第六章 循環(huán)系統(tǒng)藥物教案

1、化學(xué)藥物與健康教案 第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 (共2課時)2008.3.15.星期六第 1、2節(jié)地點：綜合樓308本章第1次講授課方式方法與手段根據(jù)教學(xué)內(nèi)容和目的設(shè)計的教學(xué)方式（如講授、實驗、討論等）、教學(xué)方法、輔助手段（教具及多媒體輔助教學(xué)手段）、師生互動等。案例：以板書講授為主，利用多媒體展示教學(xué)內(nèi)容和綱目（知識框架）、定義、概念，圖、表以及課堂練習(xí)題，適當(dāng)進行課堂討論與訓(xùn)練。授課題目第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物學(xué)時數(shù)：2教學(xué)目的與要求1熟悉作用于離子通道、受體、遞質(zhì)和酶的藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用機制。2熟悉各類心血管藥物的結(jié)構(gòu)類型、作用原理、構(gòu)效關(guān)系及臨床用途。3掌握常用的心血管系統(tǒng)藥物作用特點。4熟悉

2、利尿藥的種類及典型藥物。5了解調(diào)血脂藥的種類及典型藥物。6了解重點藥物的合成路線。教學(xué)重點作用于離子通道、受體、遞質(zhì)和酶的藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用機制心血管藥物的結(jié)構(gòu)類型、作用原理、構(gòu)效關(guān)系及臨床用途；心血管系統(tǒng)藥物作用特點；利尿藥教學(xué)難點作用于離子通道、受體、遞質(zhì)和酶的藥物的結(jié)構(gòu)類型和作用機制心血管藥物的結(jié)構(gòu)類型、作用原理、構(gòu)效關(guān)系及臨床用途化學(xué)化工學(xué)院理論課教案教學(xué)基本內(nèi)容按照藥物的作用特點進行分類，可將心血管藥物分為強心藥、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥和降血脂藥等五種類型。按作用靶點分類可將其分為作用于離子通道的藥物、作用于受體和有關(guān)遞質(zhì)的藥物以及酶抑制劑等。第一節(jié) 強心藥心力衰竭是

3、指心臟功能明顯受損，不能正常泵出足夠的血量以適應(yīng)全身各器官代謝的需要；引起血液在體內(nèi)淤積。隨著年齡的增長人們的心臟衰老心肌萎縮是不可避免的，主要表現(xiàn)是心肌收縮力減弱排血量減少；心臟儲備功能下降，血管硬化使動脈壓增高。中老人的高血壓性心臟病，冠心病和心肌病等都能引起心力衰竭。心力衰竭的主要臨床表現(xiàn)如下：1-左心衰竭：主要是由于肺瘀血和肺水腫所致，故呼吸困難是左心衰竭的主要癥狀；另一個主要癥狀是咳嗽，臥位出現(xiàn)或加重；坐位減輕或消失。2-右心衰竭：主要是由于體循環(huán)瘀血所致，主要癥狀是上腹脹滿壓痛，食欲不振惡心，浮腫尿少亦可出現(xiàn)胸水腹水。心力衰竭的誘發(fā)因素：1-呼吸道急性感染，它可增加心臟負(fù)擔(dān)；缺氧是

4、引起心力衰竭的重要因素。2-心律失?？墒剐呐K排血量下降，進一步加重心力衰竭或誘發(fā)心力衰竭。3-情緒波動或不適當(dāng)?shù)捏w力勞動，會使心臟負(fù)荷增加；心肌耗氧量過大從而誘發(fā)心力衰竭。4-使用降低心肌收縮力的藥物也會誘發(fā)心力衰竭。5-靜脈輸液速度過快或輸液量過多，也會誘發(fā)心力衰竭。注意原則：1-適當(dāng)休息和充分的睡眠以減輕心臟的負(fù)擔(dān)，使心臟獲得休整的機會以利康復(fù)；呼吸困難者可高枕臥位或半臥位以減輕肺瘀血和減少回心血量。2-心力衰竭的病人由于缺氧，消化能力減退；宜采用量少多餐的低鹽的飲食，避免食用油炸類等不易消化的食品。不宜飲酒。3-血管擴張劑以擴張小動脈，使心搏出量有所增加以此來改善心功能。應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使

