犬糖尿病相關研究

1、犬糖尿病的分類及相關研究糖尿病是犬最常見的內(nèi)分泌疾病之一。其主要發(fā)生于中、老齡犬，并且其患病率正在逐年升高。三十年前，其患病率約為1.9%，而到1999年，其患病率上升了三倍，約為5.8%1。歷史上，犬在人類對糖尿病的病理生理與治療方面的研究上就已經(jīng)發(fā)揮著關鍵的作用，1889年Joseph與Oskar發(fā)現(xiàn)切除健康犬的胰腺可以導致多尿和煩渴的發(fā)生，因此，他們認為自己已經(jīng)成功構建了糖尿病的動物模型，并正確地推段胰腺必須分泌一種“抗糖尿病的因子”（即后來發(fā)現(xiàn)的胰島素）以使機體能夠利用葡萄糖2。1921年一只糖尿病犬成為第一個胰島素治療的受試者3，這為人類糖尿病的治療鋪砌了道路。盡管嚙齒類動物，像非肥

2、胖性糖尿病鼠與BB鼠，已經(jīng)長期取代了犬作為糖尿病的主要動物模型。但患糖尿病的小獵犬（常由胰腺切除所導致）仍被用于研究，尤其是在胰島細胞移植方面的研究4。盡管糖尿病患犬的診斷與治療和人糖尿病大體相同，但對犬糖尿病發(fā)病機制的研究并沒有跟上人糖尿病發(fā)病機理研究的步伐，尤其是在該病遺傳與免疫方面的研究。此外，在犬糖尿病的分類上目前沒有統(tǒng)一的國際標準。在犬糖尿病潛在病因的鑒定上沒有快速的實驗室檢測方法，而對于該病的診斷則通常是在疾病的后期才被做出。因此，本文就近些年有關犬糖尿病的研究作一綜述，以期人們能夠?qū)θ悄虿∮幸粋€新的認識，并希望人類能夠從其最親近的伴侶身上學到一些有用的東西。1 犬糖尿病的分類犬

3、糖尿病的分類沒有公認的國際標準。目前，在英國成立了一個對犬糖尿病感興趣的小組，該小組一方面是為了規(guī)范犬不同類型糖尿病的診斷標準，另一方面是為了推動獸醫(yī)學校與獸醫(yī)診斷實驗室的共同研究。人類糖尿病的分類不會輕易地用于犬。以前，盡管所有患糖尿病的犬均需胰島素治療，但犬糖尿病仍被分為胰島素依賴性和非胰島素依賴性兩類。在英國皇家獸醫(yī)學院，目前使用的犬糖尿病的分類系統(tǒng)是以疾病的發(fā)病機制為基礎的，而不是根據(jù)疾病對胰島素治療的臨床反應。因而，犬糖尿病可以廣泛地分為兩類：原發(fā)性胰島素缺乏性糖尿?。↖DD），該類糖尿病是由血內(nèi)胰島素不足引起的高血糖癥。以及原發(fā)性胰島素拮抗性糖尿?。↖RD），該類糖尿病可見高血糖癥

4、與高胰島素血癥共存。犬慢性高血糖癥（如血糖高于14mmol/L）本身可以引起永久性-細胞功能障礙5。由于在糖尿病的發(fā)病與畜主向獸醫(yī)求助之間常會存在著時間上的遲滯，因而患有原發(fā)性IRD的犬常會發(fā)展為IDD，進而推測-細胞繼發(fā)性消亡的結果與未校正的高血糖癥有關。這樣的病例在診斷時可能會呈現(xiàn)IDD的癥狀，但在胰島素拮抗的潛在因素被確定之前，血糖過多的控制可能很難證明。1.1 胰島素缺乏性糖尿病（IDD）1.1.1 先天性-細胞發(fā)育不全或生活力缺失12月齡以內(nèi)的犬很少有患糖尿病的報道。對四只12月齡以內(nèi)糖尿病患犬的研究表明，它們的組織病理學變化與先天性-細胞發(fā)育不全相一致6。一個由遺傳引起的，以胰腺-

5、細胞發(fā)育不全為特征的，早期形成的糖尿病在荷蘭獅毛犬已有報道7，研究證明這種情況很可能是由于常染色體隱性突變引起的，盡管精確的遺傳缺失仍沒有闡明8。Catchpole等鑒定了6只在12周齡左右出現(xiàn)糖尿病臨床癥狀的拉布拉多獵犬（其中有3只來自同一窩），它們也表現(xiàn)出先天性-細胞異常，其中一只犬胰腺的組織病理學檢查結果表明可見明顯的胰島發(fā)育不全。但到目前為止，仍未進行遺傳分析9。1.1.2 胰腺外分泌疾病與犬糖尿病犬的急性胰腺炎以腹痛和嘔吐為特征，并可發(fā)展為危及生命的電解質(zhì)失衡、脫水以及彌散性血管內(nèi)凝血。患有慢性胰腺炎的犬呈現(xiàn)出細微的、非特異性的臨床癥狀，且很難診斷10。雖然胰腺炎主要影響外分泌組織，

