南方醫(yī)科大學教案

1、南方醫(yī)科大學教案20062007學年春季學期所在單位藥學院系、教研室藥物化學系課程名稱天然藥物化學授課對象2004級藥學專業(yè)本科生授課教師謝揚職稱副教授教材名稱天然藥物化學教案首頁授課題目第六章葩類和揮發(fā)油（2）授課形式講授授課時間2007.4.25授課學時2教學目的與要求1、掌握重要的環(huán)狀倍半菇與壞狀一帖2、了解奧類衍生物與二倍半葩3、熟悉環(huán)烯醛菇的結構類型與代表物質(zhì)基本內(nèi)容1、環(huán)烯醛菇2、倍半菇鏈狀倍半菇；環(huán)狀倍半藉；奧類衍生物3、一帖鏈狀二帖；環(huán)狀二帖4、二倍半菇重點難點1、環(huán)狀倍半菇與壞狀一帖（重點）2、重要化合物，如青蒿素、紫杉醇與銀杏內(nèi)酯（難點）主要教學媒體主要夕卜語詞匯Taxol

2、;ginkgolides;diterpenoids;artemisinin侶關本內(nèi)谷的新進展主要參考資料或相關網(wǎng)站天然藥物化學學習指導（人民衛(wèi)生出版社），吳繼洲主編。系、教研室審查意見課后體會時間分配和媒體選擇5min教學過程教學內(nèi)容二、環(huán)烯醴菇（一）、概述1、定義：環(huán)烯醛菇為環(huán)戊烷單據(jù)衍生物，是臭蟻二醛的半縮醛衍生物。X臭蟻二醛最初是從臭蟻的防衛(wèi)分泌物中分得，它是衍生環(huán)烯醛菇的關鍵性中間產(chǎn)物。2、主要結構類型：取代環(huán)戊烷環(huán)烯醍菇醇（甘）和環(huán)戊烷開裂的裂環(huán)環(huán)烯醍菇醇（昔）。3、環(huán)烯醛菇的生物合成途徑GPP（活性焦磷酸香葉酯）水解脫去焦磷酸；氧化形成香茅醛；香茅醛環(huán)合且發(fā)生雙鍵轉(zhuǎn)位；水合成伯醇；

3、 進一步氧化為臭蟻二醛；臭蟻二醛發(fā)生烯醇化； 分子內(nèi)羥醛縮合形成環(huán)烯醍菇 環(huán)烯醍菇C4位甲基經(jīng)生物氧化成竣基，再脫竣形成4-去甲基環(huán)烯醛菇； 環(huán)烯醛菇中環(huán)戊烷部分C7-C8單鍵斷裂即形成裂環(huán)環(huán)烯醛菇醇，后者C4甲基教學過程時間分配和媒體選擇教學內(nèi)容4、主要分布：在唇形科、茜草科與龍膽科植物中分布相當廣泛（有800多種），多數(shù)以昔類形式存在，非昔環(huán)烯醍菇僅有60余種。（二）環(huán)烯醴菇的理化性質(zhì)1、性狀：大多數(shù)環(huán)烯醛菇與環(huán)烯醒菇昔均為白色結晶體或粉末（環(huán)烯醛菇昔因分子量較大以白色粉末狀存在，環(huán)烯醍菇分子量較小以白色結晶狀存在），一般有旋光性（C1、C5C9多為C*）,味苦。2、溶解性環(huán)烯醛菇甘易溶于

4、水和甲醇，可溶于正丁醇、丙酮與乙醇，難溶于氯仿、乙醛等親脂性有機溶劑3、化學性質(zhì)環(huán)烯醛菇昔易被水解（因為昔元的a-C上電子云密度較低，容易受到羥基的親核進攻），生成的昔元具有半縮醛結構，其化學性質(zhì)活潑，容易進一步氧化或開環(huán)并發(fā)生昔元分子間的聚合，成為深色物質(zhì)。因此，環(huán)烯醍菇背水解時難以得到結晶昔元。例如：普遍存在于茜草科植物中的車葉草甘，若與稀酸混合加熱，能被水解、聚合為棕黑色的樹脂狀聚合物沉淀，也可被酶水解為深藍色。環(huán)烯醛菇甘元遇酸、堿、厥基化合物和氨基酸等顯現(xiàn)不同的顏色。例如：游離的環(huán)烯醛菇昔元遇氨基酸并加熱，即產(chǎn)生藍色沉淀。因此，游離的環(huán)烯醍據(jù)昔元與皮膚接觸，也能使皮膚染成藍色。（三）結