5、用各類血管擴張劑，一般應(yīng)從小劑量開始逐漸達(dá)到一個合適的劑量；使用時應(yīng)注意血壓反應(yīng)。4-心力衰竭的主要問題是心肌收縮力降低，可在醫(yī)生指導(dǎo)下使用增強心肌收縮力的一類藥物。5-積極治療心力衰竭的原發(fā)病與誘發(fā)因素，在中老年人中引起心力衰竭的最常見疾病是冠心病，高血壓，心肌病等；積極治療可以預(yù)防或減少并發(fā)癥的發(fā)生，應(yīng)加以重視。強心藥是一類加強心肌收縮力的藥物，又稱正性肌力藥。臨床上用于治療心肌收縮力嚴(yán)重?fù)p害時引起的充血性心力衰竭。強心藥主要有強心苷類和非苷類（包括磷酸二酯酶抑制劑、鈣敏化劑、受體激動劑等）。一、強心苷類 強心苷存在于許多有毒的植物體內(nèi)，例如洋地黃、鈴蘭毒毛旋花子、黃花夾竹桃等強心苷的含量

6、較高。強心苷種類較多，臨床上應(yīng)用的強心苷類藥物主要有洋地黃毒苷(Digitoxin)和地高辛(Digoxin)等。此類藥物小劑量使用時有強心作用，能使心肌收縮力加強，但是大劑量時能使心臟中毒而停止跳動，安全范圍小。強心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系 1強心苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)由糖苷基和配糖基兩部分組成。 2強心苷類屬于, -ATP酶抑制劑。強心苷類藥物與酶結(jié)合后，導(dǎo)致酶的構(gòu)象變化，適度影響酶的功能。因此配糖基甾核的立體結(jié)構(gòu)對于活性影響較大，其中A/B環(huán)和C/D環(huán)是順式，B/C環(huán)為反式，同時甾環(huán)上的5-H、3-羥基與酶的結(jié)合是必要的。3C17位上的內(nèi)酯環(huán)是強心苷的重要結(jié)構(gòu)特征，由于來源不同內(nèi)酯環(huán)的結(jié)構(gòu)有所差異，一般

7、植物來源的為五元環(huán)的,-不飽和內(nèi)酯（卡烯內(nèi)酯，Cardenolide），動物來源的為含兩個雙鍵的六元環(huán)（蟾二烯羥酸內(nèi)酯，Bufadienolide）。C17位上的內(nèi)酯環(huán)應(yīng)取構(gòu)型。4強心苷的糖基多連接在甾核的3-位羥基上，雖然糖苷基部分不具有強心作用，但可影響配糖基的藥代動力學(xué)性質(zhì)。心絞痛是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的臨床癥狀之一，是由于心肌急劇的暫時性缺血和缺氧引起的?？剐慕g痛藥物一般是通過舒張冠狀動脈、舒張靜脈和抗血小板、抗血栓的形成等三個環(huán)節(jié)，降低氧耗量而發(fā)揮療效的。二、磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesterase inhibitors, PDEI）磷酸二酯酶抑制劑對磷酸二酯酶(Ph

8、osphodiesterase, PDE)的抑制能使cAMP水平增高，cAMP對心及功能的維持具有重要作用，cAMP水平增高能導(dǎo)致強心作用。 氨力農(nóng)(Amrinone)是第一個用于臨床的磷酸二酯酶抑制劑，但其副作用較多。米力農(nóng)(Milrinone)化學(xué)名：1,6-二氫-2-甲基-6-氧-3,4-雙吡啶-5-甲腈，對PDE-III的選擇性更高，強心活性為氨力農(nóng)的1020倍，具有顯著的正性肌力作用和擴血管作用，可以口服，不良反應(yīng)少。三、 鈣敏化劑（Calcium sensitizers）鈣敏化劑可以增強肌纖維絲對于的敏感性，在不增加細(xì)胞內(nèi)的濃度的條件下，增強心肌收縮力，多數(shù)鈣敏化劑都兼有PDEI的

9、作用，其代表藥物為苯并咪唑-噠嗪酮衍生物匹莫苯（Pimobendan）等。 四、受體激動劑 多巴胺有強心利尿作用，多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺(Dobutamine)為心臟1受體激動劑。能激活腺苷環(huán)化酶，使ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，從而增強心肌收縮力，增加心排血量。第二節(jié) 抗心絞痛藥胸痛是一種常見的主觀癥狀，許多疾病和因素均可引起胸痛，胸痛者不一定都患有冠心病、心絞痛。心絞痛是心肌暫時性缺血引起的一種臨床綜合征，其典型表現(xiàn)主要包括五個方面：（1）誘因：主要有自發(fā)性或勞力性，勞力性心絞痛多與用力、疲勞、激動、飽餐有關(guān)。（2）部位及放射：主要位于胸骨后或心前區(qū)，一般疼痛可放射到咽、臂部，左臂尺側(cè)多見。有

