藥物新劑型與新技術(shù)教案

1、 20142015學(xué)年春季學(xué)期 課程名稱：藥物新技術(shù)與新劑型適用專業(yè)：制藥工程 授課班級：2012級 教師姓名：蘇適 綏化學(xué)院教務(wù)處制綏化學(xué)院本科教學(xué)工作規(guī)程（節(jié)選）第五章 備課與課程設(shè)計第十六條 備課與課程設(shè)計是開展教學(xué)活動前的重要準備工作，是保證教學(xué)質(zhì)量的重要前提。任課教師應(yīng)對教學(xué)大綱和教材進行深入鉆研，查閱相關(guān)文獻資料，認真進行備課與課程設(shè)計。第十七條 任課教師應(yīng)結(jié)合學(xué)生實際和課程特點，認真組織教學(xué)內(nèi)容和設(shè)計教學(xué)方法，并按照綏化學(xué)院教案的要求形成詳略得當(dāng)?shù)慕贪?。備課教案是教學(xué)大綱的實施細則，它包括教學(xué)基本內(nèi)容（包括基本概念、基本理論和基本技能）和基本要求（包括難點和重點），必要的案例或例

2、題，學(xué)生課外訓(xùn)練題目以及課堂講解方案等，除此之外還應(yīng)簡要介紹學(xué)科發(fā)展史和最新研究成果等。第十八條 課程設(shè)計是教師進行課程教學(xué)的重要過程，一個好的課程設(shè)計對提高教學(xué)效果起著十分重要的作用。課程設(shè)計是教師實現(xiàn)教學(xué)目標的具體實施方案，它應(yīng)包括教學(xué)目標（學(xué)生獲得的知識或能力）、教學(xué)方案（合理構(gòu)思）、教學(xué)手段（現(xiàn)代化設(shè)備與技術(shù)）、教學(xué)分析（效果預(yù)測與反饋）等。第十九條 任課教師都應(yīng)該結(jié)合課程的特點進行必要的課程設(shè)計。任課教師在進行課程設(shè)計時應(yīng)重點考慮三個方面：（1）具有實踐性。課程設(shè)計不要只局限于書本知識的教學(xué)，要盡可能與社會實際或生產(chǎn)實踐相結(jié)合，要注重對學(xué)生能力的培養(yǎng)，充分發(fā)揮案例式教學(xué)的作用。（2）

3、具有知識性。課程設(shè)計除了要具有趣味性和可操作性之外，要有很強的知識性，要緊緊圍繞教學(xué)計劃和教學(xué)大綱規(guī)定的教學(xué)目標進行設(shè)計，充分利用現(xiàn)代化的科學(xué)知識和技術(shù)手段實現(xiàn)課程設(shè)計。（3）具有多元性。課程設(shè)計要堅持以學(xué)生為本、因材施教的原則，提倡多目標設(shè)計，及時收集學(xué)生對教學(xué)效果的反饋意見并及時調(diào)整設(shè)計方案。第二十條 任課教師在開課前至少寫出本學(xué)期課程的1/2備課教案和部分重要教學(xué)內(nèi)容的課程設(shè)計方案，經(jīng)課程負責(zé)人或?qū)I(yè)負責(zé)人審查合格后方可實施。綏化學(xué)院課程教學(xué)周歷（20142013學(xué)年 春季學(xué)期）課程名稱：藥物新技術(shù)與新劑型 課程類別：專業(yè)選修 教師所在系：食品與制藥工程學(xué)院 教師姓名：蘇適授課時數(shù)：周4

4、學(xué)時 共36學(xué)時 授課對象：食品與制藥工程學(xué)院 制藥工程2010級1、2班 學(xué)生數(shù)：59 周次教 學(xué) 內(nèi) 容教學(xué)形式學(xué)時課外教學(xué)環(huán)節(jié)教學(xué)形式學(xué)時1第1章 緒論第一節(jié) 概述第二節(jié) 劑型的發(fā)展歷史第三節(jié) 制劑研究的基礎(chǔ)理論課堂講授4輔導(dǎo)/答疑12第2章 固體分散技術(shù)第一節(jié) 固體分散技術(shù)概述第二節(jié) 固體分散劑載體材料第三節(jié) 固體分散體的類型第4節(jié) 固體分散體的制備方法第5節(jié) 固體分散體的速釋與緩釋原理第6節(jié) 固體分散體的物相鑒定課堂講授4輔導(dǎo)/答疑13第3章 包合技術(shù)第一節(jié) 包合技術(shù)概述第二節(jié) 包合材料第三節(jié) 包合物的制備方法第四節(jié) 包合物的驗證課堂講授4輔導(dǎo)/答疑14第四章 微囊與微球制備技術(shù)第一