6、但炎性應答可以影響內(nèi)分泌功能，尤其是-細胞，對包括IL-1與TNF-在內(nèi)的炎性介質(zhì)的有害作用似乎是敏感的11。有人提出犬的胰腺炎可能啟動了-細胞的損傷，而抗原的隨后釋放可能刺激了潛在的加劇胰島破壞的免疫反應12。據(jù)報道在糖尿病患犬中，經(jīng)生化與組織病理學檢測有28-40患有胰腺炎13, 14，這可能表明糖尿病的臨床癥狀是亞臨床、輕度胰腺外分泌疾病的首要指示。最初的研究表明被證實患有慢性胰腺炎的犬具有葡萄糖耐量降低（通過胰高糖素興奮試驗鑒定的），盡管還不清楚有多大比例可發(fā)展為顯性糖尿病。慢性胰腺炎在人與犬均能夠?qū)е乱认偻夥置跈C能不全，并可使一定比例的動物發(fā)生糖尿病10。犬胰腺外分泌機能不全的最普遍

7、形式是由胰腺腺泡萎縮引起的15，其中最常見于德國牧羊犬，它占了所有胰腺機能不全病例的66。在胰腺腺泡萎縮的病例，外分泌組織可見明顯的T-淋巴細胞浸潤，表明了有免疫介導的成分，然而，在這樣的病例中，內(nèi)分泌組織通常會受到保護，像以前報道的一樣糖尿病很少在這類犬中發(fā)生。小型髯犬是糖尿病的高危品種，且較易感染以血漿甘油三酯濃度升高和極低密度脂蛋白過度循環(huán)為特征的自發(fā)性高脂蛋白血癥16。由于高脂血癥被認為是胰腺炎的易感因素，因而有人提出患有自發(fā)性高脂蛋白血癥的犬可能會因為胰腺炎癥的反復發(fā)作而患上糖尿病。在Davison等的研究中，253只糖尿病患犬中有8只，其臨床癥狀與生化異常情況和胰腺炎相一致，進一步

8、的研究表明其中的7只還具有胰腺外分泌機能不全17。這很可能低估了亞臨床胰腺外分泌疾病的比例，同時也表明所應用的診斷檢測方法的敏感性與特異性均較差18。血清生化標志，像淀粉酶與脂肪酶在胰腺炎癥時常呈現(xiàn)升高，但不是永恒不變的19。在犬糖尿病時血清淀粉酶也會升高20。犬胰蛋白酶樣免疫反應性是犬急性胰腺炎的有效標志，但在疾病的末期其反應性會降低21。犬胰脂肪酶的免疫反應性可能是犬胰腺炎癥更為敏感的標志22。血清胰脂肪酶免疫反應性的連續(xù)測定表明，亞臨床胰腺炎在糖尿病患犬中相對普遍。然而，并不清楚胰腺炎是否是原發(fā)病，增加了糖尿病發(fā)生的危險，還是恰好相反23。因而仍需進一步的研究以澄清犬胰腺炎與糖尿病之間的

9、聯(lián)系。1.1.3 自身免疫與犬糖尿病人類型糖尿病是由胰腺-細胞的自身免疫性破壞引起的。盡管對于犬的研究較少，依據(jù)也不如人與嚙齒類動物的充分，但免疫介導的-細胞損傷可能也參與了犬糖尿病的發(fā)生24。像前人報道的一樣，胰島的淋巴細胞性浸潤僅在部分患糖尿病的成年犬中可觀察到13，而且這也不是幼齡病犬的特征25。當臨床癥狀明顯時，多數(shù)糖尿病患犬已達中、老齡。雖然C-肽值在新診斷的動物中要比在長期耐受的動物中高一些，但發(fā)展為完全胰島素缺乏的比率并沒有被廣泛研究26。因而，犬糖尿病可能相當于人類型糖尿病成年形式的潛在自身免疫性糖尿病27，該類糖尿病以緩慢的進行性-細胞破壞為特征28。在犬糖尿病中，至今仍未見

10、有關細胞介導的免疫反應的報道。研究證明，在最近診斷的糖尿病患犬中50%有抗胰島細胞的抗體存在，從而表明在犬糖尿病的發(fā)生中有自身抗體的存在29，同時免疫介導的-細胞破壞在某些動物中可能是一個因素30。此外，糖尿病血清也含有能夠刺激補體介導的-細胞溶解的抗體24，說明這些自身抗體可能參與了糖尿病的發(fā)生。這類抗胰島免疫反應的抗原特異性目前仍不清楚。雖然在最近診斷的犬中已經(jīng)證明有抗胰島素抗體的存在，但對犬抗-細胞反應性的初步研究表明胰島素并不是首要目標12。Catchpole等利用蛋白印跡法篩選了抗重組犬胰島素原糖尿病血清，并對最近15只患犬中的6只進行了胰島素原反應性觀察。他們希望在不久的將來能夠通