10、的可放射到上腹部，少數(shù)報告有放射到大腿側(cè)。發(fā)作時病人常因疼痛逐漸加重而不敢繼續(xù)活動。（3）性質(zhì)：可為胸骨后壓榨感、緊縮感、燒灼感或窒息感一般針刺樣、刀割樣或觸電樣疼不像心絞痛。（4）持續(xù)時間：心絞痛一般很少超過15分鐘，如超過30 分鐘應(yīng)考慮急性心肌梗塞的可能。（5）緩解方式：去除誘因、休息或含硝酸甘油后3分鐘之內(nèi)即可緩解。心絞痛發(fā)作的部位及疼痛性質(zhì)常不典型，所以易與其它病癥相混淆。如有的心絞痛發(fā)作不在心前區(qū)，而是在頸、牙床、咽喉、背、肩、臂或腹部等處。也有的病人心絞痛可表現(xiàn)為臂和腕部麻木、沉重等不適感。另由于胸痛部位主要取決于痛覺神經(jīng)的分布，因而任何刺激，如缺氧、炎癥、肌張力增加、

11、癌腫浸潤、組織壞死以及物理化學(xué)因素等，均可引起胸痛。一般來講，針刺樣銳痛，特別是出現(xiàn)在左乳房下區(qū)者，往往非心絞痛表現(xiàn)。胸部持續(xù)性憋悶，深吸氣后癥狀可減輕，含硝酸甘油無效，往往多見于心臟神經(jīng)官能癥。極短促的疼痛也很少是由心肌缺血引起。此外，心絞痛也并非冠心病所特有，主動脈瓣狹窄或關(guān)閉不全、貧血、特發(fā)性肥厚性主動脈瓣瓣下狹窄、心肌炎等疾病均可有之。且冠狀動脈疾病也并不僅限于冠狀動脈粥樣硬化，遺傳與先天性畸形、外傷和膠原病以及其它血管炎癥性疾病，均可引起冠狀動脈病變。抗心絞痛藥物按照化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機理分類，可分為硝酸酯及亞硝酸酯類、鈣拮抗劑和-受體阻斷劑等類型。 一、硝酸酯類及亞硝酸酯類 硝酸酯及亞

12、硝酸酯類是最早用于臨床的抗心絞痛藥物。亞硝酸異戊酯副作用多，現(xiàn)已少用。目前用于臨床的主要有硝酸甘油（Nitroglycirin）、戊四硝酯(Pentaerythrityl Tetranitrate)、硝酸異山梨酯（Isosorbide Dinitrate）、單硝酸異山梨酯（Isosorbide Mononitrate）等。 硝酸酯類又稱為一氧化氮供體藥物（NO donors drugs），它們在體內(nèi)分解為不穩(wěn)定并有一定酯溶性的NO分子。一氧化氮是血管內(nèi)皮舒張因子，可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，最終導(dǎo)致血管平滑肌松弛，血管擴張，心肌耗氧量降低，并選擇性擴張冠狀動脈輸送血管，增加缺血區(qū)血流量，緩解心絞痛癥

13、狀。硝酸異山梨酯 又名消心痛，化學(xué)名：1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯，和其他硝酸酯一樣具有爆炸性，應(yīng)避免撞擊或高溫。二、 鈣拮抗劑（Calcium antagonists）鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑(Calcium channel blockers)，能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，血管松弛，血壓下降，減少心肌做功量和耗氧量。 鈣拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類可以分為二氫吡啶類（Dihydropydines, DHP）、芳烷胺類（Aralkylamine derivatives）、苯并硫氮雜類(benzothiazepine derivatives)等.（一）二

14、氫吡啶類二氫吡啶類為特異性高、作用強的一類鈣拮抗劑。常用的藥物例如：硝苯地平（Nifedipine）為第一代鈣拮抗劑；第二代鈣拮抗劑擴張冠狀動脈作用更強，作用維持時間長，例如尼卡地平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等。1硝苯地平（Nifedipine）化學(xué)名：1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 性質(zhì)：硝苯地平為黃色結(jié)晶性粉末。遇光不穩(wěn)定，分子內(nèi)部發(fā)生光化歧化作用，降解產(chǎn)物對人體有害。因此在生產(chǎn)、貯存過程中應(yīng)注意避光。 用途：為鈣拮抗劑。臨床用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛。也用于治療高血壓。

