血栓性血小板減少.

1、開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12血栓性血小板減少性紫癜開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12 血栓性血小板減少性紫癜（TTP）是一種臨床急重癥，以廣泛微血管血栓形成和血小板減以廣泛微血管血栓形成和血小板減少為病理特征少為病理特征。作為一種罕見疾病，臨床與實(shí)驗(yàn)室征象又缺乏特異性，TTP是血液科醫(yī)生最難做出診斷的疾病之一。前言開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12歷史回顧開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12歷史回顧 1924年Moschcowitz 首次報(bào)道該病nTTP 死亡率超過90n住院患者平均存活時(shí)間14 天n80在發(fā)病

2、后3月內(nèi)死亡n總死亡率在10%22%之間n22%45%的患者在30天內(nèi)出現(xiàn)病情惡化n遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率在為13%40%開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12 1976年，Bukowski等人發(fā)現(xiàn)血漿置換血漿置換對(duì)該病有效 血漿置換作為TTP 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案沿用至今 歷史回顧歷史回顧 血管性血友病因子裂解酶( vW F-CP) 20世紀(jì)80年代，Moake等發(fā)現(xiàn)TTP患者血漿中存在超大分子量的血管性血友病因子(vWF)。n血漿中的vWF為多聚體形式，經(jīng)vWF裂解蛋白酶(vWF-CP)降解成不同大小的多聚體或者二聚體。開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12 1996 年

3、Tsai 及Furlan 各自獨(dú)立分離出裂解vWF多聚體的蛋白酶，并于3年后經(jīng)純化、克隆，最終命名為ADAMTS13ADAMTS13n另有試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)編碼ADAMTS13 的基因突變可以導(dǎo)致先天性TTP發(fā)生。歷史回顧 病 因開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12病因 妊娠、 惡性腫瘤、 感染、 中毒 HIV、 骨髓移植后、 自身免疫性疾病、 藥物(口服避孕藥、噻氯匹定、環(huán)孢霉素、絲裂霉素)等 發(fā)病機(jī)制 發(fā)病機(jī)制 TTP TTP 的發(fā)生與ADAMTS13 ADAMTS13 缺陷有關(guān)。 ADAMTS13存在于正常血漿中，由肝臟合成，用于裂解循環(huán)中的vWF 多聚體。vWF 是由血管

4、內(nèi)皮細(xì)胞及巨核細(xì)胞合成的一種糖蛋白，貯存于血管內(nèi)皮細(xì)胞WeibelPalade小體以及血小板顆粒中，它的主要功能是連接血小板表面的GPIb 受體和血管內(nèi)皮下膠原，同時(shí)與因子非共價(jià)結(jié)合，防止因子被過早清除。發(fā)病機(jī)制 血管一旦受損，vWF大量釋放至外周血，在血流剪切力的作用下延展為線性結(jié)構(gòu)，以最大程度地起到使血小板粘附聚集的作用。vWF 多聚體的大小直接決定了它的這種結(jié)合能力的強(qiáng)弱。發(fā)病機(jī)制 在正常血漿中，VWF 除了主要的225 kDa亞單位，還能檢測(cè)到189，176 和140 kDa 的片斷，這是由于成熟亞基Tyr842 和Met843 殘基間的單肽鍵劈裂所致；而超大vWF 多聚體（ULVWF

5、）并不是循環(huán)血漿中的正常成分，它的存在導(dǎo)致了血小板的過度聚集。ADAMTS13 正是通過裂解vWF 多聚體來達(dá)到阻止循環(huán)中血小板聚集的目的。發(fā)病機(jī)制 ADAMTS13活性降低見于兩種情況，一是位于染色體9q34 編碼ADAMTS13 的基因突變，該基因突變與先天性TTP 有關(guān)，二是機(jī)體產(chǎn)生了針對(duì)ADAMTS13 的自身抗體，這是導(dǎo)致獲得性TTP 的常見原因。因此，當(dāng)機(jī)體存在ADAMTS13 缺陷時(shí)，循環(huán)中出現(xiàn)巨大甚至超大vWF 多聚體，導(dǎo)致廣泛微血管血栓形成以及血小板消耗性減少。發(fā)病機(jī)制 由于微血管血栓形成引發(fā)臟器缺血而出現(xiàn)相應(yīng)器官受累的臨床癥狀。紅細(xì)胞在通過有血栓形成的毛細(xì)血管和小動(dòng)脈時(shí)發(fā)生