5、節(jié) 微囊概述第二節(jié) 微囊制備第三節(jié) 影響微囊質(zhì)量的因素課堂講授4輔導(dǎo)/答疑15第五章 納米粒與亞微粒制備技術(shù)課堂講授4輔導(dǎo)/答疑16第六章 緩釋、控釋制劑課堂講授4輔導(dǎo)/答疑17第七章 靶向制劑課堂講授4輔導(dǎo)/答疑18第八章 透皮給藥制劑課堂講授4輔導(dǎo)/答疑19第9章 生物技術(shù)制劑課堂講授4輔導(dǎo)/答疑1注：1、課外教學(xué)環(huán)節(jié)的教學(xué)形式包括：作業(yè)、輔導(dǎo)等。2、本周歷由任課教師填寫四份：一份教師自用；一份交系辦公室；另一份交教務(wù)科存查；一份送督導(dǎo)組。3、所有欄目要認真填寫，并且雙面打印。課程名稱藥物新技術(shù)與新劑型授課專業(yè)制藥工程年級2012級課程代碼課程類型必修課公共課（ ）；專業(yè)課（ ）選修課公共

6、課（ ）；專業(yè)課（）教學(xué)目標掌握固體分散技術(shù)、包合技術(shù)、微型包囊技術(shù)及其固體分散體速釋和緩釋的原理、制備方法等；將藥物制成注射用納米粒后，具有的優(yōu)勢。熟悉固體分散體類型、載體材料、包合物的包合材料及微囊的囊材；液中干燥法制備微囊；微囊中藥物釋放的機理及影響因素；W/O型乳劑是目前抗癌藥物運至淋巴最有效的劑型。了解固體分散體的物相鑒定、包合物的驗證、微囊制備方法等授課方式課堂講授（ ）；實踐課（ ）考核方式開卷筆試課程教學(xué)總學(xué)時數(shù)36學(xué)分數(shù)2學(xué)時分配課堂講授 36學(xué)時；實踐課 0 學(xué)時教材名稱藥物新劑型與新技術(shù)作 者劉素梅出版社及出版時間化學(xué)工業(yè)出版社2011.7指定參考書藥劑學(xué)藥劑學(xué)作者崔德福

7、梁文權(quán)出版社及出版時間人民衛(wèi)生出版社2008.11科學(xué)技術(shù)文獻出版社2005年授課教師蘇適職 稱講師單 位食品與制藥工程學(xué)院授課時間201-2015春季學(xué)期注：表中（ ）選項請打“”。周 次第 1 周，第 1 次課編寫時間2013年2月章節(jié)名稱第一章 緒論授課方式課堂講授（），實踐課（ ）教學(xué)時數(shù)2時間分配授課要點教學(xué)重點和難點重點：藥物、藥物劑型及藥物制劑的概念難點：藥物劑型分類教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 概述一、概念1藥劑學(xué)Pharamceutics：是指研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計、制備工藝、質(zhì)量控制與合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué)。2制劑學(xué)：研究藥物制劑生產(chǎn)工藝理論的科學(xué)。3調(diào)劑學(xué)：研究方劑的配制、

8、服用等有關(guān)技術(shù)和理論的科學(xué)。4藥物durgs：是指原料藥，即用以防治人類和動物疾病以及對機體生理機能有影響的物質(zhì)?？煞譃槿箢悾褐兴幣c天然藥物；化學(xué)藥物（包括抗生素）；生物技術(shù)藥物。1）中藥traditional Chinese medicine：指我國經(jīng)典著作收載的，為中醫(yī)師傳統(tǒng)使用的藥材和飲片2）生物技術(shù)藥物biotechnical durgs:指通過生物技術(shù)獲得的藥物，主要包括重組細胞因子藥物、重組激素類藥物、重組溶栓藥物、基因工程疫苗、治療性抗體和基因藥物等。5藥物劑型（劑型dosage forms）:預(yù)防、診斷及治療疾病用的藥物在供臨床應(yīng)用以前必須制成一定的形式。如片劑、注射劑6藥物