15、2尼卡地平(Nicardipine)尼卡地平以其鹽酸鹽供藥用。作用與硝苯地平相似，用于各種缺血性腦血管疾??；心絞痛；高血壓的治療。3尼群地平(Nitrendipine)化學(xué)名：1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯 性質(zhì)：尼群地平為黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，遇光易變質(zhì)。用途：尼群地平為選擇性作用于血管平滑肌的鈣拮抗劑。臨床用于治療冠心病、高血壓等。4氨氯地平(Amlodipine)氨氯地平作用與硝苯地平相似，但是對血管的選擇性更強，臨床用于心絞痛；高血壓的治療。5二氫吡啶類構(gòu)效關(guān)系：分子中二氫吡啶環(huán)和3,5位上的羧酸酯基是活性所必需的，4位上取代苯環(huán)和二氫吡啶

16、在空間位置上相互垂直對于藥效的充分發(fā)揮是有利的。（二）芳烷胺類（Aralkylamine derivatives）維拉帕米(Verapamil) 化學(xué)名：5-（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-異丙基-戊腈又名：異搏定，戊脈安。以其鹽酸鹽供藥用。為鈣拮抗劑。臨床用于心律失常及抗心絞痛。 （三）苯并硫氮雜卓類(benzothiazepine derivatives) 地爾硫卓（Diltiazem） 化學(xué)名：順-(+)-3-（乙酰氧基）-5-2-（二甲胺基）乙基-2,3-二氫-2-（4-甲氧基苯基）-1,5-苯并硫氮-4-5H-酮 地爾硫分子中有兩個手性碳原子，在四

17、個立體異構(gòu)體中cis-d-異構(gòu)體活性最大。地爾硫為一種高選擇性的鈣通道阻滯劑，具有擴血管作用，口服吸收快速完全，但首過效應(yīng)較高，生物利用度較低。臨床用于心律失常、心絞痛、老年人高血壓等。 二、 -受體阻斷劑：例如普萘洛爾等。第三節(jié) 抗心律失常藥心律失常是指心臟沖動的頻率、節(jié)律、起源部位、傳導(dǎo)速度與激動次序的異常。正常的心臟激動起源于心臟的竇房結(jié)，竇房結(jié)是心臟起搏的最高“司令部”。由“司令部”發(fā)出的“指令”按一定的順序和時間依次下傳到心房和心室，激發(fā)心臟相應(yīng)的部位產(chǎn)生激動。如果心臟激動的起源、自律性、傳導(dǎo)順序或傳導(dǎo)速度的任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生異常，都可以引起心臟正常節(jié)律的改變，形成心律失常。一個人從胎

18、兒開始到生命的結(jié)束，每一時每一刻都有發(fā)生心律失常的可能。據(jù)報道，新生兒在出生后的一周內(nèi)，心律失常的發(fā)生率占同期住院新生兒的0.7。其中，最常見的心律失常有室上速、房撲、房顫、早搏、傳導(dǎo)阻滯，這就說明心律失常不僅發(fā)生在成人，新生兒、嬰幼兒也同樣會發(fā)生。因此，作為孩子的爸爸和媽媽們應(yīng)當(dāng)了解這方面的知識。心律失常在中年人群中的發(fā)病率是非常高的。有人曾對3494例中年人的心電圖進行分析發(fā)現(xiàn)：男性有790人有心律失常，女性有335人發(fā)生心律失常。平均年齡為47.5歲，心律失常的發(fā)生率為32.2。心律失常的類型有早搏、心房顫動、房室傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯、預(yù)激綜合征、交界性心律、竇性心動過緩、竇性心動過速

19、等等。由于老年人的心臟功能已經(jīng)衰退，容易受到各種損害，尤其是心臟疾病的損害。因此，老年人心律失常的發(fā)生率非常高，據(jù)報道：老年人心律失常的發(fā)生率高達(dá)44.48。防治老年人的心臟病及其它疾病的發(fā)生，對于減少心律失常的發(fā)生顯得尤其重要。一、抗心律失常藥物分類：根據(jù)Vaughan Williams分類法將抗心律失常藥物分為四類類：鈉通道阻滯劑 類：腎上腺素受體阻滯劑（簡稱受體阻滯劑） 類：選擇性延長動作電位時程的藥物（鉀通道阻滯劑） 類：鈣拮抗劑 有時又將類、類和類統(tǒng)稱為離子通道阻滯劑（Ion Channel Blockers）。 二、鈉通道阻滯劑 （Sodium Channels antagonis

