊藥物制劑，在藥品注冊過程中，所用原料藥的批準文號已被廢止的，或原料藥中，所用原料藥的批準文號已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷藥品生產(chǎn)許可證藥品生產(chǎn)許可證的；的； c制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請人申報，制劑所用原料藥由相同申請人或不同申請人申報，原料藥

7、申請已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原料藥申請已因現(xiàn)場核查被撤回或退回，或因其他各種原因不予不批準或予以退審的；原因不予不批準或予以退審的；d所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全所用原料藥、輔料的質(zhì)量控制不能保證藥品安全性和有效性的。例如對于注射劑所用原輔料未按照性和有效性的。例如對于注射劑所用原輔料未按照“化化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標準學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標準”、“已有國家標準藥品研已有國家標準藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則究技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進行充分研究，原料藥和等相關(guān)要求進行充分研究，原料藥和輔料的質(zhì)量達不到注射用要求的。輔料的質(zhì)量達不到注射用要求的。國外國外- 一般無批準文號，隨

8、制劑管理申報一般無批準文號，隨制劑管理申報 制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報 制劑廠外購的原料藥：采用藥品主卷（制劑廠外購的原料藥：采用藥品主卷（DMFDMF，Drug Master FileDrug Master File）模式）模式 歐洲藥典收載的原料藥，審評通過后有批準文號歐洲藥典收載的原料藥，審評通過后有批準文號 -“歐洲藥典適用性證書歐洲藥典適用性證書”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或稱，或稱CEP)國內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的

9、要求國內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的要求 資料資料7 7：藥學(xué)綜述資料：藥學(xué)綜述資料 資料資料8 8：制備工藝的試驗及文獻資料：制備工藝的試驗及文獻資料 資料資料9 9：結(jié)構(gòu)確證的試驗及文獻資料：結(jié)構(gòu)確證的試驗及文獻資料 資料資料1010：質(zhì)量研究的試驗及文獻資料：質(zhì)量研究的試驗及文獻資料 資料資料1111：質(zhì)量標準及起草說明：質(zhì)量標準及起草說明 資料資料1212：樣品的檢驗報告：樣品的檢驗報告 資料資料1414：穩(wěn)定性研究的試驗及文獻資料：穩(wěn)定性研究的試驗及文獻資料 資料資料1515：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標國外對原料藥技術(shù)資料的要求國外對原料藥技術(shù)資料的要求 ICHICH：CTD

10、CTDQ Q（國際：新的化學(xué)實體）（國際：新的化學(xué)實體） DMFDMF（歐美：仿制的原料藥）（歐美：仿制的原料藥） COS/CEPCOS/CEP（歐洲：（歐洲：EPEP收載的原料藥）收載的原料藥）CTDCTD藥學(xué)綜述藥學(xué)綜述2.3.S.2 2.3.S.2 制備工藝：制備工藝： 生產(chǎn)廠的有關(guān)信息生產(chǎn)廠的有關(guān)信息 生產(chǎn)過程簡介（包括原材料、關(guān)鍵步驟、回生產(chǎn)過程簡介（包括原材料、關(guān)鍵步驟、回收再收再 利用等）及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施利用等）及保證質(zhì)量一致性的日常質(zhì)控措施 工藝流程圖工藝流程圖 論證關(guān)鍵工藝、過程控制及指標確定的合理論證關(guān)鍵工藝、過程控制及指標確定的合理性，并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控

11、性，并突出關(guān)鍵中間體的質(zhì)控 工藝驗證與評估工藝驗證與評估 簡述研發(fā)過程中工藝變更的情況，以及對質(zhì)簡述研發(fā)過程中工藝變更的情況，以及對質(zhì)量一致性的影響量一致性的影響3.2.S.2 3.2.S.2 制備工藝資料制備工藝資料2.1 2.1 生產(chǎn)廠的信息生產(chǎn)廠的信息2.2 2.2 詳細的操作工藝和過程控制詳細的操作工藝和過程控制2.3 2.3 原材料質(zhì)控原材料質(zhì)控2.4 2.4 關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵中間體的控制關(guān)鍵步驟與關(guān)鍵中間體的控制2.5 2.5 工藝驗證與評估工藝驗證與評估2.6 2.6 制備工藝的研發(fā)過程制備工藝的研發(fā)過程工藝過程的描述與過程控制：工藝過程的描述與過程控制： 合成路線，包括起始原料、

12、中間體、試劑、合成路線，包括起始原料、中間體、試劑、產(chǎn)物的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)（及立體結(jié)構(gòu)）重量產(chǎn)物的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)（及立體結(jié)構(gòu)）重量及收率。及收率。 按照操作順序介紹整個制備工藝，包括代表按照操作順序介紹整個制備工藝，包括代表工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的原材料、溶劑、催化劑、試工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的原材料、溶劑、催化劑、試劑的投料量、關(guān)鍵步驟的確定、過程控制措施、劑的投料量、關(guān)鍵步驟的確定、過程控制措施、生產(chǎn)設(shè)備情況及操作條件。生產(chǎn)設(shè)備情況及操作條件。 備選的工藝，也應(yīng)如上述進行詳細描述。備選的工藝，也應(yīng)如上述進行詳細描述。 對回收再利用過程進行描述與合理性評估。對回收再利用過程進行描述與合理性評估。關(guān)鍵步驟與