9、制劑（制劑preparations）:一種藥物按照一定的質(zhì)量標準，制成某一劑型，所得的具體藥品。如葡萄糖注射液。授課要點教學(xué)內(nèi)容二、藥物劑型的作用1藥物劑型可改變藥物的作用性質(zhì)多數(shù)藥物劑型改變后作用性質(zhì)不變，硫酸鎂口服是瀉下藥；注射能解痙和鎮(zhèn)靜作用。2藥物劑型可改變藥物作用速度注射劑、吸入劑屬速效劑型，緩釋控釋屬長效劑型。3藥物劑型可改變藥物的毒副作用蕓香草制成湯劑治療咳喘病有惡心嘔吐，改成氣霧劑藥效快，副作用小，服用劑量減少。4有些藥物劑型可產(chǎn)生靶向作用靜脈注射乳劑、靜脈注射脂質(zhì)體乳劑。5有些劑型影響療效因藥物的晶形及顆粒大小。三、藥物劑型的分類1按形態(tài)：液體劑型；固體劑型；半固體劑型；氣體

10、劑型 2按分散系統(tǒng)：真溶液類劑型；膠體溶液了劑型；乳濁液類劑型；混懸液類劑型；氣體類劑型；固體類劑型；微粒分散類劑型3按給藥途徑：胃腸道給藥劑型；非胃腸道給藥劑型4按制備方法：將主要的制備工序相同的劑型列為一類注射劑與滴眼劑需采用滅菌方法或無菌操作法制備（無菌制劑）第二節(jié) 劑型的發(fā)展簡史一、發(fā)展第一代（傳統(tǒng)劑型）：簡單加工供口服、外用，如丸、散、膏、丹 第二代（常規(guī)劑型）：隨臨床用藥的需要，給藥途徑的擴大，工業(yè)的機械化、自動化。如片劑、注射劑、膠囊劑、氣霧劑 第三代（緩釋控釋劑型，速度性控釋）：以療效僅與體內(nèi)藥物濃度有關(guān)，而與給藥時間無關(guān)這一概念為基礎(chǔ)。如緩釋、控釋給藥系統(tǒng)第四代（靶向劑型，方

11、向性控釋）：欲使藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細胞提高療效并降低全身毒副作用。釋藥的給藥系統(tǒng)。授課要點教學(xué)內(nèi)容第五代（時間脈沖劑型，時間性控釋）：反映時辰生物學(xué)技術(shù)與生理節(jié)律同步的脈沖式給藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動調(diào)節(jié)釋放藥量的自調(diào)試給藥，即在發(fā)病高峰時期在體內(nèi)自動第六代（隨癥調(diào)控式個體化給藥劑型）：隨癥調(diào)控式個體化給藥系統(tǒng)又分為智能調(diào)控和自調(diào)式脈沖二、中醫(yī)藥數(shù)千年歷史“神農(nóng)嘗百草，始有醫(yī)藥”咀嚼-新鮮藥材搗碎修治、加工成型湯劑：中國應(yīng)用最早的劑型之一唐新修本草我國第一部，世界最早的國家藥典明李時珍本草綱目1892種，劑型61種，附方1109種本次課程采用的教學(xué)手段（啟發(fā)式、討論式、研究式等教

12、學(xué)方法及教學(xué)儀器設(shè)備）采用啟發(fā)式教學(xué)手段思考題或作 業(yè)1藥物劑型的作用？2第五代劑型為時間脈沖劑型？3藥物、藥物劑型、藥物制劑的概念？參考文獻藥劑學(xué)梁文權(quán)主編 科學(xué)技術(shù)文獻出版社2005周 次第 1 周，第 2 次課編寫時間2013年2月章節(jié)名稱第一章 緒論授課方式課堂講授（），實踐課（ ）教學(xué)時數(shù)2時間分配授課要點教學(xué)重點和難點重點藥物、藥物劑型及藥物制劑的概念難點藥物劑型分類教學(xué)內(nèi)容二、新中國成立后1顆粒劑、片劑、涂膜劑、膜劑、氣霧劑、注射劑2近20年對新劑型的研究，攻關(guān)中國藥典2000年版一部收載中藥制劑459種，單味藥及其制劑已有300種可進行含量測定：高效液相色譜法109種；氣相色譜