20、ts）鈉通道阻滯劑為類抗心律失常藥，根據(jù)作用程度的差異，類藥物被細(xì)分為A類、B類、C類等三種。 A類為適度（30%）阻滯鈉通道，主要影響傳導(dǎo)速度。例如：奎尼?。≦uinidine）、普魯卡因胺（Procainamide）等。B類為輕度阻滯鈉通道。例如：利多卡因(Lidocaine)、妥卡胺(Tocainide)、美西律(Mexiletine)等。 C類為重度(50%以上)阻滯鈉通道，可明顯影響傳導(dǎo)速度。例如：氟卡尼（Flecainide）、普洛帕酮(Propafenone)等。 （一）奎尼?。≦uinidine） 從金雞那樹皮中提取分離出的一種生物堿，常用其硫酸鹽。具有右旋光性，與抗瘧藥(-)

21、-奎寧為非對映異構(gòu)體?？岫∫种柒c通道開放，延長通道失活恢復(fù)時間，降低細(xì)胞膜鈉離子通透性。用于陣發(fā)性心動過速等。屬A類抗心律失常藥。 第四節(jié) 抗高血壓藥物血壓是指血液在血管內(nèi)流動，對血管壁產(chǎn)生的側(cè)壓力。是一種以動脈壓增高為特征的疾病，用血壓計在肱動脈上測得的數(shù)值來表示，以mmHg(毫米汞柱)或kPa(千帕斯卡)為單位，這就是血壓。平時說的血壓包含收縮壓和舒張壓。收縮壓是指心臟在收縮時，血液對血管壁的側(cè)壓力；舒張壓是指心臟在舒張時，血管壁上的側(cè)壓力。醫(yī)生記錄血壓時，如為12080mmHg，則120mmHg為收縮壓，80mmHg為舒張壓。按國際單位表示“kPa”(千帕斯卡)，換算的方法：1mmHg

22、(毫米汞柱)0133kPa(千帕斯卡)，那么12080mmHg相當(dāng)于1610.6kPa。按照世界衛(wèi)生組織(WHO)建議使用的血壓標(biāo)準(zhǔn)是：凡正常成人收縮壓應(yīng)小于或等于140mmHg(186kPa)，舒張壓小于或等于90mmHg(12kPa)。如果成人收縮壓大于或等于160mmHg(213kPa)，舒張壓大于或等于95mmHg(126kPa)為高血壓；血壓值在上述兩者之間，亦即收縮壓在141159mmHg(189-212kPa)之間，舒張壓在91-94mmHg(121-125kPa)之間，。為臨界高血壓。診斷高血壓時，必須多次測量血壓，至少有連續(xù)兩次舒張期血壓的平均值在90mmHg(120kPa)

23、或以上才能確診為高血壓。僅一次血壓升高者尚不能確診，但需隨訪觀察。血壓形成與哪些因素有關(guān)呢?首先受循環(huán)系統(tǒng)平均充盈影響，是指不存在心臟搏動時，整個身體內(nèi)的血液將逐漸停止流動，血管內(nèi)各點的壓力達(dá)到一個相同值，該值為循環(huán)系統(tǒng)平均充盈，正常人大約是6mmHg(08kPa)。另外受心臟搏動影響，心臟射血進入動脈與外周血管阻力有密切關(guān)系，外周血管阻力越高，動脈血壓也就越高。高血壓是世界最常見的心血管疾病，也是最大的流行病之一，常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴(yán)重危害著人類的健康，因此提高對高血壓病的認(rèn)識，對早期預(yù)防、及時治療有極其重要的意義?？垢哐獕核幱址Q降壓藥。血壓的生理調(diào)節(jié)非常復(fù)雜，根據(jù)藥物在血壓調(diào)

24、節(jié)系統(tǒng)中的影響及作用部位將其分為：作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)等）的藥物、影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system ,RAS 或 RAAS）的藥物、作用于離子通道的藥物以及利尿藥等類別。 一、作用于自主神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 此類藥物可分為：作用于神經(jīng)末梢的藥物，例如利舍平等；-腎上腺素能受體激動劑，例如可樂定(Clonidine)、甲基多巴 (Methyldopa)等。周圍血管擴張藥，例如肼屈嗪（hydralazine）等。神經(jīng)節(jié)阻斷藥，例如潘必啶等，此類藥物降壓作用強，但副作用多，一般用于高血血壓危象，

