第十二章全新藥物設(shè)計

1、第十二章第十二章 藥物設(shè)計的基本方法藥物設(shè)計的基本方法藥效基團方法藥效基團方法計算機輔助藥物設(shè)計可以分為兩類，一類計算機輔助藥物設(shè)計可以分為兩類，一類是直接藥物設(shè)計（基于受體結(jié)構(gòu)），一類是直接藥物設(shè)計（基于受體結(jié)構(gòu)），一類是間接藥物設(shè)計（基于配體結(jié)構(gòu)）。是間接藥物設(shè)計（基于配體結(jié)構(gòu)）。如果靶標受體生物大分子的三維結(jié)構(gòu)用如果靶標受體生物大分子的三維結(jié)構(gòu)用X衍射、多維核磁共振等實驗方法測定，而衍射、多維核磁共振等實驗方法測定，而且在測定生物大分子的三維結(jié)構(gòu)時有一抑且在測定生物大分子的三維結(jié)構(gòu)時有一抑制劑或底物與酶共結(jié)晶，這樣可測定配體制劑或底物與酶共結(jié)晶，這樣可測定配體-酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，從而獲

2、得配體酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，從而獲得配體-受體受體生物大分子的結(jié)合模型。這時可根據(jù)酶或生物大分子的結(jié)合模型。這時可根據(jù)酶或其他生物大分子活性部位的結(jié)構(gòu)，設(shè)計新其他生物大分子活性部位的結(jié)構(gòu)，設(shè)計新的分子。運用分子圖形學和計算化學的方的分子。運用分子圖形學和計算化學的方法，計算有機小分子與受體的結(jié)合自由能，法，計算有機小分子與受體的結(jié)合自由能，預(yù)測新設(shè)計分子的活性。預(yù)測新設(shè)計分子的活性。運用分子對接方法搜尋小分子數(shù)據(jù)庫，或運用分子對接方法搜尋小分子數(shù)據(jù)庫，或用全新藥物設(shè)計，根據(jù)酶活性部位的結(jié)構(gòu)，用全新藥物設(shè)計，根據(jù)酶活性部位的結(jié)構(gòu)，設(shè)計結(jié)構(gòu)新穎的化合物。然后合成這些新設(shè)計結(jié)構(gòu)新穎的化合物。然后合成這

3、些新設(shè)計的化合物，并進行生物測試，以發(fā)現(xiàn)設(shè)計的化合物，并進行生物測試，以發(fā)現(xiàn)高活性的化合物。高活性的化合物。以上這些藥物設(shè)計方法叫做直接藥物設(shè)計，以上這些藥物設(shè)計方法叫做直接藥物設(shè)計，即基于受體生物大分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計。即基于受體生物大分子結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計。隨著分子生物學和結(jié)構(gòu)生物學方法和技術(shù)隨著分子生物學和結(jié)構(gòu)生物學方法和技術(shù)的發(fā)展，許多生物大分子的三維結(jié)構(gòu)被測的發(fā)展，許多生物大分子的三維結(jié)構(gòu)被測定，其中相當數(shù)量的生物大分子具有特定定，其中相當數(shù)量的生物大分子具有特定的生理和藥理作用，可以用作藥物設(shè)計的的生理和藥理作用，可以用作藥物設(shè)計的靶標分子。靶標分子。然而許多對發(fā)展新藥有用的受體生物大分

4、然而許多對發(fā)展新藥有用的受體生物大分子，其三維結(jié)構(gòu)尚未被測定。子，其三維結(jié)構(gòu)尚未被測定。例如神經(jīng)遞質(zhì)受體，它是膜結(jié)合蛋白質(zhì)，例如神經(jīng)遞質(zhì)受體，它是膜結(jié)合蛋白質(zhì)，由于提純和結(jié)晶都非常困難，所以到目前由于提純和結(jié)晶都非常困難，所以到目前為止，它們的三維結(jié)構(gòu)還沒有被測定。為止，它們的三維結(jié)構(gòu)還沒有被測定。 三維結(jié)構(gòu)未測定的情況下，只能根據(jù)三維結(jié)構(gòu)未測定的情況下，只能根據(jù)一系列化合物（通常為藥物小分子）的結(jié)一系列化合物（通常為藥物小分子）的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)以及它們與受體的結(jié)合實驗參數(shù)構(gòu)和性質(zhì)以及它們與受體的結(jié)合實驗參數(shù)或其他活性數(shù)據(jù)，進行定量構(gòu)效關(guān)系分析或其他活性數(shù)據(jù)，進行定量構(gòu)效關(guān)系分析和藥效團模建，由此