13、法9種；薄層掃描法55種；分光光度法和比色法44種；其他83種3九十年代以來，隨著分子藥理學(xué)、細胞藥物化學(xué)、生物藥物分析、藥物分子遺傳學(xué)及系統(tǒng)工程學(xué)的發(fā)展、滲入。4注射劑新技術(shù)新劑型方面品種的開發(fā)，混合溶劑的運用，新附加劑選擇和新工藝技術(shù)的研究5工藝設(shè)備研究方面塑料安瓿，無毒聚氯乙烯輸液袋的使用注射劑全自動洗瓶滅菌機磁力控制安瓿真空灌封機層流式高效空氣濾過凈化器授課要點教學(xué)內(nèi)容全自動高壓蒸汽滅菌機輻射滅菌設(shè)備靜電濾過滅菌設(shè)備印字、裝盒、貼簽、包裝聯(lián)動機自動光電安瓿檢查機微粒分析儀設(shè)備的使用，降低勞動程度，提高生產(chǎn)效率及質(zhì)量。6生產(chǎn)技術(shù)方面（亦應(yīng)用新技術(shù)、新工藝）壓片機、手動、193366沖包衣

14、鍋包衣、流化床包衣也實現(xiàn)了全自動化電腦程控薄膜包衣高效膠囊填充劑，出現(xiàn)了腸溶膠囊、雙層膠囊、直腸膠囊、陰道用膠囊、骨架膠囊、緩釋、控釋膠囊7輔料、工藝、設(shè)備方面：填充劑：可壓性淀粉黏合劑：聚乙烯醇、聚維酮、羥丙甲纖維素崩解劑：低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮粉末直接壓片：微晶纖維素、微粉硅膠8新劑型研究方面：1）緩釋與控釋制劑：發(fā)展快，以口服居多2）骨架型片劑：溶蝕性骨架片凝膠性骨架片不溶性骨架片3）胃滯留型制：胃膨脹型胃漂浮型胃黏附型4）滲透泵型片劑；單室；二室或多室5）經(jīng)皮吸收制劑促滲劑離子導(dǎo)入法；6）黏膜給藥制劑；鼻黏膜、眼黏膜、口腔黏膜（舌下、口含、頰用）、陰道、子宮授課要

15、點教學(xué)內(nèi)容7）靶向給藥制劑靜脈乳劑、復(fù)合乳劑、微球制劑、納米囊制劑、納米粒制劑制劑新技術(shù)涉及范圍廣，內(nèi)容多，本章僅對目前在制劑中應(yīng)用較成熟、且能改變藥物的物理性質(zhì)或釋放性能的新技術(shù)進行討論。內(nèi)容主要有固體分散技術(shù)，包合技術(shù)，納米乳與亞納米乳，微囊與微球，納米囊與納米球，脂質(zhì)體的制備技術(shù)本次課程采用的教學(xué)手段（啟發(fā)式、討論式、研究式等教學(xué)方法及教學(xué)儀器設(shè)備）采用啟發(fā)式教學(xué)手段思考題或作 業(yè)1骨架型片劑包括？2輔料、工藝、設(shè)備方面研究狀況？參考文獻藥劑學(xué)梁文權(quán)主編 科學(xué)技術(shù)文獻出版社2005周 次第 2 周，第 1 次課編寫時間2013年2月章節(jié)名稱第二章 制劑新技術(shù)-固體分散技術(shù)授課方式課堂講授

16、（），實踐課（ ）教學(xué)時數(shù)2時間分配授課要點教學(xué)重點和難點重點固體分散體的特點難點固體分散體常用的載體教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 固體分散技術(shù)概述一、固體分散體：指藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在一種載體物質(zhì)中所形成的藥物-載體的固體分散體系?；蛘f難溶性藥物通常是以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散在另一種水溶性、或難溶性、或腸溶性材料中呈固體分散體。二、固體分散技術(shù)：將藥物制成固體分散體所用的制劑技術(shù)，稱或說難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的新技術(shù)。三、固體分散體的主要特點1載體使藥物處在高度分散狀態(tài)2強親水性載體可增加難溶性藥物的溶解度和溶出速度，從而提高藥物的相對生物利用度；難溶性載體可