25、對一般性高血壓已少用。腎上腺素能受體阻斷劑，例如阻斷劑普奈洛爾；1阻斷劑哌唑嗪；，阻斷劑拉貝洛爾等。（見第六章腎上腺素能藥物）。（一）作用于神經(jīng)末梢的藥物利血平（Reserpine）又名：利舍平、蛇根堿。是從一種植物蘿芙木的根中提取分離出的生物堿，分子中C15，C20上的氫和C17位上的甲氧基為構(gòu)型，C16、C18上的取代基為-構(gòu)型。在光和熱的影響下，其3-H易發(fā)生差向異構(gòu)化生成無效的3-異利血平。在光和氧的作用利舍平易發(fā)生氧化分解而失效。利血平分子中C16、C18上各有一個酯的結(jié)構(gòu)，利舍平及其水溶液較穩(wěn)定，最穩(wěn)定的pH值為3·0。但是在酸、堿催化下可發(fā)生水解反應(yīng)，堿性下水解斷裂兩個

26、酯鍵，生成利血平酸。臨床上利血平用于治療輕度至中毒高血壓。（二）-腎上腺素能受體激動劑 可樂定(Clonidine) 和甲基多巴 (Methyldopa) 可樂定為中樞2受體激動劑?？蓸范ǚ肿咏Y(jié)構(gòu)中，由于胍基上連接著吸電子基團(2,6-二氯苯基)，使其堿性減弱，可樂定的pKa值為8.0（一般胍基的堿性強，pKa13.6），在生理pH下，存在著足夠量的未解離的分子形式，能夠進入CNS。甲基多巴口服吸收后，可通過血腦屏障到達(dá)中樞，經(jīng)芳香氨基酸脫羧酶催化代謝為-甲基多巴胺，再經(jīng)多巴胺-羥化酶催化代謝為-甲基去甲腎上腺素。-甲基去甲腎上腺素為中樞2受體激動劑。（三）周圍血管擴張藥 肼屈嗪（hydral

27、azine） 又名肼苯達(dá)嗪，常用其鹽酸鹽。通過擴張小動脈，降低外周阻力使血壓下降。二、影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）的藥物 影響RAS系統(tǒng)的藥物近年來發(fā)展迅速，其中最主要的是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(Angiotensin, Antagonist)和腎素抑制劑等。（一）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對血壓的形成和調(diào)節(jié)具有重要作用，腎素是一種蛋白水解酶，它激活血漿中的血管緊張素原，釋放出無降壓活性的具有十肽結(jié)構(gòu)的血管緊張素I。血管緊張素I在血管緊張素轉(zhuǎn)化

28、酶催化下，轉(zhuǎn)變?yōu)榘穗慕Y(jié)構(gòu)的血管緊張素II，血管緊張素II具有較強的血管收縮作用和促進醛固酮釋放作用，引起血壓升高。因此，根據(jù)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計出的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，可以抑制血管緊張素II的生成，是一類有效的抗高血壓藥。已用于臨床的有20余種，例如：卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、賴諾普利(Lisinopril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)等。 1卡托普利(Captopril)化學(xué)名：1-(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基-L-脯氨酸。又名巰甲丙脯酸 性質(zhì)：分子結(jié)構(gòu)中有巰基，有類似蒜的特臭。遇光或

29、在水溶液中，易被氧化生成二硫化物。分子中有兩個手性中心，具左旋光性。一般ACEI分子結(jié)構(gòu)中具有L-脯氨酸(2-四氫吡咯羧酸)母體，脯氨酸上的羧基是與酶作用的重要部位。 用途：為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，用作抗高血壓藥。有皮疹、瘙癢、味覺障礙等副作用，可能與其結(jié)構(gòu)中含游離巰基有關(guān)系，應(yīng)此發(fā)展了不含巰基的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。2依那普利(Enalapril)、賴諾普利(Lisinopril) 依那普利為前體藥物，依那普利在體內(nèi)需經(jīng)代謝活化，水解生成具活性的二酸形式依那普利那(Enalaprilat)，發(fā)揮藥效。為長效血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。賴諾普利是依那普利的活性代謝物依那普利那的賴氨酸(2,6-