13、中間體的控制：關(guān)鍵步驟與中間體的控制： 關(guān)鍵步驟：提供所有在此步驟中保證工藝可關(guān)鍵步驟：提供所有在此步驟中保證工藝可控的控制方法（工藝控制與質(zhì)量控制）與指標控的控制方法（工藝控制與質(zhì)量控制）與指標（包括具體的實驗數(shù)據(jù)及由此進行的評估結(jié)（包括具體的實驗數(shù)據(jù)及由此進行的評估結(jié)果）。果）。 中間體：工藝過程中分離出來的中間體的質(zhì)中間體：工藝過程中分離出來的中間體的質(zhì)量及控制要求。量及控制要求。 保密部分保密部分 制備工藝：包括詳細的操作方法、所有原材制備工藝：包括詳細的操作方法、所有原材料及中間體的質(zhì)量標準、每步反應(yīng)的質(zhì)控、終料及中間體的質(zhì)量標準、每步反應(yīng)的質(zhì)控、終產(chǎn)品的分離純化。產(chǎn)品的分離純化。

14、公開部分公開部分 1 1、制備工藝、制備工藝主要包括合成路線及工藝流主要包括合成路線及工藝流程圖。程圖。 2 2、結(jié)構(gòu)確證資料。、結(jié)構(gòu)確證資料。 3 3、理化性質(zhì)、理化性質(zhì)包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式、分包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子式、分子量、熔點、溶解性、晶型及粒度分布等性質(zhì)。子量、熔點、溶解性、晶型及粒度分布等性質(zhì)。DMFDMF技術(shù)部分的資料要求（技術(shù)部分的資料要求（1 1）4 4、雜質(zhì)、雜質(zhì)說明產(chǎn)品中所有雜質(zhì)的研究過說明產(chǎn)品中所有雜質(zhì)的研究過 程，包括雜質(zhì)的定性及定量方法。提供各程，包括雜質(zhì)的定性及定量方法。提供各 批次產(chǎn)品的實測結(jié)果。提供已知雜質(zhì)的結(jié)批次產(chǎn)品的實測結(jié)果。提供已知雜質(zhì)的結(jié) 構(gòu)。制訂單個雜質(zhì)

15、及總雜質(zhì)的限度。構(gòu)。制訂單個雜質(zhì)及總雜質(zhì)的限度。5 5、對照品、對照品對照品的制備及純化方法、質(zhì)對照品的制備及純化方法、質(zhì) 檢報告。檢報告。6 6、穩(wěn)定性、穩(wěn)定性包括熱、高濕、強光等影響因素包括熱、高濕、強光等影響因素試驗，兩批以上樣品的長期留樣實驗。另外還試驗，兩批以上樣品的長期留樣實驗。另外還應(yīng)提供含測及降解產(chǎn)物檢查方法的驗證資料。應(yīng)提供含測及降解產(chǎn)物檢查方法的驗證資料。DMFDMF技術(shù)部分的資料要求（技術(shù)部分的資料要求（2 2）COS/CEPCOS/CEP的資料要求（的資料要求（1 1） 概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市歷史（上市國及產(chǎn)品）、歷

16、史（上市國及產(chǎn)品）、GMPGMP狀態(tài)及同意進行狀態(tài)及同意進行現(xiàn)場核查的聲明、質(zhì)量標準現(xiàn)場核查的聲明、質(zhì)量標準 化學(xué)及藥學(xué)資料：化學(xué)及藥學(xué)資料： 詳細的生產(chǎn)工藝詳細的生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控 分析方法的驗證分析方法的驗證 雜質(zhì)雜質(zhì) 溶劑溶劑 兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報告兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報告 其他技術(shù)要求（粒度、晶型等）其他技術(shù)要求（粒度、晶型等） 無菌、細菌內(nèi)毒素（熱原）無菌、細菌內(nèi)毒素（熱原） 穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件）穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件） COS COS證書的附件：非證書的附件：非EPEP藥典雜質(zhì)及溶劑（與藥

17、典雜質(zhì)及溶劑（與工藝相關(guān)）的限度工藝相關(guān)）的限度COS/CEPCOS/CEP的資料要求（的資料要求（2 2） ICH 、FDA 都將原料藥生產(chǎn)工藝的都將原料藥生產(chǎn)工藝的起始原料起始原料作為作為GMP要求的起點要求的起點 但起始原料之前的生產(chǎn)和加工過程可以不受但起始原料之前的生產(chǎn)和加工過程可以不受GMP要求要求的約束。的約束。 在起始原料的選擇和質(zhì)控上在起始原料的選擇和質(zhì)控上- FDA要求申請人應(yīng)當(dāng)充分考慮如何要求申請人應(yīng)當(dāng)充分考慮如何降低上市后降低上市后起始原料質(zhì)量變化可能帶起始原料質(zhì)量變化可能帶來的風(fēng)險來的風(fēng)險， 所謂的所謂的質(zhì)量變化質(zhì)量變化包括包括: - 起始原料的結(jié)構(gòu)（組成）、起始原料的

