諾和力利拉魯肽學(xué)術(shù)演講

1、會(huì)計(jì)學(xué)1諾和力利拉魯肽學(xué)術(shù)演講諾和力利拉魯肽學(xué)術(shù)演講2型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)型糖尿病的治療面臨多方面的挑戰(zhàn)糖尿病診糖尿病診斷斷2 2型糖尿病進(jìn)展的型糖尿病進(jìn)展的附加因素附加因素碳水化合物碳水化合物代謝參數(shù)代謝參數(shù)時(shí)間時(shí)間糖尿病前期糖尿病前期糖尿病糖尿病葡萄糖葡萄糖需要藥物治療需要藥物治療糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥體重體重心血管風(fēng)險(xiǎn)心血管風(fēng)險(xiǎn)低血糖低血糖細(xì)胞功能細(xì)胞功能有更有效的解決辦法嗎？有更有效的解決辦法嗎？l 一種由一種由31個(gè)氨基酸組成的肽鏈個(gè)氨基酸組成的肽鏈l 由胃腸道由胃腸道L-細(xì)胞分泌細(xì)胞分泌l 通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌通過(guò)進(jìn)食反應(yīng)分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激直接腔內(nèi)刺激和間接神

2、經(jīng)刺激)l 可作用于胰腺可作用于胰腺細(xì)胞和細(xì)胞和細(xì)胞、胃腸道、細(xì)胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等部位LysLysHisHisAlaAlaThrThrThrThrSerSerPhePheGluGluGlyGlyAspAspValValSerSerSerSerTyrTyrLeuLeuGluGluGlyGlyAlaAlaAlaAlaGlnGlnLysLysPhePheGluGluIleIleAlaAlaTrpTrpLeuLeuGlyGlyValValGlyGlyArgArg肝糖輸出肝糖輸出胃腸運(yùn)動(dòng)胃腸運(yùn)動(dòng)* *動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)認(rèn)知與記憶功能認(rèn)知與記憶功能* * 保護(hù)與改善功能

3、保護(hù)與改善功能腦腦 胰島素分泌胰島素分泌 ( (葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性) ) 細(xì)胞細(xì)胞敏感性敏感性 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 (細(xì)胞，細(xì)胞，葡萄糖依賴性葡萄糖依賴性) 胰島素合成胰島素合成細(xì)胞細(xì)胞量量* *胰腺胰腺肝肝能量攝入能量攝入* *胃腸道胃腸道心臟心臟Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:16649; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187947369LysHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle Ala Trp LeuGl

4、yValGly Arg天然人天然人 GLP-1T=1.5 2.1 分鐘分鐘被二肽激肽酶（被二肽激肽酶（DPP-4）降解）降解 從皮下組織緩慢吸收從皮下組織緩慢吸收 不易被不易被DPP-4降解，不從腎臟濾過(guò)降解，不從腎臟濾過(guò) 血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)13小時(shí)，降糖作用小時(shí)，降糖作用24小時(shí)小時(shí)-97% 氨基酸序列與人氨基酸序列與人 GLP-1 同源同源通過(guò)?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用通過(guò)酰基化與白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16 脂肪酸 (棕櫚酰)His AlaThrThrSerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIle AlaT

5、rpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉魯肽利拉魯肽胰島素分泌率胰島素分泌率 (pmol/kg/min)時(shí)間時(shí)間(分分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)控制血糖濃度控制血糖濃度mmol/L (mg/dL)利拉魯肽利拉魯肽 (n=11)安慰劑安慰劑 (n=11)Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl. 1):A128 諾和力諾和力(利拉魯肽利拉魯肽) 在低血糖時(shí)不刺激胰島素分泌在低血糖時(shí)不刺激胰島素分泌數(shù)據(jù)為均數(shù)數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差Nauck et al. Diabetes 2003;52(S

6、uppl 1):A128. 對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平對(duì)應(yīng)的血糖平臺(tái)水平mmol/l (mg/dl)利拉魯肽利拉魯肽 (體重體重7.5 g/kg) (n=11)安慰劑安慰劑 (n=11) 利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌1 利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同利拉魯肽葡萄糖輸注率與安慰劑相同1 不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答胰高糖素胰高糖素 (pq/ml)分鐘分鐘06060120120180180240240404080801201201601604.34.3(77)(77)3.73.7(67)(67)3.03.0(54)(54)2.32.