5、推測化合物與受體結(jié)和藥效團模建，由此推測化合物與受體結(jié)合的假想模型，在此基礎(chǔ)上再進行新化合合的假想模型，在此基礎(chǔ)上再進行新化合物的設(shè)計、活性預(yù)測、合成和藥理測試。物的設(shè)計、活性預(yù)測、合成和藥理測試。這種藥物設(shè)計的模式被稱為間接藥物設(shè)計。這種藥物設(shè)計的模式被稱為間接藥物設(shè)計。間接藥物設(shè)計的基本假設(shè)：間接藥物設(shè)計的基本假設(shè)： 所有被研究的具有同類活性的一系列化合所有被研究的具有同類活性的一系列化合物，都作用于同一受體的相同作用部位，物，都作用于同一受體的相同作用部位，并且作用方式相同，化合物的形狀及理化并且作用方式相同，化合物的形狀及理化性質(zhì)與受體結(jié)合部位（活性部位）的結(jié)構(gòu)性質(zhì)與受體結(jié)合部位（活性

6、部位）的結(jié)構(gòu)匹配。匹配。藥效基團藥效基團從廣義上說，一個藥效基團或藥效基團模從廣義上說，一個藥效基團或藥效基團模型是與一個化合物的一定生物活性有關(guān)的型是與一個化合物的一定生物活性有關(guān)的圖象集合，這一圖象集合由表征分子生物圖象集合，這一圖象集合由表征分子生物活性的結(jié)構(gòu)特征、化學特性和物理屬性組活性的結(jié)構(gòu)特征、化學特性和物理屬性組成。成。藥效基團的組成隨體系的不同而不同，例藥效基團的組成隨體系的不同而不同，例如一個藥效基團可以簡單表示為由兩個相如一個藥效基團可以簡單表示為由兩個相距距1.0-1.2 nm的疏水基團組成，也可以復(fù)的疏水基團組成，也可以復(fù)雜到包含許多官能團以及它們的空間三維雜到包含許多

7、官能團以及它們的空間三維結(jié)構(gòu)排布。結(jié)構(gòu)排布。所謂藥效基團是指藥物分子與受體結(jié)合所謂藥效基團是指藥物分子與受體結(jié)合（或作用）時起重要作用的原子或基團，（或作用）時起重要作用的原子或基團，如果再加上這些原子或基團的空間距離限如果再加上這些原子或基團的空間距離限制就構(gòu)成了藥物的三維藥效基團。制就構(gòu)成了藥物的三維藥效基團。在受體生物大分子三維結(jié)構(gòu)未知的情況下，在受體生物大分子三維結(jié)構(gòu)未知的情況下，有了藥物分子的三維藥效基團，即可以比有了藥物分子的三維藥效基團，即可以比較活性分子和無活性分子的構(gòu)象和體積，較活性分子和無活性分子的構(gòu)象和體積，從而獲得受體與藥物結(jié)合的從而獲得受體與藥物結(jié)合的“空腔空腔”結(jié)構(gòu)

8、結(jié)構(gòu)信息，從而可以進行必要的藥物設(shè)計工作。信息，從而可以進行必要的藥物設(shè)計工作。一個成功的三維藥效基團模型，包含了藥一個成功的三維藥效基團模型，包含了藥物與受體結(jié)合時受體結(jié)合部位的一些結(jié)構(gòu)物與受體結(jié)合時受體結(jié)合部位的一些結(jié)構(gòu)信息，可用來設(shè)計分子。如果設(shè)計的分子信息，可用來設(shè)計分子。如果設(shè)計的分子符合三維藥效基團模型的要求，那么所設(shè)符合三維藥效基團模型的要求，那么所設(shè)計的分子就可能有活性。計的分子就可能有活性。因此，以三維藥效基團模型為基礎(chǔ)的間接因此，以三維藥效基團模型為基礎(chǔ)的間接藥物設(shè)計方法，不但能優(yōu)化先導(dǎo)化合物的藥物設(shè)計方法，不但能優(yōu)化先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，而且能設(shè)計新的先導(dǎo)化合物。結(jié)構(gòu)，而且能

9、設(shè)計新的先導(dǎo)化合物。12.2 藥效基團的概念及用途藥效基團的概念及用途藥物化學家在進行化合物結(jié)構(gòu)改造時，發(fā)藥物化學家在進行化合物結(jié)構(gòu)改造時，發(fā)現(xiàn)改變化合物的某些基團或原子，對化合現(xiàn)改變化合物的某些基團或原子，對化合物與靶標分子的結(jié)合能力或其生物活性會物與靶標分子的結(jié)合能力或其生物活性會產(chǎn)生很大的影響，即急劇上升或降低，但產(chǎn)生很大的影響，即急劇上升或降低，但有些基團的改造，對化合物與受體的結(jié)合有些基團的改造，對化合物與受體的結(jié)合能力或生物活性影響不大。能力或生物活性影響不大。對于同一種受體，一系列化合物所共有的對于同一種受體，一系列化合物所共有的原子或基團，這些原子或基團對分子與受原子或基團，這