30、二氨基己酸)衍生物。具有緩慢、長效的降壓作用。3雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)雷米普利、喹那普利均為前體藥物。在體內(nèi)需經(jīng)代謝活化，水解生成相應(yīng)的具活性的二酸形式后發(fā)揮藥效。（二）血管緊張素受體拮抗劑 血管緊張素(Ang II)受體拮抗劑為新的一類降血壓藥物。Ang II受體主要有AT1和AT2兩種亞型。血管緊張素受體拮抗劑分為肽類和非肽類，比較重要的非肽類Ang 受體拮抗劑又分為選擇性AT1和AT2等類型，常用藥物例如：氯沙坦(Losartan)、纈沙坦(valsartan) 為強效選擇性AT1受體拮抗劑,可有效的阻斷Ang 與AT1受體的結(jié)合。 三、 作用于離子

31、通道的藥物 （一）鈣拮抗劑鈣拮抗劑例如硝苯地平（Nifedipine）、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等用作降壓藥。 （二）鉀通道開放劑鉀通道開放劑的作用廣泛，其作用機制為鉀通道開放劑作用于ATP敏感的鉀通道，使細(xì)胞膜趨極化，降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，導(dǎo)致血管舒張、血壓下降。目前用于臨床的例如吡那地爾( Pinacidil)等。 四、利尿藥 利尿藥為抗高血壓用藥。例如碳酸酐酶抑制劑氫氯噻嗪(Hydrochlothiaxide)、氯噻酮(Chlorthalidone)。髓袢利尿藥呋塞米(Furosemide)等。 第五節(jié) 降血脂藥物一、高血脂的定義高血脂，又

32、叫高脂血癥，它是指人體內(nèi)的脂肪代謝異常引起血液中血脂升高，或者血脂水平的變化超出了正常范圍。常見的高血脂變化表現(xiàn)為下列一項或多項指標(biāo)異常：（1）血清總膽固醇水平升高；（2）血清甘油三酯水平升高；（3）血清高密度脂蛋白膽固醇水平異常減低。事實上，以血清低密度脂蛋白膽固醇取代血清總膽固醇水平只粗略地反映了所有脂蛋白的總體水平。測定血脂水平，必須空腹12小時以上抽取前臂靜脈血，還須注意在空腹前一餐忌用高脂飲食。關(guān)于血脂的“正常值”（合適水平）的范圍，目前國內(nèi)外尚無絕對統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，它隨不同時期、地區(qū)及種族等而有所有同。1997年中化心血管病學(xué)會參照國際標(biāo)準(zhǔn)后，推薦我國的正常血脂標(biāo)準(zhǔn)為（1）總膽固醇20

33、0mg/di或低密度脂蛋白膽固醇120mg/di，（2）血清甘油三酯150mg/di，（3）高密度脂蛋白膽固醇35mg/di。若第1、2項的其中之一（伴有或不傳聞第3項）異常時，需要在2-3周后復(fù)查，其結(jié)果仍超過上述標(biāo)準(zhǔn)時，即可確診為高脂血癥。血清總膽固醇200mg/dl而220mg/dL時，稱為邊緣性高血脂。二、高血脂的危害經(jīng)過多年的臨床與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究，已明確證實，高血脂是引起人類動脈粥樣硬化性疾病的主要危險因素。常見的動脈粥樣硬化性疾病有：冠心?。òㄐ募」Ｈ?、心絞痛及猝死）、腦梗塞以及周圍血管血栓栓塞性疾病。這些心腦血管性疾病的發(fā)病率高、危害大、病性進展兇險，其病死率約占人類總死亡率的半

34、數(shù)左右，是目前人類的第一殺手！血清膽固醇水平與動脈粥樣硬化發(fā)病危險密切相關(guān)。即，低密度脂蛋白膽固醇水平每升高1%，冠心病等動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病危險會相應(yīng)地增加2%左右。若高密度脂蛋白膽固醇通俗稱為壞膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇稱為好膽固醇。即前者促進冠心病發(fā)病，而后者對抗之。兩者異常都是冠心病的獨立危險因素。另一方面，雖然目前甘油三酯對冠心病的作用還尚未證實其為獨立因素，但它仍是較強的危險因素，甘油三酯水平升高也可能有促進冠心病發(fā)病的作用。它的升高往往伴隨著高密度脂蛋白膽固醇降低。甘油三醌的致病性常與其它危險因素有協(xié)同作用，故在近年逐漸受到重視。近年來，隨著人們的生產(chǎn)水平不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)及