17、延緩或控制藥物釋放；腸溶性載體可控制藥物于小腸釋放3利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化4載體可掩蓋藥物的不良氣味和刺激性5使液體藥物固體化6藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，久貯易老化7滴丸為固體分散體，目前基質(zhì)和冷卻劑的種類受限四、固體分散技術(shù)主要適用于1難溶性藥物增加溶出，提高相對生物利用度2制備緩釋、控釋制劑第二節(jié) 載體材料載體材料應(yīng)具有下列條件：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學(xué)變化、不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性、不影響藥物的療效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、價廉易得。常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類。授課要點教學(xué)內(nèi)容（一）水溶性載體材料常用的有高分子聚合物、表

18、面活性劑、有機酸、糖類以及纖維素衍生物。1聚乙二醇類（PEG） 具有良好的水溶性（123），亦能溶于多種有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。最常用的是PEG 4 000和6000。它們的熔點低（5063），毒性較小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定（但180以上分解），能與多種藥物配伍。當(dāng)藥物為油類時，宜用PEG12 000或6 000與20 000的混合物。采用滴制法成丸時，可加硬脂酸調(diào)整其熔點。2聚維酮類（PVP） 為無定形高分子聚合物，熔點較高、對熱穩(wěn)定（150變色），易溶于水和多種有機溶劑，對許多藥物有較強的抑晶作用，但貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。PVP類的規(guī)格有：PVPk15（平均

19、分子量Mav約1 000）、PVPk30（Mav約4 000）及PVPk90（Mav約360 000）等。3表面活性劑類 作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料。常用泊洛沙姆188（poloxamer 188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。4有機酸類 該類載體材料的分子量較小，如枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等，易溶于水而不溶于有機溶劑。本類不適用于對酸敏感的藥物。5糖類與醇類 作為載體材料的糖類常用的有殼聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨

20、醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強，毒性小，因分子中有多個羥基，可同藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物，尤以甘露醇為最佳。6纖維素衍生物 如羥丙纖維素（HPC）、羥丙甲纖維素（HPMC）等，它們與藥物制成的固體分散體難以研磨，需加入適量乳糖、微晶纖維素等加以改善。（二）難溶性載體材料1纖維素類 常用的如乙基纖維素(EC)，其特點是溶于有機溶劑，含有羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的粘性，作為載體材料其載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。授課要點教學(xué)內(nèi)容2聚丙烯酸樹脂類 含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit（包括E、RL和RS等幾種）在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，不被吸收，對人體無

21、害，廣泛用于制備具有緩釋性的固體分散體。3其他類 常用的有膽固醇、b-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟及氫化蓖麻油、蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料，均可制成緩釋固體分散體，亦可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料，以適當(dāng)提高其釋放速率，達到滿意的緩釋效果。（三）腸溶性載體材料1纖維素類 常用的有鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP-50、HP-55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。其中以藥物-EC-HPMCP（1:1:2）固體分散體具有

22、理想的緩釋腸溶作用。2聚丙烯酸樹脂類 常用Eudragit L100和Eudragit S100，分別相當(dāng)于國產(chǎn)II號及III號聚丙烯酸樹脂。前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，有時兩者聯(lián)合使用，可制成較理想的緩釋固體分散體。本次課程采用的教學(xué)手段（啟發(fā)式、討論式、研究式等教學(xué)方法及教學(xué)儀器設(shè)備）采用啟發(fā)式教學(xué)手段思考題或作 業(yè)1、載體材料的分類？2、固體分散體特點？3、PEG、PVP屬于什么載體材料？4、EC、CAP屬于什么載體材料？參考文獻藥劑學(xué)梁文權(quán)主編 科學(xué)技術(shù)文獻出版社2005周 次第 2 周，第 2 次課編寫時間2013年2月章節(jié)名稱第二章 制劑新技術(shù)-固體

