趨化因子家族及其受體基礎研究進展

1、趨化因子家族及其受體基礎研究進展趨化因子(Chemokine)是一類小分子堿性蛋白，主要的功能是能夠趨化細胞定向移動。目前已經發(fā)現的趨化因子有50多種，隨著研究的深入，趨化因子及其受體的結構、功能及在體內的作用已經被眾多的研究者發(fā)現。趨化因子及其受體的相互作用，可以參與多種生理功能，比如細胞的生長、發(fā)育、分化、凋亡和分布等，在病理過程中也具有重要作用，如炎癥反應、病原體感染、創(chuàng)傷修復及腫瘤形成和轉移等。趨化因子一般由70-125個氨基酸組成，分子量較?。?-14KD）。按照一級肽鏈結構特點，其N端半胱氨酸殘基的位置和數目可將趨化因子分為4個亞族：CC、CXC、C和CX3C（C為半胱氨酸，X為任

2、意氨基酸）。四類趨化因子結構相似性較高，氨基酸序列具有一定的同源性。根據趨化因子的表達方式以及其在免疫系統(tǒng)中的作用，可以將他們分為兩類：內環(huán)境穩(wěn)定性趨化因子和炎癥性趨化因子。內環(huán)境穩(wěn)定性趨化因子主要在歸巢場所表達，有著維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的功能，并且對淋巴細胞歸巢及成熟有著明確的作用。炎癥性趨化因子由受到刺激的細胞表達，如炎性細胞因子的誘導、細菌毒素或其它破壞內環(huán)境穩(wěn)定的因素的刺激，主要功能是募集效應細胞，在協(xié)調天然和獲得性免疫反應中起重要作用。大多數的趨化因子屬于CC和CXC兩個亞族族。其中CC亞族有28個成員（CCL1-CCL28），主要對中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞、樹突細胞、NK細胞、T和

3、B淋巴細胞等具有強大趨化活性，比較重要的有：單核細胞趨化蛋白（MCP-1/CCL2）、巨噬細胞炎癥蛋白（MIP/CCL3）、正常T細胞表達和分泌，活化時表達下降的因子（RANTES/CCL5）等；CXC亞族有17個成員（CXCL1-CXCL17），CXC亞家族主要作用于中性粒細胞，這個亞族比較重要的趨化因子有：白細胞介素-8（IL-8/CXCL8）、干擾素誘生的單核因子（Mig/CXCL9）、干擾素誘生蛋白10（IP-10/CXCL10）、基質細胞來源因子1（SDF-1/CXCL12）等。另外，CXC亞家族根據其第1個半胱氨酸前有無谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列（Glu-Leu-Arg）進一步分為

4、ELR+和ELR-兩類，前者具有促進血管新生作用。C亞家族包含兩個趨化因子XCL1和XCL2，主要表達于胸腺，作用于CD8+ T淋巴細胞。CX3C亞家族只有一個趨化因子CX3CL1，也稱為不規(guī)則趨化因子（fractalkine）或神經元趨化因子（neurotactin），是唯一膜結合性趨化因子，主要作用于單核細胞和中性粒細胞。趨化因子要發(fā)揮生物學作用，必須與相應的受體結合才行。趨化因子受體(Chemokine Receptor)屬于G蛋白偶聯(lián)受體，具有7個富含疏水氨基酸的螺旋穿膜區(qū)結構，主要表達于骨髓來源的各白細胞亞群，同時也表達于上皮細胞、血管內皮細胞、神經細胞等類型的細胞。趨化因子受體根據

5、其結合的配體不同也分為4個亞家族：CCR、CXCR、XCR和CX3CR。其中CCR亞族已克隆11種（CCR1-CCR11），CXCR亞族6種（CXCR1-CXCR6），另倆個亞族分別各有1種：XCR1和CX3CR1。趨化因子與其受體之間交叉作用，形成復雜的網絡關系，即一種趨化因子可與多個受體結合，一個受體也可以有多個高親和的趨化因子配體。如CCR1，可以表達于單核細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、巨噬細胞、T、B淋巴細胞等多種炎癥細胞表面，其配體可有CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL6、CCL8、CCL15等，在炎癥性疾病中CCR1可與其多種配體結合后，對表達該受體的多