6、破壞，導(dǎo)致紅細(xì)胞碎片增多和Coombs 試驗(yàn)陰性的溶血性貧血。開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 目前認(rèn)為獲得性TTP 是一種真正的自身免疫病, 除發(fā)現(xiàn)直接針對(duì)vWF-CP自身抗體之外, 還檢出抗F抗體、抗血小板抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體和抗CD36抗體。 補(bǔ)體激活可引起微血管內(nèi)皮細(xì)胞損害, 丟失抗血栓能力, 使微血栓持續(xù)增長, 造成組織缺血和梗塞 臨床表現(xiàn)開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12分型 遺傳性 先天性TTP（2%3%）: (ADAMST13基因突變， vWF-CP活性降低或缺乏）TTP 特發(fā)性TTP（大多數(shù)）：無病因可尋，多因?yàn)轶w內(nèi)存

7、在抗 ADAMST13自身抗體（抑制物）， ADAMST13活性降低或缺乏。 獲得性 繼發(fā)性TTP：如感染、藥物、腫瘤、造血干細(xì)胞移 植與妊 娠等。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。 開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12 血小板減少血小板減少 微血管性溶血性貧血（微血管性溶血性貧血（MAHAMAHA） 復(fù)雜多變復(fù)雜多變的神經(jīng)精神癥狀的神經(jīng)精神癥狀 腎臟損害腎臟損害 發(fā)熱發(fā)熱經(jīng)典五聯(lián)征臨床表現(xiàn)開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12 五聯(lián)征(20%40%) 三聯(lián)征(血小板減少、微血管病性溶血性貧血及神經(jīng)精神癥狀) (60%80%)臨床表現(xiàn)開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科201

8、3.12血小板減少性出血血小板減少性出血 約90的患者PLT20109/L。由于本病同時(shí)有微血管損害，出血通常不與血小板的減少相關(guān)，而可能表現(xiàn)的更嚴(yán)重。主要表現(xiàn)為皮膚的瘀點(diǎn)瘀斑，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟或顱內(nèi)出血。臨床表現(xiàn)開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12微血管病性溶血微血管病性溶血 40的患者出現(xiàn)溶血，間接膽紅素增高，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，外周血涂片見破碎紅細(xì)胞，有核紅細(xì)胞易見。多數(shù)患者有不同程度的貧血。約有1/2的病例出現(xiàn)黃疸、20%有肝脾腫大，少數(shù)情況下有雷諾現(xiàn)象。 臨床表現(xiàn)開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12臨床表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 典型病例的臨床表現(xiàn)首先

9、見于神經(jīng)系統(tǒng)，其嚴(yán)重程度常決定血栓性血小典型病例的臨床表現(xiàn)首先見于神經(jīng)系統(tǒng)，其嚴(yán)重程度常決定血栓性血小板減少性紫癜的預(yù)后板減少性紫癜的預(yù)后 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的發(fā)作性多變性為血栓性血小板減少性紫癜的特點(diǎn)之一。神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的發(fā)作性多變性為血栓性血小板減少性紫癜的特點(diǎn)之一。 初期為一過性，50%可改善，可以反復(fù)發(fā)作?；颊呔胁煌潭鹊囊庾R(shí)紊亂，30%有頭痛和(或)失語、說話不清、眩暈、驚厥、痙攣、感覺異常、視力障礙、知覺障礙、定向障礙、精神錯(cuò)亂、譫妄、嗜睡、昏迷、腦神經(jīng)麻痹。45%有輕癱，有時(shí)有偏癱，治療及時(shí)可以恢復(fù)。 這些表現(xiàn)與腦循環(huán)障礙有關(guān)。這些表現(xiàn)與腦循環(huán)障礙有關(guān)。 開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心

10、醫(yī)院血液科2013.12腎臟損害腎臟損害 約45的患者有蛋白尿、血尿及管型尿的表現(xiàn)，少數(shù)可發(fā)生腎皮質(zhì)壞死導(dǎo)致急性腎衰。臨床表現(xiàn)開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12臨床表現(xiàn)發(fā)熱發(fā)熱 90%以上患者有發(fā)熱，在不同病期均可發(fā)熱，多屬中等程度。其原因不明，可能與下列因素有關(guān)：繼發(fā)感染，但血培養(yǎng)結(jié)果陰性；下丘腦體溫調(diào)節(jié)功能紊亂；組織壞死；溶血產(chǎn)物的釋放；抗原抗體反應(yīng)使巨噬細(xì)胞及粒細(xì)胞受損，并釋放出內(nèi)源性致熱原。 TTPTTP的臨床癥狀和出現(xiàn)幾率 臨床癥狀 實(shí)驗(yàn)室檢查 發(fā)生幾率 血液學(xué)異常 PLT20109/L 95 Hb1%， 溶血和組織缺血造成的血清LDH升高） 血小板減少 特異性檢