7、3(41)(41)數(shù)據(jù)為均數(shù)數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差 分泌能力分泌能力胰島素原胰島素原/胰島素胰島素 第一時(shí)相胰島素第一時(shí)相胰島素分泌分泌 細(xì)胞功能細(xì)胞功能 (HOMA) 細(xì)胞量細(xì)胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 體外研究體外研究 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 細(xì)胞的葡萄糖敏感性細(xì)胞的葡萄糖敏感性 (胰島素分泌率胰島素分泌率)細(xì)胞細(xì)胞Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:12332.； Rolin et al. Am J Physiol Endocri

8、nol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691 試驗(yàn)前試驗(yàn)前9小時(shí)，對(duì)小時(shí)，對(duì)2型型糖尿病患者注射利拉糖尿病患者注射利拉魯肽或安慰劑魯肽或安慰劑(交叉交叉) 檢測(cè)胰島素分泌情況檢測(cè)胰島素分泌情況 利拉魯肽可使利拉魯肽可使細(xì)胞對(duì)細(xì)胞對(duì)葡萄糖

9、濃度升高的反葡萄糖濃度升高的反應(yīng)性恢復(fù)至健康對(duì)照應(yīng)性恢復(fù)至健康對(duì)照水平水平胰島素分泌率胰島素分泌率 (pmol/min/kg)（mmol/L)024681012144681012葡萄糖葡萄糖安慰劑安慰劑利拉魯肽利拉魯肽7.5 g/kg 健康對(duì)照健康對(duì)照 (n=10)數(shù)據(jù)為均數(shù)數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差; 2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=10). Chang et al. Diabetes 2003;52:17869118鉗夾試驗(yàn)胰島素平均值鉗夾試驗(yàn)胰島素平均值利拉魯肽利拉魯肽安慰劑安慰劑血清胰島素血清胰島素 (pmol/L)893285678051044128315221761199922382

10、4772716時(shí)間時(shí)間(分分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin (Clamp) ProfilesConcentration (pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一時(shí)相第一時(shí)相胰島素分泌胰島素分泌細(xì)胞最大胰島素細(xì)胞最大胰島素分泌能力分泌能力精氨酸精氨酸刺激試驗(yàn)刺激試驗(yàn)Degn KB, et al. Diabetes 2004;53:11879417.細(xì)胞細(xì)胞量量(mg/pancreas)ZDF 大鼠大鼠16周周 研究研究05101

11、520安慰劑安慰劑(n=7)利拉魯肽利拉魯肽 (n=8)p0.05p=0.0019150 g/kg bid02468安慰劑安慰劑(n=10)利拉魯肽利拉魯肽 (n=10)200 g/kg bid10db/db 小鼠小鼠22周周 研究研究數(shù)據(jù)為均數(shù)數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:1233214. Robin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E7455215. 4141個(gè)國(guó)家個(gè)國(guó)家 602602個(gè)中心個(gè)中心 40004000多名患多名患者者Liraglutide Effec

12、t and Action in DiabetesLEAD 研究為諾和力研究為諾和力（利拉魯肽）的臨床應(yīng)用（利拉魯肽）的臨床應(yīng)用提供依據(jù)提供依據(jù)加用另一種口服藥加用另一種口服藥加用第三種口服藥加用第三種口服藥 或開始使用胰島素或開始使用胰島素利拉魯肽單用利拉魯肽單用vs. SULEAD 3利拉魯肽利拉魯肽+MET vs. SU+MET LEAD 2利拉魯肽利拉魯肽+SU vs. TZD+SU LEAD 1利拉魯肽利拉魯肽+MET+TZD vs. MET+TZDLEAD 4利拉魯肽利拉魯肽+Met+SU vs. 甘精胰島素甘精胰島素+Met+SULEAD 5利拉魯肽利拉魯肽 +MET 和和/或或

13、SU vs.艾塞那肽艾塞那肽+MET 和和/或或 SULEAD 6 飲食飲食/ /運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)開始一種口服藥開始一種口服藥加另一種口服藥加另一種口服藥加第三種口服藥加第三種口服藥或開始胰島素治療或開始胰島素治療Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LE

14、AD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)全部患者, 除 之前接受飲食和運(yùn)動(dòng)控制的患者, 之前接受OAD單藥治療的患者*與對(duì)照相比具有顯著差異0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4聯(lián)合聯(lián)合SULEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合MetLEAD-2 聯(lián)合聯(lián)合Met + TZD LEAD-4 聯(lián)合聯(lián)合Met + SU LEAD-5 -1.6單藥單藥LEAD-351%43%基線 A1c %Met 和和/或或 SULEA

15、D-6 -1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽HbA1c變化 (%)-0.9 -0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lance