18、結(jié)構(gòu)（組成）、 - 雜質(zhì)概況、雜質(zhì)概況、 - 含量（效價）含量（效價） - 其它其它 可能影響制劑行為的質(zhì)量屬性的變可能影響制劑行為的質(zhì)量屬性的變化?；?。 作為選擇起始原料的依據(jù)，申請人應(yīng)當(dāng)作為選擇起始原料的依據(jù)，申請人應(yīng)當(dāng)提供充分的提供充分的生產(chǎn)過程信息生產(chǎn)過程信息，以供，以供FDA對原對原料藥的質(zhì)量和安全性進行技術(shù)評價。料藥的質(zhì)量和安全性進行技術(shù)評價。 目前目前,SFDA:,SFDA:研究探索適應(yīng)中國的研究探索適應(yīng)中國的DMFDMF制度制度 起草起草-藥用原輔材料備案管理規(guī)定藥用原輔材料備案管理規(guī)定及其及其相關(guān)附件相關(guān)附件我國實施審批制度的問題我國實施審批制度的問題v藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)

19、任意識，對原輔材藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)任意識，對原輔材料質(zhì)量審計的主動性不高，藥用原輔材料使料質(zhì)量審計的主動性不高，藥用原輔材料使用只能主要依賴于其批準證明文件用只能主要依賴于其批準證明文件v藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高v藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清，藥品監(jiān)督管用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清，藥品監(jiān)督管理部門承擔(dān)了企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任理部門承擔(dān)了企業(yè)應(yīng)當(dāng)承擔(dān)的責(zé)任建立我國建立我國DMF制度的目標制度的目標我國藥品我國藥品DMF制

20、度的構(gòu)想制度的構(gòu)想v圍繞技術(shù)審評，以圍繞技術(shù)審評，以CDE審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺，審評系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺，逐步建立、推廣和完善我國的逐步建立、推廣和完善我國的DMF系統(tǒng)。系統(tǒng)?；究蚣堋⒐芾矸绞胶蛧H通用模式一致：基本框架、管理方式和國際通用模式一致：v自愿報送原則自愿報送原則v分為公開和非公開部分原則分為公開和非公開部分原則v不單獨進行實質(zhì)審查和批準的原則不單獨進行實質(zhì)審查和批準的原則v按照按照CTD內(nèi)容準備資料原則內(nèi)容準備資料原則v持有者授權(quán)使用原則持有者授權(quán)使用原則v變更控制的原則變更控制的原則我國藥品我國藥品DMF制度的基本內(nèi)容制度的基本內(nèi)容v范圍范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用：包括原料藥

21、、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。v程序程序：按照要求提交符合：按照要求提交符合CTD格式技術(shù)格式技術(shù)資料的過程。資料的過程。v管理管理：CDE具體維護、操作和使用，并具體維護、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范具體品種范圍的技術(shù)資料提交。的技術(shù)資料提交。v使用使用：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制：藥品的技術(shù)審評和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。劑廠選擇供應(yīng)商。中國藥品注冊通用技術(shù)文件中國藥品注冊通用技術(shù)文件v2010年年5月月5日發(fā)布了日發(fā)布了關(guān)于對關(guān)于對CTD格式申格式申報資料征求意見的函報資料征求意見的

22、函（食藥監(jiān)注函（食藥監(jiān)注函201086號）號）v2010年年9月月30日正式發(fā)布日正式發(fā)布化學(xué)藥品化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求格式申報資料撰寫要求 （國食藥監(jiān)注（國食藥監(jiān)注2010387號）號） 有關(guān)事項的通知有關(guān)事項的通知:v一、一、藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法附件附件2化學(xué)藥品注冊分類化學(xué)藥品注冊分類3、4、5和和6的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)部分申報資料，可參照印發(fā)的的CTD格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗格式整理提交，同時提交電子版。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按階段的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。格式提交資料。v二、二

23、、藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法附件附件2化學(xué)藥品注冊分類化學(xué)藥品注冊分類1和和2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。格式提交資料。v三、為鼓勵三、為鼓勵CTD格式提交申報資料，并穩(wěn)步推進該項工格式提交申報資料，并穩(wěn)步推進該項工作，目前擬采取以下方式。作，目前擬采取以下方式。（一）按（一）按藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法附件附件2申報資料要求提申報資料要求提交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收。交的生產(chǎn)注冊申請申報資料仍予接收。（二）技術(shù)審評部門將對提交（二）技術(shù)審評部門將對提交CTD格式申報資料的注格式申報資料的注冊

24、申請單獨按序進行審評。冊申請單獨按序進行審評?；瘜W(xué)藥品化學(xué)藥品CTD格式申報資料撰寫要求格式申報資料撰寫要求vCTD格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）格式申報主要研究信息匯總表（原料藥）vCTD格式申報主要研究信息匯總表（制劑）格式申報主要研究信息匯總表（制劑）vCTD格式申報資料撰寫要求（原料藥）格式申報資料撰寫要求（原料藥）vCTD格式申報資料撰寫要求（制劑）格式申報資料撰寫要求（制劑）（二）原料藥制備工藝研究的（二）原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點主要內(nèi)容及評價要點 確定目標化合物確定目標化合物設(shè)計合成路線設(shè)計合成路線制備目標化合物制備目標化合物結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化中