5、構分類與重要代表物1、環(huán)烯醛葩昔類 存在：環(huán)烯醍菇類主要以昔的形式存在，且以10個碳的環(huán)烯醛菇甘最多； 結構特點：往往是以C1-OH與葡萄糖形成單糖甘，C11有的被氧化成竣酸，也可形成酯。例如：桅子昔與京尼平昔X是清熱瀉火中藥山桅子的主要成分派京尼平昔顯示有顯著的瀉下作用和利膽作用教學過程教學內(nèi)容時間分配和媒體選擇2、4-去甲環(huán)烯醛菇昔類形成：4-去甲環(huán)烯醛菇昔類是環(huán)烯醛菇甘的降解甘，由9個碳構成；結構特點：環(huán)上取代情況與環(huán)烯醍菇昔類似。例如：梓醇與桃葉珊瑚甘X梓醇（也叫梓醇甘）是地黃中降血糖用的主要成分，且有很好的利尿作用X桃葉珊瑚昔是車前草清濕熱、利小便的有效成分。桃葉珊瑚昔元具有抗菌作用

6、，是一種抗菌素。3、裂環(huán)環(huán)烯醛葩昔類形成：由環(huán)烯醍菇昔的昔元部分在C7、C8鍵斷裂，開環(huán)衍生而來的苦味降解昔;存在：主要分布在龍膽科、茜草科和木犀科植物中例如：龍膽苦昔與當藥昔派龍膽苦昔是龍膽草、獐牙菜等中草藥的苦味成分;三、倍平菇（一）概述1、定義：倍半菇類是由3個異戊二烯單位構成，含有15個碳原子的化合物類群。2、存在：廣泛分布于植物、微生物、海洋生物及某些昆蟲中，在木蘭目、蕓香目、菊目及山茱萸目植物中最豐富。很多倍半藉以燒、醇、酮、內(nèi)酯的形式與單菇類化合物共存于植物揮發(fā)油中，是揮發(fā)油高沸點部分的主要成分，對揮發(fā)油的香味起著重要的作用。教學過程教學內(nèi)容時間分配和媒體選擇3、分類：從數(shù)量與骨

7、架結構類型來看，倍半菇化合物都是菇類化合物中最多的一支。按其結構中碳環(huán)數(shù)的多少可分為，開鏈、單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)與四環(huán)等幾大類。倍半菇化合物尚有很多具有內(nèi)酯結構，總稱為倍半菇內(nèi)酯。4、倍半葩主要骨架類型的生物合成途徑：前體物FPP（焦磷酸金合歡）的焦磷酸基與分子中的相關雙鍵結合而脫去，形成正碳離子； 正碳離子進攻分子內(nèi)的其他雙鍵形成新的環(huán)； 正碳離子脫去氫或受到水分子的進攻，最后形成各種烯煌；各種母核進一步修飾、重排，構成各種倍半菇化合物。5、倍半菇的含氧衍生物多具有較強的香氣和生物活性，是醫(yī)藥、食品、化妝品工業(yè)的主要原料。青蒿素是有關倍半葩領域研究工作最突出的成績。（二）重要的倍半菇類化合物1、

8、無環(huán)（開鏈）倍半菇金合歡烯：派存在于枇杷葉、生姜及洋甘菊的揮發(fā)油中；有“，3兩種構型，其中3-構型存在于中藥覆香、啤酒花和生姜的揮發(fā)油中金合歡醇派廣泛存在于各種花中，如金合歡油、玫瑰花油等；派具有特殊的香氣，是重要的高級香料原料。2、環(huán)狀倍半菇雙環(huán)倍半菇內(nèi)酯類-青蒿素X從中藥青蒿（也稱黃花蒿）中分離到的抗惡性瘧疾的有效成分X理化性質(zhì) 分子式：Ci5H2205 mp156157c（無色晶體） 溶解性：水中與油中均難以溶解教學過程教學內(nèi)容時間分配和媒體選擇結構特點：具有過氧橋和縮醛結構對酸堿均不穩(wěn)定（內(nèi)酯環(huán)遇堿開環(huán)溶解，加酸閉環(huán)沉淀）X有關青蒿素的結構修飾工作使用NaBH4可選擇，f地將C12上的