35、生活方式的變化，人群的血脂水平總體上在逐年升高。因到我國的心腦血管疾病也呈逐年上升趨勢。90年代初期，美國約60%的人超過邊緣性高血脂的標(biāo)準(zhǔn)。我國90年代初期比80提供的人血脂水平明顯增加，尤其在北方大城市，估計約30-40%的人患有不同程度的超邊邊緣性標(biāo)準(zhǔn)的血脂代謝異常即高血脂。因此，在全社會范圍內(nèi)重視、控制高血脂已勢在必行。三、引起高血脂的因素人體內(nèi)的脂肪物質(zhì)，是體內(nèi)所必需的主要能量來源，并且還參與機體細(xì)胞、組織的政黨結(jié)構(gòu)和功能的許多代謝過程。比如，脂肪是人體內(nèi)各種細(xì)胞膜的成份之一，參與組織修復(fù)過程。但是，若體內(nèi)的脂肪過剩，在其它損傷因素之協(xié)同作用下，會沉積在動脈血管壁內(nèi)，產(chǎn)生粥樣硬化斑塊

36、，使血管腔逐漸變窄或阻塞，引起所供血的組織器官缺血或梗塞。脂肪來源于體內(nèi)和體外兩條途徑。前者主要在肝內(nèi)合成，而后者靠飲食中攝取。血液中脂質(zhì)與蛋白質(zhì)結(jié)合成為脂蛋白。低密度脂蛋白攜帶膽固醇進入周圍組織（包括血管），而高密度脂蛋白可將膽固醇從組織中反向轉(zhuǎn)移到肝臟。凡能引起脂肪在體內(nèi)全盛增加、分解減少及攝入增多等病因，均會導(dǎo)致高血脂。常見病因：（1）高膽固醇：飲食中飽和（動物）脂肪攝故過多、肝硬化、控制不好的糖尿病、甲低、腎病及遺傳性高膽固醇癥。（2）高甘油三酯：過量熱量攝入、酗酒、未控制好的嚴(yán)重糖尿病、腎病，某些藥物（如雌激素等）以及遺傳性高甘油三酯癥。根據(jù)病因在臨床上可將高血脂分類為原發(fā)性與繼發(fā)性

37、兩種。后乾由其它疾病引起，發(fā)病率較低。原發(fā)性高血脂可能與基因、脂蛋白及其受體或酶類異常有關(guān)。然而，高血脂還與許多其它的動脈硬化危險因素有關(guān)。四、抗高血脂藥物九十年代以來，國際上先后進行了一系列大規(guī)模有關(guān)降脂的臨床試驗，有名的有4S，MAAS，WOS及CARE，其中4S北歐辛伐他汀生存研究被諾貝爾獎得主Gold 。Stein稱為醫(yī)學(xué)史上的里程碑性研究。這些研究結(jié)果分別顯示，經(jīng)過3-5年降脂藥物治療，單純高血脂患者的冠心病發(fā)病率減少31%；已患冠心病者，包括病死在內(nèi)的臨床事件減少24-34%，其中用默沙東公司生產(chǎn)的舒降之治療可降低冠心病死亡率42%、總死亡率30%。這提示降脂干預(yù)可使成千上萬的患者

38、生命得到救治。高血脂確診后，應(yīng)首先進行非藥物治療，包括：飲食調(diào)整、生活方式改善以及影響因素之控制。在此基礎(chǔ)上，進行藥物治療。用藥中應(yīng)注意以下幾點：（1）防治結(jié)合，非藥物應(yīng)用相結(jié)合。（2）據(jù)高血脂種類不同而辨型用藥。（3）冠心病患者的合適血脂水平應(yīng)較低于正常人，盡早用藥，同時控制其它危險因素。（4）長效調(diào)脂藥，宜每晚服用一次。（5）用藥后，至少每3-6個月復(fù)查；血脂、肝腎功能等，隨時調(diào)整用藥劑量，監(jiān)測副作用。（6）持續(xù)服藥，以使血脂水平控制在正常范圍內(nèi)。降血脂藥物主要是針對體內(nèi)膽固醇和甘油三酯的合成和分解代謝過程而設(shè)計的，主要包括以降低膽固醇及低密度脂蛋白為主的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑、膽汁酸結(jié)合樹脂和植物固醇類和以降低甘油酸三酯和極低密度脂蛋白為主的煙酸類和苯氧乙酸類等類型。（一