25、試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn) 研究的一般過程研究的一般過程需關(guān)注的重點問題需關(guān)注的重點問題 1. 1. 合成路線的選擇合成路線的選擇與設(shè)計要與設(shè)計要有依據(jù)有依據(jù)； 2. 2. 起始原料、試劑和有機溶劑要起始原料、試劑和有機溶劑要有標準有標準; ; 3. 3. 合成中間過程要進行合成中間過程要進行控制控制; ; 4 4 工藝的研究要強調(diào)工藝的研究要強調(diào)放大與驗證放大與驗證; ;關(guān)注之一關(guān)注之一: :合成路線的選擇合成路線的選擇與設(shè)計與設(shè)計要有依據(jù)要有依據(jù)強調(diào)：強調(diào)：合理性合理性新的化學(xué)實體新的化學(xué)實體 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮：根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮： a. 起始原料獲得的難

26、易程度起始原料獲得的難易程度; b. 合成步驟的長短合成步驟的長短; c. 收率的高低收率的高低; d. 反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求; 確定合理的合成路線。確定合理的合成路線。 根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道，根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道，進行綜合分析，確定適宜的合成方法。進行綜合分析，確定適宜的合成方法。結(jié)構(gòu)已知的藥物結(jié)構(gòu)已知的藥物 通過文獻調(diào)研，對該藥物制備的研究情況有一通過文獻調(diào)研，對該藥物制備的研究情況有一個全面的了解，重點關(guān)注：個全面的了解，重點關(guān)注：a. a. 可行性可行性（原材料是否易得，反應(yīng)條件

27、是否能工業(yè)化）（原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）b. b. 可控性可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）（反應(yīng)條件是否溫和、易控）c. c. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）d. d. 先進性先進性（所采用路線與文獻路線比較的先進性）（所采用路線與文獻路線比較的先進性）e. e. 合理性合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等） 實例實例. 克霉唑（鄰氯代三苯甲基克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）咪唑） C lC6H5C6H5NNClC6H5C6H5ClNHN+鄰氯苯基二苯基氯甲烷

28、咪唑2-5 ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br, Mg, 乙 醚SOCl2鄰 氯 苯 甲 酸 乙 酯2-5線 路1Grignard 反 應(yīng) 此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和試劑，需要嚴格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上溶劑質(zhì)量要求嚴格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。FriedelCrafts反應(yīng)CCl4+3C

29、6H6（C6H5)3CClClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6, AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5線路2 此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反得。這一步反應(yīng)要引進三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。線路3 本路線以鄰氯

30、苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步兩步FriedelCrafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體25。盡。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。上述氯化反應(yīng)的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6, AlCl3C6H6, AlCl3PCl5鄰 氯 苯 甲 酸2-5氯化

31、1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts實例實例2. 頭孢類頭孢類3異構(gòu)體異構(gòu)體7-ACA母環(huán)結(jié)構(gòu)如下：母環(huán)結(jié)構(gòu)如下： 頭孢吡肟合成過程中產(chǎn)生頭孢吡肟合成過程中產(chǎn)生3異構(gòu)體異構(gòu)體的可能機制的可能機制 產(chǎn)生產(chǎn)生3異構(gòu)體的途徑異構(gòu)體的途徑-v途徑之一途徑之一: 由起始原料中引入的由起始原料中引入的 措施措施 -加強對加強對起始原料質(zhì)量控制起始原料質(zhì)量控制, ,對異構(gòu)體制訂嚴格的對異構(gòu)體制訂嚴格的內(nèi)控指標內(nèi)控指標v途徑之二途徑之二: 由合成過程中引入的由合成過程中引入的 措施措施 -在選擇適宜的在選擇適宜的工藝路線工藝路線和和反應(yīng)條件反應(yīng)條件上下工夫上下工夫, ,盡盡可能降低可能

32、降低異構(gòu)體的比例異構(gòu)體的比例v工藝路線的選擇工藝路線的選擇: : 選擇一選擇一: :先先7 7位?；货；? ,后后3 3位取代位取代 7-ACA7-ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排, ,由由2 3 高達高達30% 選擇二選擇二: :先先3 3位取代位取代, ,后后7 7位?；货；? , 并使用二苯甲并使用二苯甲基作為基作為2 2位羰基或位羰基或7 7位氨基的保護基位氨基的保護基 可大大降低終產(chǎn)物中可大大降低終產(chǎn)物中3v反應(yīng)條件的選擇反應(yīng)條件的選擇 選擇一選擇一. .使用使用TMSI TMSI 作為作為C C3 3位位乙酰氧基離去反應(yīng)試劑乙酰氧基離去反應(yīng)試劑 可控制可控制3異構(gòu)體的