16、t 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)既往使用單藥的患者使用諾和力既往使用單藥的患者使用諾和力（利拉魯肽）與（利拉魯肽）與SU聯(lián)用可有效降低糖化血紅蛋白達(dá)聯(lián)用可有效降低糖化血紅蛋白達(dá)1.5%#全部人群中達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者 (LEAD-4,-5,-6); 飲食、運(yùn)動(dòng)控制失敗后

17、加用利拉魯肽的患者 (LEAD-3); 或OAD單藥治療加用利拉魯肽的患者 (LEAD-2,-1). *p0.01, *p0.001, *p0.0001，與活性對(duì)照相比#達(dá)標(biāo)的患者百分比達(dá)標(biāo)的患者百分比 (%)LEAD-1 聯(lián)合SULEAD-2 聯(lián)合MetLEAD-4聯(lián)合Met + TZDLEAD-5聯(lián)合Met + SULEAD-3單藥治療LEAD-6聯(lián)合Met SU*利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素艾塞那肽安慰劑Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabe

18、tes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)*p0.05, *p0.001, *p35 kg/m2BMI 30 kg/m2 to 35 kg/m2BMI 25 kg/m2 to 3

19、0 kg/m2BMI 25 kg/m2*-0.19*-1.38-0.21*-1.42*-0.35*-1.50*-0.37p0.0001-1.30p0.0001p0.0001p5%327n=2104701922246531852p0.0001p0.0001p0.0001Schmidt W., et al. Diabetologia 2009;52(Suppl 1): S289p0.0001利拉魯肽1.8mg安慰劑FPG (mmol/L)10二甲雙胍二甲雙胍+ 磺脲類磺脲類LEAD 5 利拉魯肽降低利拉魯肽降低FPG (2周內(nèi)周內(nèi))降低三餐后血糖降低三餐后血糖周周180 281226987利拉魯肽

20、利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg0123PPG 降低降低 (mmol/L)聯(lián)合聯(lián)合磺脲類磺脲類LEAD 1 聯(lián)合聯(lián)合二甲雙胍二甲雙胍LEAD 2 二甲雙胍二甲雙胍+ TZDLEAD 4 單用單用LEAD 3利拉魯肽利拉魯肽1.8 +二甲雙胍二甲雙胍+磺脲類磺脲類甘精胰島素甘精胰島素+ 二甲雙胍二甲雙胍 + 磺脲類磺脲類Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009

21、;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6)不同不同HbA1c控制水平時(shí)的低血糖發(fā)生率控制水平時(shí)的低血糖發(fā)生率LEAD1-6薈萃分析薈萃分析N=3967低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P)體

22、重變化 (kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0 +2.1聯(lián)合聯(lián)合SU LEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合MetLEAD-2 聯(lián)合聯(lián)合Met + TZD LEAD-4 聯(lián)合聯(lián)合Met + SU LEAD-5 單藥治療單藥治療LEAD-3聯(lián)合聯(lián)合Met 和和/或或SU LEAD-6 安慰劑利拉魯肽1.8 mg利拉魯肽1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精艾塞那肽全部患者； *與對(duì)照相比具有顯著差異Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck

23、et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374:3947 (LEAD-6)-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*體內(nèi)脂肪變化體內(nèi)

24、脂肪變化DEXA（雙能（雙能X-線吸收儀）掃描線吸收儀）掃描 -4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化體內(nèi)脂肪變化, kg (%)利拉魯肽降低體重主要是減少利拉魯肽降低體重主要是減少脂肪組織脂肪組織利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg + 二甲雙胍二甲雙胍格列美脲格列美脲 + 二甲雙胍二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍二甲雙胍內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪 vs. 皮下脂肪皮下脂肪CT掃描掃描-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪內(nèi)臟脂肪皮下脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1 -16.4

25、 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 Data are meanSEM; *p0.05 vs.格列美脲格列美脲+二甲雙胍二甲雙胍; n=160.Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:116372 SBP變化(mmHg)聯(lián)合聯(lián)合SU LEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合Met LEAD-2 聯(lián)合聯(lián)合Met + TZD LEAD-4 聯(lián)合聯(lián)合Met + SU LEAD-5 單藥治療單藥治療LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6*-2.5-2.0聯(lián)合聯(lián)合Met 和和/或或 SULEAD-6 -1.1全部患者。 *p0.0001 *p0.001 *p24小時(shí)小時(shí)-97% 氨基酸序列與人氨基酸序列與人 GLP-1 同源同源通過(guò)?；c白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用通過(guò)酰基化與白蛋白結(jié)合；自聯(lián)作用C-16 脂肪酸 (棕櫚酰)His AlaThrThrSerPheGlu GlyA