6、種炎癥細胞進行趨化和激活，進而引起一系列生物學效應，參與多種炎癥疾病的轉歸；同時，趨化因子CCL8除可與CCR1結合外，還可與CCR2、CCR5結合，充分體現了趨化因子受體與其配體相互作用的復雜性。但CXC趨化因子及其受體不能與CC趨化因子及其受體交叉結合，只有DARC例外，它可以結合CXC亞家族中的IL-8、CXCL7、GRO -和CC亞家族中的CCL2及CCL5。趨化因子及其受體的生物學功能非常多。起初，趨化因子及其受體是作為趨化性介質被發(fā)現，隨著研究的深入，趨化因子及其受體的功能也被更多的發(fā)現，比如在免疫細胞和器官的發(fā)育、免疫應答過程、炎癥反應、病原體感染、創(chuàng)傷修復及腫瘤形成和轉移等方面

7、發(fā)揮廣泛的生理和病理作用。趨化因子在骨髓血細胞生成中起關鍵作用，研究證明至少有25種趨化因子可以調節(jié)骨髓祖細胞增殖，CXCL12及其特異性受體CX2CR4表達缺乏的小鼠存在B淋巴細胞發(fā)生和成熟障礙并在圍產期死亡。胸腺是T淋巴細胞發(fā)育的重要器官，有許多特異性趨化淋巴細胞定向遷移的趨化因子mRNA 表達，包括CCL17、CCL19、CCL21、CCL25和CXCL12。趨化因子及其受體在淋巴細胞成熟后向二級淋巴器官的歸巢和定居過程中具有關鍵作用。趨化因子還參與次級淋巴器官的發(fā)育和組建。趨化因子通過作用于具有不同趨化因子受體表達譜的DC，控制和調節(jié)DC完成其遷移過程。趨化因子通過促進炎癥細胞在損傷和

8、感染組織的浸潤和活化參與炎癥過程。例如在細菌性肺炎，CXC趨化因子趨化中性粒細胞在炎癥部位的聚集對于清除侵入微生物非常必需。CXCL8、CXCL5和CXCL1、2、3，能促進兔角膜的血管生成。CXCL4、CXCL10和CXCL9能拮抗ELR+趨化因子誘發(fā)的血管生成作用。其他趨化因子如CCL1、CCL2、CCL11和CX3CL1也參與血管生成過程。趨化因子及其受體與人類疾病的關系密切，如哮喘患者的支氣管粘膜有CCR3及其配體的表達，有研究證明抗CXCR1和CXCR2的藥物有助于治療慢性支氣管炎、重癥哮喘和CCPD的炎癥反應。趨化因子及其受體在慢性丙型肝炎中對淋巴細胞的遷移和募集起到至關重要的作用

9、。許多趨化因子通過細胞轉化、血管發(fā)生、蛋白酶的分泌和器官特異性轉移在腫瘤生長、侵犯和轉移等方面發(fā)揮作用。在腫瘤及癌癥研究方面，已經證明許多人類癌癥具有復雜的趨化因子網絡，可能會影響白細胞浸潤的程度和表型、血管生成、腫瘤細胞生長、存活和遷移。最近的研究發(fā)現，特異性趨化因子的表達為多種腫瘤轉移所必需。例如，CCR4和CCR7在人乳腺癌細胞系、惡性乳腺腫瘤中高表達，而這些受體的配體CX2CL12和CCL21在腫瘤細胞轉移的器官中高表達。趨化因子及其受體在其他腫瘤轉移中作用已有許多報道，包括黑素瘤、非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌等。乳腺癌細胞的CCL5產生與腫瘤進展相關，只有在良性乳腺疾病中發(fā)現的微小趨化因子表達。CCL2表達水平也與乳腺癌進展和巨噬細胞積累相關。大多數霍奇金病例的特征是復合趨化因子網絡，其包括吸引Th2淋巴細胞如CCL17、CCL11、CCL22以及Th1吸引趨化因子CXCL10、CXCL9、CCL2、CCL3、CCL5和CXCL1。腹水形成是人上皮性卵巢癌的常見發(fā)生。在腹水細胞和腹水中發(fā)現CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL8和CCL22的納摩爾水平的蛋白質。趨化因子及其受體具有其廣泛的細胞來源和