33、含量異構(gòu)體的含量 選擇二選擇二. .使用使用FreonTF FreonTF 作為作為反應(yīng)溶劑反應(yīng)溶劑 由于由于2 2異構(gòu)體在該溶劑中溶解度很低異構(gòu)體在該溶劑中溶解度很低, ,在反應(yīng)過程中一旦在反應(yīng)過程中一旦生成生成2 2異構(gòu)體異構(gòu)體, ,立即從溶劑中沉淀析出立即從溶劑中沉淀析出, ,使反應(yīng)向使反應(yīng)向2 2異構(gòu)化異構(gòu)化轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移, ,大大降低了生成大大降低了生成3異構(gòu)體的可能性異構(gòu)體的可能性關(guān)注之二關(guān)注之二: :起始原料、試劑和有機溶劑起始原料、試劑和有機溶劑要有標準要有標準強調(diào)：強調(diào)：規(guī)范性規(guī)范性 (1) (1) 起始原料的一般要求起始原料的一般要求v化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)

34、明確 vAPI的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件v有商業(yè)來源有商業(yè)來源v理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿足工藝的要求v有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控有公認的制備方法可查，質(zhì)量可控v越接近越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴格的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴格vGMPGMP的要求：的要求：從源頭控制產(chǎn)品的質(zhì)量從源頭控制產(chǎn)品的質(zhì)量v對于合成產(chǎn)品對于合成產(chǎn)品- a.物料的清單：列出原料藥生產(chǎn)工藝中使用的物料的清單：列出原料藥生產(chǎn)工藝中使用的材料（如原材料、起始材料、溶劑、試劑、催化材料（如原材料、起始材料、溶劑、試劑、催化劑）名稱，說明各自的使用工序。確認關(guān)鍵物料；劑）名稱，說明各自的使用工序

35、。確認關(guān)鍵物料； b.物料的檢測方法：闡明這些物料的質(zhì)量控制信物料的檢測方法：闡明這些物料的質(zhì)量控制信息；息； c.關(guān)鍵物料供應(yīng)商關(guān)鍵物料供應(yīng)商COA：質(zhì)量標準和檢驗報告：質(zhì)量標準和檢驗報告書；書； 以動、植物或其組織器官為原材料的以動、植物或其組織器官為原材料的- 提供原材料科屬種、產(chǎn)地、采集季節(jié)、采集物提供原材料科屬種、產(chǎn)地、采集季節(jié)、采集物保存條件等，并提供其質(zhì)量要求保存條件等，并提供其質(zhì)量要求 生物合成的抗生素生物合成的抗生素- 提供菌種科屬種和培養(yǎng)基的組成提供菌種科屬種和培養(yǎng)基的組成美國美國FDAFDA關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則關(guān)于原料藥制備工藝指導(dǎo)原則 起始原料的控制程序：起始原料

36、的控制程序： 應(yīng)將起始原料列表，應(yīng)將起始原料列表，提供可接受的包括鑒別、提供可接受的包括鑒別、定量及純度在內(nèi)的質(zhì)量標準。定量及純度在內(nèi)的質(zhì)量標準。分析方法應(yīng)簡單敘分析方法應(yīng)簡單敘述。述。 當(dāng)雜質(zhì)可能帶入原料藥時，應(yīng)提供其當(dāng)雜質(zhì)可能帶入原料藥時，應(yīng)提供其純度的控純度的控制制（如用色譜法對雜質(zhì)定性或定量）。（如用色譜法對雜質(zhì)定性或定量）。 實例實例1. 1. 采用不穩(wěn)定采用不穩(wěn)定, ,易降解的易降解的起始原料起始原料 頭孢類抗生素起始原料頭孢類抗生素起始原料: 7-ACAv由由7-ACA引入最終產(chǎn)引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括物的雜質(zhì)包括: 合成雜質(zhì)合成雜質(zhì) 殘留溶劑殘留溶劑 聚合物聚合物 異構(gòu)體異構(gòu)體

37、降解產(chǎn)物等降解產(chǎn)物等 7ACA “開環(huán)開環(huán)”過程過程NSNHROOHOOOONSO OHOOHNHROHHHHHOO+H O- 在頭孢類抗生素合成工藝中要使用在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時，首先要掌握這類作起始原料時，首先要掌握這類-內(nèi)內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對它們可能引酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對它們可能引入的雜質(zhì)，即：入的雜質(zhì)，即：開環(huán)物開環(huán)物進行相關(guān)的研究工進行相關(guān)的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。作，并制訂質(zhì)量控制的方法。 國內(nèi)國內(nèi)10家生產(chǎn)家生產(chǎn)7-ACA原料的企業(yè)原料的企業(yè)制定的制定的7-ACA內(nèi)控質(zhì)量標準內(nèi)控質(zhì)量標準 實例實例2. 采用毒性較大的起始原料采用毒