11、過液相RIA篩選出抗犬胰島素的糖尿病血清9。人型糖尿病的遺傳易感性與編碼MHC類分子的基因密切相關31。與HLA DQA和DQB基因有聯(lián)系，受DR基因影響32。某些品種的犬易發(fā)生糖尿病，因而表明在犬糖尿病的發(fā)生中也存在遺傳因素的作用。如果-細胞消亡是通過免疫介導發(fā)生的，那么犬糖尿病的易感性可能與編碼犬MHC分子的DLA有關。Kennedy等對122條糖尿病患犬進行了基因型鑒定，其中一個單倍型（DLA DRB1*009, DQA1*001, DQB1*008）與其對照組相比顯著升高33。此外，編碼高變區(qū)2第55位置精氨酸（Arg55）的DLA DQA1等位基因與犬糖尿病有關，且可能等同于人糖尿病

12、中HLA DQA1 Arg52的作用34。1.2 胰島素拮抗性糖尿病（IRD）1.2.1 母犬的間情期糖尿病IRD的最普遍形式發(fā)生在母犬生殖周期的間情期，這類似于人的妊娠糖尿病。犬是非季節(jié)性的、單一發(fā)情期的動物，在發(fā)情期后，所有母犬均進入孕酮占主導地位的黃體期，該期約持續(xù)60d，孕酮作用于犬的乳腺，刺激被釋放進入血液循環(huán)的生長激素產(chǎn)生35。在生理學上，間情期未妊娠的母犬處于假孕狀態(tài)，并且在妊娠與假孕的動物間幾乎沒有激素的差異。在間情期，循環(huán)血液中高濃度的孕酮與生長激素能夠拮抗胰島素的功能，并導致葡萄糖耐量降低。這種狀況在幼犬不會表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，而在中老齡犬則可以看到明顯的間情期糖尿病36

13、。在間情期，胰島素拮抗與葡萄糖耐受不良的反復循環(huán)最終很可能會導致永久性葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性降低。假如-細胞仍能發(fā)揮一定的作用，在動物首次出現(xiàn)糖尿病癥狀時，如果進行胰島素治療，且進行閹割，則臨床癥狀可能會消失。然而，許多被診斷為間情期糖尿病的犬在卵巢子宮切除后對胰島素仍具有依賴性，表明在臨床癥狀明顯之前，已有大量的-細胞被破壞。由于在發(fā)情期間，胰島素拮抗的程度不同，因而在患糖尿病的所有母犬中，血糖過高的穩(wěn)定性很難用胰島素治療進行控制。因而有人推薦被診斷為糖尿病的母犬應盡早進行卵巢子宮切除術。1.2.2 犬IRD的其它類型葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性降低是其它內(nèi)分泌疾病的特征，包括腎上腺皮質(zhì)功能亢進（庫興氏綜

14、合征）與肢端肥大癥。在有些病例中，這也能導致顯性糖尿病的發(fā)生。當原發(fā)病得到充分的控制后，高血糖只是短暫性的，且很快消失12。美國賓西法尼亞州大學對221只糖尿病患犬進行了研究，結果有50只（22%）同時患有腎上腺皮質(zhì)功能異常（異常低劑量地塞米松抑制試驗和/或促腎上腺皮質(zhì)激素興奮試驗）14。在對60只腎上腺皮質(zhì)功能亢進犬的研究表明，有23只因中度或重度的胰島素機能亢進而具有高血糖癥，有5只因胰島素相對缺乏而患有顯性糖尿病37。該研究表明患有腎上腺皮質(zhì)功能亢進的犬，如果其原發(fā)病沒有得到及時的診斷與治療，便可能由IRD發(fā)展為IDD。沒有證據(jù)表明犬的糖尿病與人型糖尿病相等同。肥胖能夠?qū)е乱葝u機能亢進與

15、葡萄糖耐受不良38，并且胰島素的拮抗作用在日糧含有高飽和脂肪的犬中尤為明顯39。有些患有進食性胰島機能亢進的肥胖犬在靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌仍能夠增加，而有些則不會增加39。盡管肥胖在英國犬中比較普遍，且能夠影響動物利用葡萄糖的能力，但其是否能夠進一步發(fā)展為顯性糖尿病仍沒有得到證明。2 結語在犬糖尿病中，-細胞功能異常有幾種潛在的原因。型糖尿病似乎不會發(fā)生在犬上，而多數(shù)糖尿病患犬要依賴于胰島素治療，且易發(fā)生糖尿病性酮癥酸中毒。-細胞消亡的病理機制仍未得到闡明。在多數(shù)病例中，胰腺炎或/和免疫介導的-細胞破壞很可能是IDD的主要潛在因素。在部分患犬中，有胰島素、GAD65與IA-2自身抗體的存

16、在，但仍不清楚它們是-細胞破壞的原因，還是-細胞破壞的結果。犬免疫介導性糖尿病更類似于成人的潛在自身免疫性糖尿病，而不是典型的人型糖尿病。在我們闡明犬糖尿病的發(fā)病機理，以及遺傳與環(huán)境因素在疾病易感性方面的作用之前，仍需要進一步的研究工作。參考文獻1 Guptill L, Glickman L and Glickman N. Time trends and risk factors for diabetes mellitus in dogs: analysis of veterinary medical data base records (1970-1999)J. Vet. J. 2003,

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