11、查 ADAMTS13活性和抗原的檢測(cè) ADAMTS13抗體檢測(cè) 開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12實(shí)驗(yàn)室檢查開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī) 不同程度貧血，外周血涂片可見異形紅細(xì)胞及碎片（%） 顯著血小板減少（20109/L） 網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)大多增高開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12血液生化檢查血液生化檢查 血清游離血紅蛋白間接膽紅素 血清結(jié)合珠蛋白 LDH 尿膽原陽性 血尿素氮肌酐 肌鈣蛋白T實(shí)驗(yàn)室檢查開封市

12、中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12 凝血功能 APTT PT 纖維蛋白 大多正常 偶有纖維蛋白降解產(chǎn)物輕度升高 Coombs試驗(yàn)陰性實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查ADAMTS13活性及其抑制物檢測(cè)活性及其抑制物檢測(cè)n采用殘余膠原結(jié)合試驗(yàn)或FRET-VWF熒光底物試驗(yàn)方法。n遺傳性TTP患者ADAMST13活性缺乏（活性 50109/L)時(shí)，推薦使用低劑量的阿司匹林 (75 mg qd) (2B)，對(duì)減少復(fù)發(fā)有一定作用。開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12n紅細(xì)胞輸注紅細(xì)胞輸注 應(yīng)根據(jù)臨床需要使用，特別是合并有心臟疾病的患者需特別關(guān)注(1A)n活動(dòng)性溶血的病人需補(bǔ)充葉酸葉酸

13、(1A) n一般不予血小板輸注血小板輸注，除非發(fā)生致命性出血(1A) 治療開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12 有神經(jīng)和心臟病變的TTP患者死亡率高，可考慮抗抗CD20單抗聯(lián)合血漿置換及類固醇的治療單抗聯(lián)合血漿置換及類固醇的治療(1B) 環(huán)孢素環(huán)孢素A可作為二線藥物用于急性或慢性復(fù)發(fā)的患者(1C)。 脾切除脾切除很少使非急性期的TTP患者受益(2C)治療開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12先天性先天性TTP的治療的治療nS/D血漿輸注及VIII因子適用于先天性TTP(1C) 根據(jù)患者的不同亞型采取不同的治療方案 (1A)治療開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院

14、血液科2013.12合并妊娠的合并妊娠的TTP治療治療 妊娠期TTP需與其他TMA相鑒別，一旦確診，需及早進(jìn)行血漿置換治療（2B） 如果母親是先天性TTP患者，在整個(gè)懷孕及產(chǎn)后期都應(yīng)定期補(bǔ)充ADAMTS13（1A） 需有經(jīng)驗(yàn)的產(chǎn)科醫(yī)生參與治療（1A） 獲得性TTP的妊娠患者，在妊娠期需監(jiān)測(cè)ADAMTS13，以幫助判斷預(yù)后及是否需要支持治療（1B）治療開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12惡性腫瘤相關(guān)性惡性腫瘤相關(guān)性TTP和骨髓移植后相和骨髓移植后相關(guān)性關(guān)性TTP的治療的治療 血漿置換不被推薦(1A) 腫瘤相關(guān)的TTP，注重原發(fā)病的治療(1A)治療HIV相關(guān)相關(guān)TTP 監(jiān)測(cè)病毒量

15、，HIV醫(yī)生參與管理（1A） 一旦確診，及早開始血漿置換聯(lián)合雞尾酒療法（1B） 雞尾酒療法應(yīng)在血漿置換后立即給予，以使藥物吸收時(shí)間最大化（1A） 雞尾酒療法在緩解后應(yīng)繼續(xù)給予以防止TTP復(fù)發(fā)(1B) 難治的HIV相關(guān)TTP考慮予抗CD20單抗治療(2B)開封市中心醫(yī)院血液科開封市中心醫(yī)院血液科2013.12治療治療 基因重組蛋白酶和基因治療基因重組蛋白酶和基因治療：由于vWF-CP- c-DNA 已成功克隆, 可采用基因工程的方法大量生產(chǎn)rh-vWF-Cp 對(duì)TTP患者進(jìn)行補(bǔ)充治療則給我們展示了一個(gè)更加美好的治療前景。它不僅可以產(chǎn)生良好的治療效果, 還可以避免因輸血而出現(xiàn)的不良反應(yīng)及疾病傳播的危險(xiǎn)。 ADAMTS13基因在人類基因組的位置已經(jīng)確定,提示人們可以采用與