38、性較大的起始原料v 丙泊酚（丙泊酚（Propofol） 化學(xué)名稱為化學(xué)名稱為2, 6-二異二異丙酚丙酚 烷基酚類靜脈用全麻藥烷基酚類靜脈用全麻藥 合成工藝合成工藝- OHOH(H3C)2HCCH(CH3)2Al2O3(CH3)2CHOH 苯酚毒性較大苯酚毒性較大 ,其中可能含有二苯酚、三苯酚等其中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì)多種雜質(zhì) 毒理學(xué)簡介毒理學(xué)簡介v 大鼠經(jīng)口大鼠經(jīng)口LD50: 317 mg/kg；吸入；吸入LC50: 316 mg/m3。小鼠經(jīng)口。小鼠經(jīng)口LD50: 270 mg/kg；吸入；吸入LC50: 177 mg/m3。兔經(jīng)皮。兔經(jīng)皮LD50: 630 mg/kg。v 人口

39、服致死量報道不一，人口服致死量報道不一，LD為為215g，或，或MLD為為140mg/kg，14g/kg。國外報道酚液污染皮膚面積為國外報道酚液污染皮膚面積為25%，10分鐘死亡，血酚為分鐘死亡，血酚為0.74mmlo/L。v 低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。對皮膚、粘膜有強烈的腐低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。對皮膚、粘膜有強烈的腐蝕作用，也可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或損害肝、腎功。蝕作用，也可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或損害肝、腎功。 若以苯酚為起始原料，應(yīng)若以苯酚為起始原料，應(yīng)嚴格控制其雜質(zhì)的限嚴格控制其雜質(zhì)的限量，建立相應(yīng)的內(nèi)控標準。量，建立相應(yīng)的內(nèi)控標準。實例實例3. 采用特殊的起

40、始原料采用特殊的起始原料v羥乙基淀粉系列產(chǎn)品羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑原料藥及制劑 ) 原料藥原料藥: 制備工藝制備工藝- 以以支鏈玉米淀粉支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過水解、羥為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得乙基化、精制制得 起始原料的控制：起始原料的控制： 對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注對玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計工作，確定玉米淀粉過比較完善的供應(yīng)商審計工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。 建議關(guān)注建議關(guān)注: -農(nóng)藥殘留農(nóng)藥殘留情況情況 -重金屬重金屬

41、情況情況 -支化度支化度情況（建議控制在情況（建議控制在95%以上以上），）， 應(yīng)在國家標準基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉應(yīng)在國家標準基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標準。的內(nèi)控質(zhì)量標準。 v需要特別關(guān)注需要特別關(guān)注- 目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進行制備目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進行制備的，但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原的，但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備的產(chǎn)品在料制備的產(chǎn)品在摩爾取代度摩爾取代度和和取代方式取代方式（C2/C6比）比）方面都有所不同。方面都有所不同。 實例實例4.采用采用專用中間體專用中間體為起始原料為起始原料 專用中間體專用中間體-外購的

42、外購的化工產(chǎn)品化工產(chǎn)品 a. 將原批準工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)將原批準工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品；由申報單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品； b. 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備； c. 委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報單位按后委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。續(xù)工藝完成原料藥的制備。 美國美國FDAFDA要求

43、要求 要用這樣的化合物進行原料藥的合要用這樣的化合物進行原料藥的合成，必須以成，必須以藥品主卷（藥品主卷（DMF）的形式，的形式，提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類及含提供其質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類及含量等信息。量等信息。 化學(xué)藥物原料藥制備技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥制備技術(shù)指導(dǎo)原則 關(guān)注：關(guān)注： 外購中間體的外購中間體的合成路線合成路線（包括反應(yīng)試劑、（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的中間體的合成路線合成路線是否一致。是否一致。 直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類種類/ /個數(shù)、雜

44、質(zhì)的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否個數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會關(guān)系到質(zhì)量研究中項目設(shè)置及方法學(xué)研究驗證等工作會關(guān)系到質(zhì)量研究中項目設(shè)置及方法學(xué)研究驗證等工作的合理性的合理性。 第一第一. .如果外購中間體的合成路線與原工藝如果外購中間體的合成路線與原工藝路線路線一致一致: : a) a)首先予以明確，外購中間體合成路線與原首先予以明確，外購中間體合成路線與原工藝路線的一致性；工藝路線的一致性； b)b)說明該中間體的生產(chǎn)單位。說明該中間體的生產(chǎn)單位。 第二第二. .如果外購中間體

45、合成路線與原中間如果外購中間體合成路線與原中間體工藝路線體工藝路線不一致不一致，需要進行全面的研究驗，需要進行全面的研究驗證工作證工作: : a) a) 說明說明現(xiàn)現(xiàn)中間體的詳細工藝路線和制備方法中間體的詳細工藝路線和制備方法; ; b) b) 對變更前后終產(chǎn)品應(yīng)進行質(zhì)量對比研究。如果研究發(fā)對變更前后終產(chǎn)品應(yīng)進行質(zhì)量對比研究。如果研究發(fā)現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量雜質(zhì)種類、含量等方面有差等方面有差異，對原質(zhì)量研究中的分析方法需重新驗證，如有關(guān)物質(zhì)檢異，對原質(zhì)量研究中的分析方法需重新驗證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性問題；查方法的適用性問題； C) C)