9、默基還原，同時不影響過氧鍵，生成a、3雙氫青蒿素的混合物，后者具有抗瘧效價高、原蟲轉(zhuǎn)陰快、速效、低毒等優(yōu)點。雙氫青蒿素經(jīng)過甲基化可制得油溶性的蒿甲醍；雙氫青蒿素與琥珀酸反應可形成水溶解性的青蒿琥珀單酯。冰蒿甲醛與青蒿琥珀單酯的抗瘧疾作用較青蒿素強6倍，且復發(fā)率較低，已制成針劑。派青蒿素的發(fā)現(xiàn)，以衍生物成藥及其全合成是我國化學界與藥學界50年來團結協(xié)作的最佳體現(xiàn)，國內(nèi)外影響較大。派青蒿素于1977年由中國科學家提出，其抗瘧疾原理直到2003年才由法國科學家給出。鷹爪甲素派從草藥鷹爪根中分離到的具有過氧基團的倍半菇化合物派對鼠瘧原蟲的生長有強的抑制作用。棉酚派是杜松烷型雙分子衍生物，屬于二聚倍半耐

10、化合物派主要存在于棉籽中，是一種黃色有毒液體派具有抗菌、抗病毒、殺蟲、抗生育（殺精子）的作用，但因副作用較大尚未應用于臨床。X棉酚無C*,但因為兩個苯環(huán)折疊障礙而有光學活性教學過程時間分配和媒體選擇教學內(nèi)容（三）奧類衍生物1、概念：凡由五元環(huán)與七元環(huán)駢合而成的芳環(huán)骨架都稱為奧類化合物。2、溶解性：不溶于水，溶于強酸可用60%-65%硫酸或磷酸提取奧類化合物，提取液加水稀釋后，奧類化合物沉淀析出?？扇苡谑托选⒁胰?、乙醇等有機溶劑。3、沸點高（250300C）在揮發(fā)油分儲時，高沸點儲分可見到美麗的藍色、紫色或綠色的現(xiàn)象時，表示可能有奧類化合物存在。4、結構特點：屬于非苯芳香燒，分子結構中含有高度

11、的共軻體系；5、物理鑒定方法：與苦味酸作用形成具有敏銳熔點的兀-絡合物；在可見光（300700nm）能觀察到強的吸收峰。6、檢驗方法Sabety（澳化）反應：1d揮發(fā)油一溶于1ml氯仿-5%Br2/CCl4一藍紫色或綠色（表明有奧類化合物）；與Ehrlich試劑（對-二甲胺基苯甲醛/濃硫酸）反應產(chǎn)生紫色或紅色，也能證明揮發(fā)油中含奧類化合物7、生物活性：抑菌、抗腫瘤、殺蟲。8、愈創(chuàng)木醇：存在于愈創(chuàng)木木材的揮發(fā)油中，屬于奧類化合物的還原產(chǎn)物。該化合物在蒸儲、酸處理時，可氧化脫氫形成奧類化合物9、愈創(chuàng)木烷形：具有五元環(huán)與七元環(huán)駢合而成的結構骨架植物中的倍半耐奧類衍生物多半是其氫化衍生物（多數(shù)以醇、酮

12、、內(nèi)酯等氫化奧類形式存在），其母核已失去芳香性，具備愈創(chuàng)木烷骨架類型。 氫化奧類普遍存在于愈創(chuàng)木油、香附子油、枝葉油、胡蘿卜油等揮發(fā)油中。 抗癌活性成分澤蘭苦內(nèi)酯等也屬于愈創(chuàng)木烷型倍半菇內(nèi)酯教學過程教學內(nèi)容時間分配和媒體選擇四、二菇（一）概述1、定義：二菇類是由4個異戊二烯單位構成，含有20個碳原子的化合物類群。2、存在：廣泛分布于植物界，植物分泌的乳汁、樹脂等均以二菇類衍生物為主，尤以松柏科植物最為普遍。在苦味質(zhì)、生物堿中也存在著二菇類衍生物。3、主要骨架類型：如貝殼杉烷、赤霉烷、阿替烷、烏頭烷及其對映體的骨架等。X幾乎都呈環(huán)狀結構。4、生物合成途徑：由GGPP（焦磷酸香葉基香葉酯）轉(zhuǎn)化與縮