10、些原子或基團對分子與受體的結(jié)合起重要的作用，則稱這些原子或體的結(jié)合起重要的作用，則稱這些原子或基團為藥效基團元素；藥效基團元素的集基團為藥效基團元素；藥效基團元素的集合就叫做藥效基團；藥效基團及藥效基團合就叫做藥效基團；藥效基團及藥效基團元素在空間的分布構(gòu)成三維藥效基團。元素在空間的分布構(gòu)成三維藥效基團。12.6.1構(gòu)建三維藥效基團的步驟構(gòu)建三維藥效基團的步驟三維藥效基團模型構(gòu)建有時也稱作藥效團三維藥效基團模型構(gòu)建有時也稱作藥效團映射。映射。意思是由一系列化合物的活性數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)意思是由一系列化合物的活性數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)特征，推測化合物與受體結(jié)合的重要原子特征，推測化合物與受體結(jié)合的重要原子或基團，以

11、及它們的空間排列結(jié)構(gòu)?；蚧鶊F，以及它們的空間排列結(jié)構(gòu)。步驟步驟 （1）選擇一系列與受體親和性較高的化合物組）選擇一系列與受體親和性較高的化合物組成一個分子集合，從這些分子中選出藥效基團元成一個分子集合，從這些分子中選出藥效基團元素。素。 對于分子集合中的所有分子，藥效基團元素的數(shù)對于分子集合中的所有分子，藥效基團元素的數(shù)目必須相同，但生物等排體可被當作相同的藥效目必須相同，但生物等排體可被當作相同的藥效基團元素?；鶊F元素。 所選擇分子的可旋轉(zhuǎn)鍵盡量少，即所選分子的剛所選擇分子的可旋轉(zhuǎn)鍵盡量少，即所選分子的剛性要大，化合物的活性數(shù)據(jù)質(zhì)量要高，最好是同性要大，化合物的活性數(shù)據(jù)質(zhì)量要高，最好是同位素

12、標記配體方法測定的配體與受體結(jié)合常數(shù)，位素標記配體方法測定的配體與受體結(jié)合常數(shù)，所測定的生物活性數(shù)據(jù)來自同一實驗的同一批數(shù)所測定的生物活性數(shù)據(jù)來自同一實驗的同一批數(shù)據(jù)。據(jù)。（2）對化合物集合中的每一個活性化合）對化合物集合中的每一個活性化合物進行構(gòu)象搜尋，以便得到低能構(gòu)象。物進行構(gòu)象搜尋，以便得到低能構(gòu)象。由于分子的柔性越大（可旋轉(zhuǎn)鍵越多，分由于分子的柔性越大（可旋轉(zhuǎn)鍵越多，分子的低能構(gòu)象就越多），這會給化合物活子的低能構(gòu)象就越多），這會給化合物活性構(gòu)象的選擇造成一定的困難。這是為什性構(gòu)象的選擇造成一定的困難。這是為什么建立化合物集合時，盡量選擇剛性較大么建立化合物集合時，盡量選擇剛性較大的化

13、合物原因。的化合物原因。（3）用分子疊合方法選擇高活性化合物）用分子疊合方法選擇高活性化合物的活性構(gòu)象。的活性構(gòu)象。分子疊合時用藥效基團元素作為分子間原分子疊合時用藥效基團元素作為分子間原子疊合時，以此建立化合物的三維藥效基子疊合時，以此建立化合物的三維藥效基團模型。團模型。進行分子疊合的前提是，分子集合中的所進行分子疊合的前提是，分子集合中的所有化合物作用于同一受體的相同結(jié)合部位。有化合物作用于同一受體的相同結(jié)合部位。但是，有時分子集合中的分子可能會作用但是，有時分子集合中的分子可能會作用于不同的受體結(jié)合位點，這時就要將分子于不同的受體結(jié)合位點，這時就要將分子集合分成若干子集。集合分成若干子

14、集。注意，用此方法建立三維藥效基團模型，注意，用此方法建立三維藥效基團模型，分子集合中的分子對應(yīng)的三維藥效基團模分子集合中的分子對應(yīng)的三維藥效基團模型可能不止一種。型可能不止一種。（4）當一個三維藥效基團模型建立后，）當一個三維藥效基團模型建立后，分子集合中無活性或低活性的化合物，即分子集合中無活性或低活性的化合物，即被用來勘探空腔的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，尋找出藥物被用來勘探空腔的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，尋找出藥物小分子與受體結(jié)合時的受體排斥體積和受小分子與受體結(jié)合時的受體排斥體積和受體必須體積。體必須體積。受體排斥體積：受體與小分子結(jié)合時的空受體排斥體積：受體與小分子結(jié)合時的空穴，即配體占領(lǐng)體積，排斥的是受體穴，即配體占領(lǐng)體積，排斥的是受體受體必須體積：受體中配體不能占領(lǐng)的部受體必須體積：受體中配體不能占領(lǐng)的部分。分。12.6.2 藥效基團元素的選擇藥效基團元素的選