46、如果外購中間體工藝使用了如果外購中間體工藝使用了新的有毒溶劑，新的有毒溶劑，還應(yīng)提供還應(yīng)提供此類溶劑殘留情況的研究資料。此類溶劑殘留情況的研究資料。 D) 對雜質(zhì)方面的差異可能對藥品對雜質(zhì)方面的差異可能對藥品穩(wěn)定性穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進行產(chǎn)生的影響進行認真分析，并提供相應(yīng)的研究資料。認真分析，并提供相應(yīng)的研究資料。 第三第三. .應(yīng)根據(jù)外購中間體的工藝制訂應(yīng)根據(jù)外購中間體的工藝制訂完善的質(zhì)完善的質(zhì)量標準量標準，在進貨時進行檢驗。，在進貨時進行檢驗。 在生產(chǎn)中應(yīng)固定所購中間體的在生產(chǎn)中應(yīng)固定所購中間體的供貨來源供貨來源（即供（即供貨單位），以保證質(zhì)量的一致性貨單位），以保證質(zhì)量的一致性 。在簽定供貨

47、合。在簽定供貨合同時，應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時需及時告知，同時，應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時需及時告知，以便修訂以便修訂中間體的質(zhì)量標準。中間體的質(zhì)量標準。對原料藥合成路線對原料藥合成路線長短長短的的相關(guān)要求相關(guān)要求 FDA認為認為- 在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步多步反反應(yīng)；應(yīng)； 并且，在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有并且，在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離分離純化的中間體。純化的中間體。 這樣可以有效降低由于起始原料之這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對原料藥質(zhì)量前的制備工藝變更可能對原料藥質(zhì)量帶來的負面影響。帶來

48、的負面影響。 應(yīng)當(dāng)注意應(yīng)當(dāng)注意- 一個反應(yīng)可能包括多個純化步驟，但應(yīng)一個反應(yīng)可能包括多個純化步驟，但應(yīng)當(dāng)視為當(dāng)視為一步反應(yīng)一步反應(yīng)。 如果工藝中對最后中間體進行分離純化如果工藝中對最后中間體進行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看處理，那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng)，而游離酸（或游離堿）與鹽作一步反應(yīng)，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。 歐盟歐盟要求要求- 至少有至少有一步一步化學(xué)反應(yīng)（不包括成鹽或精化學(xué)反應(yīng)（不包括成鹽或精制）是在申報的企業(yè)生產(chǎn)，制）是在申報的企業(yè)生產(chǎn)， 并且要在起始原料中確定一個關(guān)鍵原料，并且要在起

49、始原料中確定一個關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進行生條件的車間進行生產(chǎn)。產(chǎn)?；瘜W(xué)藥品技術(shù)標準化學(xué)藥品技術(shù)標準規(guī)定規(guī)定- v對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認后將不予批準：不予批準： v -采用市售原料藥粗品精制制備原料藥采用市售原料藥粗品精制制備原料藥v -采用市售游離酸采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥制備原料藥 且未提供充分、詳細的粗品或游離酸且未提供

50、充分、詳細的粗品或游離酸/堿堿生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)工藝和過程控制資料的資料的v特別注意特別注意: 對于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)對于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種- 應(yīng)提供充分、詳細的起始原料生產(chǎn)工藝應(yīng)提供充分、詳細的起始原料生產(chǎn)工藝和過程控制資料。和過程控制資料。 例例1. 帕米膦酸二鈉帕米膦酸二鈉 v 本品為雙膦酸類藥物，體外和本品為雙膦酸類藥物，體外和動物試驗表明可強烈抑制羥磷動物試驗表明可強烈抑制羥磷灰石的溶解和破骨細胞的活性，灰石的溶解和破骨細胞的活性，對骨質(zhì)的吸收具有十分顯著的對骨質(zhì)的吸收具有十分顯著的抑制作用。對癌

51、癥的溶骨性骨抑制作用。對癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。血癥。v 雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)在已經(jīng)成雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)在已經(jīng)成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨質(zhì)疏松癥、變形性骨轉(zhuǎn)移的骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎的主要治療藥物，也是國骨炎的主要治療藥物，也是國際上藥物研究的熱點之一。際上藥物研究的熱點之一。 v存在問題：存在問題： 本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，本品采用帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細的所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳

52、細的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程控制資料、質(zhì)量標準等，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、準等，無法判斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。及對本品質(zhì)量的影響。例例2. 酒石酸長春瑞濱酒石酸長春瑞濱 v 長春瑞濱是新一代長長春瑞濱是新一代長春堿類抗腫瘤藥物，主春堿類抗腫瘤藥物，主要通過抑制微管蛋白的要通過抑制微管蛋白的聚合，使細胞分裂停止聚合，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，是一于有絲分裂中期，是一細胞周期特異性的藥物。細胞周期特異性的藥物。 廣泛應(yīng)用于非小細胞

53、廣泛應(yīng)用于非小細胞肺癌、乳腺癌、頭頸部肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實體瘤。腫瘤等多種實體瘤。 HNNHOOONNHHOHOOOOHOOHOOHOHHOHv合成路線：合成路線： 長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。v有關(guān)起始原料的資料有關(guān)起始原料的資料 提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商的提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標準，檢驗項目包括標準，檢驗項目包括 性狀、水分、含量測定。性狀、水分、含量測定。（無有關(guān)物質(zhì)）（無有關(guān)物質(zhì)）v存在的問題：存在的問題： 未提供長春瑞濱堿的全