13、合而成；5、許多二菇的含氧衍生物具有多方面的生物活性，特別是其抗癌活性，導致它們一直是植物化學的熱點研究之一。（二）重要的二菇類化合物1、開鏈二葩植物醇派以酯的形式廣泛存在于葉綠素中；派曾作為合成維生素E、K1的原料。香葉基香葉醇：是生物合成二菇類化合物的最原始物質(zhì)維生素A冰魚肝油中含量較為豐富；派維生素A與眼睛視網(wǎng)膜內(nèi)的蛋白質(zhì)結合，形成光敏感色素，是保持正常夜間教學過程教學內(nèi)容時間分配和媒體選擇3、雙環(huán)二幫穿心蓮內(nèi)酯派從爵床科穿心蓮屬植物穿心蓮（一見喜）中分離得到。穿心蓮葉中含有穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯、去氧穿心蓮內(nèi)酯等多種二菇內(nèi)酯，其中穿心蓮內(nèi)酯為抗炎作用的主要活性成分。派穿心蓮內(nèi)酯臨床上

14、用于治療胃腸炎、咽喉炎、感冒發(fā)熱等，療效確切，但水溶性不好。為此，可將穿心蓮內(nèi)酯在無水口比咤中與丁二酸酎作用，制備成丁二酸半酯的鉀成為水溶性化合物，用于鹽；或與亞硫酸鈉在酸性條件下制備成穿心蓮內(nèi)酯磺酸鈉,制備濃度較高的注射劑。HO教學過程教學內(nèi)容時間分配和媒體選擇銀杏內(nèi)酯X是銀杏樹根皮及葉的強苦味成分，已分離出銀杏內(nèi)酯A、B、C、MJ等派銀杏內(nèi)酯基本結構中有三個內(nèi)酯環(huán)與兩個碳環(huán)，各成分的區(qū)別在于環(huán)上取代基-羥基的數(shù)目與取代位置。派銀杏內(nèi)酯可拮抗血小板活化因子，防止血小板聚集形成血栓，因此銀杏內(nèi)酯與銀杏雙黃酮可作為治療心腦血管疾病的有效藥物。HR24、三環(huán)二幫雷公藤派從衛(wèi)茅科植物雷公藤根中分離得

15、到的抗癌活性成分，包括雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內(nèi)酯以及16-羥基雷公藤內(nèi)酯醇。派臨床使用品系雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內(nèi)酯的混合物。X雷公藤甲素對乳腺癌、胃癌細胞形成有抑制作用；16-羥基雷公藤內(nèi)酯醇具有較強的抗炎、免疫抑制和雄性抗生育作用X1977年昆明所從昆明山海棠中分離出雷公藤甲素、乙素及內(nèi)酯成分，并證明了它們的抗癌活性。教學過程時間分配和媒體選擇教學內(nèi)容紫杉醇（紅豆杉醇）一90年代國際抗腫瘤藥三大成就之一X最早從太平洋紅豆杉的樹皮中分離得到的抗癌活性成分。冰1992年被FDA批準上市，臨床用于治療卵巢癌、乳腺癌與肺癌，療效較好，臨床需求量大。派紫杉醇含有多個不同官能團，有11個C*X植物中紫杉醇的含量僅有百萬分之二，解決其來源是個重要問題，具體方法包括植物細胞培養(yǎng)、紅豆杉栽培、紫杉醇半合成與全合成等，其中以紫杉醇前體物巴卡亭-出和去乙?；涂ㄍ?出為母核進行半合成制備紫杉醇途徑最出色可行（巴卡亭-出和去乙酰基巴卡亭-m在紅豆杉易再生的針葉和小枝中產(chǎn)率達千分之一。派中國從東北紅豆杉樹皮中也分離到的紫杉醇。從云南紅豆杉樹皮中分離到的紅豆杉甲素也有抗癌活性。有些二菇生物堿已開發(fā)成鎮(zhèn)痛