23、分散技術(shù)授課方式課堂講授（），實踐課（ ）教學(xué)時數(shù)2時間分配授課要點教學(xué)重點和難點重點固體分散體類型難點熔融法、溶劑法固體分散體技術(shù)教學(xué)內(nèi)容第三節(jié) 固體分散體的類型按藥物在固體分散體中的分散狀態(tài)分類一 簡單低共熔混合物 藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時，如兩者的比例符合低共 熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體，此時藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物，但不能或很少形成固體溶液。二 固態(tài)溶液 藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散時，稱為固態(tài)溶液。按藥物與載體材料的互溶情況，分完全互溶與部分互溶；按晶體結(jié)構(gòu)，分為置換型與填充型。三 共沉淀物 共沉淀物（也稱共蒸發(fā)物）是由藥物與載體材料以

24、適當(dāng)比例混合，形成共沉淀無定形物，有時稱玻璃態(tài)固熔體，因其有如玻璃的質(zhì)脆、透明、無確定的熔點。常用載體材料為多羥基化合物，如枸櫞酸、蔗糖、PVP等。第四節(jié) 固體分散體的制備方法藥物固體分散體的常用制備方法有6種。不同藥物采用何種固體分散技術(shù)，主要取決于藥物的性質(zhì)和載體材料的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、熔點及溶解性能等。一、熔融法 將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物，放置的溫度及時間視不同的品種而定。授課要點教學(xué)內(nèi)容本法的關(guān)鍵是需由高溫迅速冷卻，以達到高的過飽和狀態(tài)，使多個膠態(tài)晶核迅速

25、形成而得到高度分散的藥物，而非粗晶。本法簡便、經(jīng)濟，適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點低、不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG類、枸櫞酸、糖類等二、溶劑法 溶劑法亦稱共沉淀法。將藥物與載體材料共同溶解于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經(jīng)干燥即得。常用的有機溶劑有氯仿、無水乙醇、95乙醇、丙酮等。本法的優(yōu)點為避免高熱，適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物?？蛇x用能溶于水或多種有機溶劑、熔點高、對熱不穩(wěn)定的載體材料，如PVP類、半乳糖、甘露糖、膽酸類等三、溶劑-熔融法 將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻

26、處理。本法可適用于液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等，但只適用于劑量小于50mg的藥物。凡適用于熔融法的載體材料均可采用四、溶劑-噴霧（冷凍）干燥法 將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。可連續(xù)生產(chǎn)，溶劑常用C1C4的低級醇或其混合物。而溶劑冷凍干燥法適用于易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物，如酮洛芬、紅霉素、雙香豆素等。常用的載體材料為PVP類、PEG類、b環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、水解明膠、纖維素類、聚丙烯酸樹脂類等五、研磨法 將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體

27、。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。六、雙螺旋擠壓法本法將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無需有機溶劑，同時可用兩種以上的載體材料，制備溫度可低于藥物熔點和載體材料的軟化點，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。第五節(jié) 固體分散體的速釋與緩釋原理一、速釋原理1藥物的高度分散狀態(tài)（1）分子狀態(tài)分散（2）膠體、無定形和微晶等狀態(tài)分散2載體材料對藥物溶出的促進作用（1）載體材料可提高藥物的可潤濕性（2）載體材料保證藥物的高度分散性（3）載體材料對藥物有抑晶作用授課要點教學(xué)內(nèi)容二、緩釋原理藥物采用疏水或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體均具有緩釋作用。

28、其緩釋原理是載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須首先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴散，故釋放緩慢第六節(jié) 固體分散體的物相鑒定藥物與載體材料制成的固體分散體，可選用下列方法進行物相鑒定，必要時可同時采用幾種方法。1溶解度及溶出速率2熱分析法3X射線衍射法4紅外光譜法5核磁共振譜法本次課程采用的教學(xué)手段（啟發(fā)式、討論式、研究式等教學(xué)方法及教學(xué)儀器設(shè)備）采用啟發(fā)式教學(xué)手段思考題或作 業(yè)1固體分散體的制備方法？2固體分散體的類型？3固體分散體存在的主要問題是什么？4制備固體分散體，若藥物溶解于熔融的載體中呈分子狀態(tài)分散者則為？參考文獻藥劑學(xué)梁文權(quán)主編 科學(xué)技術(shù)文獻出版社