54、部和詳細的制備工藝，未提供長春瑞濱堿的全部和詳細的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長春瑞未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量控制方法，未根據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量控制（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。 例例3. 鹽酸多塞平鹽酸多塞平 v 本品為三環(huán)類抗抑本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-羥色胺及去甲腎上腺羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑

55、郁作用，也具揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。 NOHClv合成路線：合成路線：OHONONON+羥基物HClHCl消除成鹽以以“羥基物羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。v存在問題：存在問題： 本品合成路線較短，所用起始原料本品合成路線較短，所用起始原料“羥羥基物基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標準生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程控制資料，質(zhì)量標準等。無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況等。無法評價該起始原料的質(zhì)量控制情況以及對本品質(zhì)量的影響。以及對本品質(zhì)量的影響。實例實例5:采用采用手性

56、化合物手性化合物為起始原料為起始原料 手性化合藥的手性化合藥的特殊點特殊點: 在研究與制備過程中需要隨時關(guān)注與控在研究與制備過程中需要隨時關(guān)注與控制其制其光學(xué)純度光學(xué)純度.例例. 維庫溴銨維庫溴銨v 維庫溴銨是一種競維庫溴銨是一種競爭性非去極化肌肉松爭性非去極化肌肉松弛劑，通過競爭膽堿弛劑，通過競爭膽堿能受體起阻斷乙酰膽能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要堿的作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時的氣藥，用于全麻時的氣管插管及手術(shù)中的肌管插管及手術(shù)中的肌肉松弛。肉松弛。 Br-NNH3COCOOCOCH3H3Cv合成路線合成路線OCH3CO2CCH2CH3COOOHC

57、lOOONNCH3COClBr-OSO3HH3CNHHOOCOCH3OCOCH3NNHOOHNNH3COCOOCOCH3NNH3COCOOCOCH3H3CKBH4CH3BrABCDv 起始原料起始原料A引入引入6個手性中心，合成過程個手性中心，合成過程中引入中引入4個手性中心個手性中心: -其中生成其中生成B的反應(yīng)中引入的反應(yīng)中引入3個手性中心個手性中心 -生成生成C的反應(yīng)中引入的反應(yīng)中引入1個手性中心個手性中心v 可以通過對起始原料可以通過對起始原料A和合成過程中引入和合成過程中引入手性中心的步驟的控制，實現(xiàn)對維庫溴銨手性中心的步驟的控制，實現(xiàn)對維庫溴銨構(gòu)型的控制。構(gòu)型的控制。 (a) 起始

58、原料起始原料A光學(xué)純度的控制對終產(chǎn)品光學(xué)純度的控制對終產(chǎn)品的質(zhì)控非常重要的質(zhì)控非常重要 - 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過比旋度、熔點比旋度、熔點等理化常數(shù)，等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測定等實現(xiàn)對其的質(zhì)量控制結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測定等實現(xiàn)對其的質(zhì)量控制 - 重點是制定合理可行的重點是制定合理可行的手性雜質(zhì)的限度手性雜質(zhì)的限度 (b) 對于合成過程中引入手性中心的步驟，對于合成過程中引入手性中心的步驟，需要通過查閱相關(guān)文獻資料并結(jié)合實際工需要通過查閱相關(guān)文獻資料并結(jié)合實際工作情況作情況, 充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會影

59、響已有充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會影響已有手性中心的構(gòu)型手性中心的構(gòu)型 - 探索并優(yōu)化反應(yīng)條件探索并優(yōu)化反應(yīng)條件, 包括包括反應(yīng)的時間、反應(yīng)的時間、溫度、所用試劑溫度、所用試劑等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物產(chǎn)物 ( c) 需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如B、C或或D）的光學(xué)性質(zhì)的控制）的光學(xué)性質(zhì)的控制: - 可以通過制定可以通過制定內(nèi)控標準內(nèi)控標準進行控制，重點確進行控制，重點確定這些關(guān)鍵手性中間體的定這些關(guān)鍵手性中間體的比旋度控制范圍比旋度控制范圍 - 采用合適的采用合適的色譜方法色譜方法對其光學(xué)異構(gòu)體進行控對其光學(xué)異構(gòu)體進行控制制 - 內(nèi)控標準中

60、還應(yīng)對熔點、光學(xué)異構(gòu)體以外的內(nèi)控標準中還應(yīng)對熔點、光學(xué)異構(gòu)體以外的普通雜質(zhì)、含量等進行控制普通雜質(zhì)、含量等進行控制 （2）溶劑、試劑的選擇原則）溶劑、試劑的選擇原則: 應(yīng)選擇毒性較低的試劑；應(yīng)選擇毒性較低的試劑； 有機溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控有機溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；制使用二類溶劑； 應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性情況進行說明，以應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性情況進行說明，以便于在生產(chǎn)過程中加以控制。便于在生產(chǎn)過程中加以控制。 （3）內(nèi)控標準的制訂）內(nèi)控標準的制訂v 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)