29、2005周 次第 3 周，第 5 次課編寫時間2013年3月章節(jié)名稱第三章 制劑新技術(shù)-包合技術(shù)授課方式課堂講授（），實踐課（ ）教學(xué)時數(shù)2時間分配授課要點教學(xué)重點和難點重點包合物概念及分類難點常用的飽和材料b-CYD教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 概述 包合技術(shù)在藥劑學(xué)中的應(yīng)用很廣泛。一、包合技術(shù)系指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusion compound）的技術(shù)。這種包合物是由主分子（host molecules）和客分子（guest molecules）兩種組分組成，主分子即是包合材料，具有較大的空穴結(jié)構(gòu)，足以將客分子（藥物）容納在內(nèi)，形成分子囊（molecular ca

30、psules）。藥物作為客分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良氣味或味道，調(diào)節(jié)釋放速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。二、被包合的有機藥物應(yīng)符合下列條件之一：1藥物分子的原子數(shù)大于5；2如具有稠環(huán)，稠環(huán)數(shù)應(yīng)小于5；3藥物的分子量在100400之間；4水中溶解度小于10g/L，熔點低于250。5無機藥物大多不宜用環(huán)糊精包合。三、藥物作為客分子經(jīng)包合后的特點1提高了藥物的溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度和改善藥物的吸收2液體藥物可粉末化，防止揮發(fā)性成分揮發(fā)3掩蓋藥物的不良氣味或味道4調(diào)節(jié)藥物的釋放速率5降低藥物的刺激性與毒副作

31、用授課要點教學(xué)內(nèi)容四、包合物的分類1根據(jù)主分子的構(gòu)成：多分子包合物、單分子包合物和大分子包合物；2根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀：管形包合物、籠形包合物和層狀包合物。包合物的穩(wěn)定性主要取決于兩組分間的Vander Waals力五、組成式：可用(H)n(G)m表示，其中H和G分別表示主分子和客分子組分，n為每一個單位中H的分子數(shù)，m為每一個單位空穴所能容納G分子的最大數(shù)目。包合物的穩(wěn)定性主要取決于兩組分間的Vander Waals力。包合過程是物理過程而不是化學(xué)反應(yīng)。包合物中主分子和客分子的比例一般為非化學(xué)計量，這是由于客分子的最大填入量雖由客分子的大小和主分子的空穴數(shù)決定，但這些空穴并不一定完全

32、被客分子占據(jù)，主、客分子數(shù)之比可以變動六、包合技術(shù)發(fā)展前沿（了解）1難溶性藥物如前列腺素E2：包合后溶解度并可制成注射用的粉末2鹽酸雷尼替丁有不良臭味，包合后病人用藥的順應(yīng)性。第二節(jié) 包合材料一、常用的包合材料有環(huán)糊精、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等。本節(jié)介紹目前在制劑中常用的環(huán)糊精及其衍生物二、環(huán)糊精（cyclodextrin，CYD） 1 CYD系指淀粉用嗜堿性芽胞桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡萄糖轉(zhuǎn)位酶（cyclodextrin glucanotransferase）作用后形成的產(chǎn)物，是由612個D-葡萄糖分子以1,4-糖苷鍵連接的環(huán)狀低聚糖化合物2 CYD性質(zhì)：為水溶性的非還原性白色結(jié)晶

33、性粉末，結(jié)構(gòu)為中空圓筒形，孔穴的開口處呈親水性，空穴的內(nèi)部呈疏水性。對酸不太穩(wěn)定，易發(fā)生酸解而破壞圓筒形結(jié)構(gòu)。3常見有 a、b、g CYD三種，它們分別由6、7、8個葡萄糖分子構(gòu)成4三種CYD中以b-CYD最為常用，它在水中的溶解度最小，易從水中析出結(jié)晶，隨著溫度升高溶解度增大，溫度為20、40、60、80、100時，其溶解度分別為18.5、37、80、183、256 g/L?？衫胋CYD在不同溶劑中的溶解度不同而進行分離。表16-2 b-CYD在不同混合溶劑中的溶解度（g/L） 溫 度/ 25 50有機溶劑/ml 0 500 1000 0 500 1000水/ml 1000 500 0 1

34、000 500 0有機溶劑甲醇 18.5 3.0 1.0 40 12 1乙醇 18.5 16 1.0 40 41 1丙醇 18.5 17 1.0 40 53 6的水溶液，分子中含游離羧基，其相對含量決定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH值。用做囊材時可單獨使用，用量一般為30g/L，也可與明膠配合使用。授課要點教學(xué)內(nèi)容 乙基纖維素：EC化學(xué)穩(wěn)定性高，適用于多種藥物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇強酸易水解故對強酸性藥物不適宜。 甲基纖維素： MC用做微囊囊材的用量為1030 g/L， 羥丙甲纖維素： HPMC能溶于冷水成為粘性溶液，不溶于熱水，長期貯存穩(wěn)定，有表面活性

35、，表面張力為（4256）10- 5 N/cm。亦可與明膠、CMC-Na、聚維酮（PVP）等配合作復(fù)合囊材。3） 合成高分子囊材 作囊材用的合成高分子材料有生物不降解的和生物可降解的兩類。生物不降解、且不受pH值影響的囊材有聚酰胺、硅橡膠等。生物不降解、但在一定pH條件下可溶解的囊材有聚丙烯酸樹脂、聚乙烯醇等。近年來，生物可降解的材料得到了廣泛的應(yīng)用，如聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）、聚乳酸-聚乙二醇嵌斷共聚物（PLA-PEG）、-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物等，其特點是無毒、成膜性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射。本次課程采用的教學(xué)手段（啟發(fā)式、討論式、研究式等教學(xué)

36、方法及教學(xué)儀器設(shè)備）采用啟發(fā)式教學(xué)手段思考題或作 業(yè)1對囊材的一般要求是？2藥物微囊化的目的？3最常用的天然高分子囊材有？4微囊的囊心物包括？參考文獻藥劑學(xué)梁文權(quán)主編 科學(xué)技術(shù)文獻出版社2005周 次第 4 周，第 8 次課編寫時間2013年3月章節(jié)名稱第四章 制劑新技術(shù)-微囊與微球制備技術(shù)授課方式課堂講授（），實踐課（ ）教學(xué)時數(shù)2時間分配授課要點教學(xué)重點和難點重點制備微囊的方法難點復(fù)凝聚法的成囊條件教學(xué)內(nèi)容第二節(jié) 微囊制備歸納為物理化學(xué)法、物理機械法和化學(xué)法三大類一、物理化學(xué)法本法在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法（phase separation）。其微囊

37、化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化4步相分離法分為單凝聚法、復(fù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。1單凝聚法（simple coacervation） 是在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法，在相分離法中較常用的一種方法。1）機理：是可逆的2）工藝：如以明膠為囊材的左炔諾孕酮-雌二醇微囊，將左炔諾孕酮與雌二醇混勻，加到明膠溶液中混懸均勻，加入硫酸鈉溶液（凝聚劑），形成微囊，再加入稀釋液，即Na2SO4溶液，其濃度由凝聚囊系統(tǒng)中已有的Na2SO4濃度（如為a）加1.5（即(a+1.5)），稀釋液體積為凝聚囊系統(tǒng)總體積的3倍

38、，稀釋液溫度為15。所用稀釋液濃度過高或過低，可使凝聚囊粘連成團或溶解。得粒徑在1040mm的微囊占總重量95以上，平均體積徑為20.7mm。3）成囊條件：（1）凝聚系統(tǒng)的組成：（2）明膠溶液的濃度與溫度（3）藥物及凝聚相的性質(zhì)（4）凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力：（5）交聯(lián)固化授課要點教學(xué)內(nèi)容2復(fù)凝聚法（complex coacervation） 系使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。可作復(fù)合材料的有：明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸

39、、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等?，F(xiàn)以明膠與阿拉伯膠為例，說明復(fù)凝聚法的基本原理。將溶液pH值調(diào)至明膠的等電點以下使之帶正電（pH 4.04.5時明膠帶的正電荷多），而阿拉伯膠仍帶負電，由于電荷互相吸引交聯(lián)形成正、負離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊，加水稀釋，加入甲醛交聯(lián)固化，洗去甲醛，即得。如氯貝丁酯復(fù)凝聚微囊。3溶劑-非溶劑法（solvent-nonsolvent） 是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。使用疏水囊材，要用有機溶劑溶解，疏水性藥物可與囊材溶液混合，親水性藥物不溶于有機溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。然后加入爭奪有機溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度而從溶液中分離，除去有機溶劑即得。4改變溫度法 本法不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。EC作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。使用聚異丁烯（PIB，Mav=3.8105）作穩(wěn)定劑可減少微囊間