狼瘡性腎炎治療進(jìn)展及感染處理

1、狼瘡性腎炎診治進(jìn)展及狼瘡性腎炎診治進(jìn)展及感染處理感染處理2003 ISN/ RPS 狼瘡性腎炎分型狼瘡性腎炎分型標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)型型 微小病變性微小病變性 LNLN型型 系膜增生性系膜增生性 LNLN型型 局灶性局灶性 LN (LN (累及累及 5090% LN (90% 腎小球硬化腎小球硬化) )ISN/RPS: International Society of Nephrology/Renal Pathology Society腎臟病理評(píng)分腎臟病理評(píng)分 活動(dòng)指數(shù)活動(dòng)指數(shù) 慢性指數(shù)慢性指數(shù)腎小球病變腎小球病變 1. 細(xì)胞增生細(xì)胞增生 1. 腎小球硬腎小球硬化化 2. 纖維素樣壞死、核碎裂纖維素樣壞死

2、、核碎裂 2. 纖維性新月纖維性新月體體 3. 細(xì)胞性新月體細(xì)胞性新月體 4. 透明血栓，鐵絲圈透明血栓，鐵絲圈 5. 炎細(xì)胞浸潤(rùn)炎細(xì)胞浸潤(rùn)腎小管間質(zhì)病變腎小管間質(zhì)病變 1. 單核細(xì)胞浸潤(rùn)單核細(xì)胞浸潤(rùn) 1. 間質(zhì)纖維間質(zhì)纖維化化 2. 腎小管腎小管萎縮萎縮Austin et al. 1983腎臟病理腎臟病理 轉(zhuǎn)向嚴(yán)重類型時(shí)可出現(xiàn)轉(zhuǎn)向嚴(yán)重類型時(shí)可出現(xiàn) : - 尿蛋白突然增多尿蛋白突然增多 - 腎功能進(jìn)行性惡化腎功能進(jìn)行性惡化 強(qiáng)調(diào)重復(fù)腎活檢強(qiáng)調(diào)重復(fù)腎活檢LN的治療目標(biāo)的治療目標(biāo) 達(dá)到腎病的完全緩解達(dá)到腎病的完全緩解 僅僅81%完全緩解完全緩解 防止腎病復(fù)發(fā)防止腎病復(fù)發(fā) 1/3復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 延緩慢性腎

3、功能損害延緩慢性腎功能損害 10-20%在在5-10年后進(jìn)入年后進(jìn)入ESRD 以盡可能小的副反應(yīng)達(dá)到上述目標(biāo)以盡可能小的副反應(yīng)達(dá)到上述目標(biāo) （一）（一）LN治療與病理類型的關(guān)系治療與病理類型的關(guān)系 -根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理類型制定方案根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理類型制定方案LN-II：系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)增寬系膜細(xì)胞增生和基質(zhì)增寬 HE400 LN-II：系膜增寬系膜增寬 Jones400 1、無(wú)無(wú)LN表現(xiàn)，僅免疫血清學(xué)檢查異常，表現(xiàn)，僅免疫血清學(xué)檢查異常，腎活檢呈腎活檢呈 I 型型 追蹤病情變化，追蹤病情變化，不需不需強(qiáng)有力的激素和免疫抑制劑治療。有皮強(qiáng)有力的激素和免疫抑制劑治療。有皮膚或關(guān)節(jié)病變時(shí)可給予羥

4、氯喹膚或關(guān)節(jié)病變時(shí)可給予羥氯喹200200400400mg/dmg/d。 2、臨床呈輕型（如尿檢異常）伴全身輕度臨床呈輕型（如尿檢異常）伴全身輕度表現(xiàn)，病理呈表現(xiàn)，病理呈II型型 中、小劑量激素中、小劑量激素（2040mg/d）LN-III：節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生 HE200 LN-III：節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生和壞死節(jié)段性毛細(xì)血管內(nèi)增生和壞死 MASSON 200 3、 III 型伴型伴SLE臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 活動(dòng)病灶較局限活動(dòng)病灶較局限 中等劑量強(qiáng)的松中等劑量強(qiáng)的松 活動(dòng)度高，臨床表現(xiàn)嚴(yán)重活動(dòng)度高，臨床表現(xiàn)嚴(yán)重 與與型相同的方法型相同的方法 LM：新月體新月體LN-IV

5、：彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)增生彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)增生 HE200 LN-IV：鐵絲圈改變鐵絲圈改變 HE400 LN-IV：IF C1q（+） 4、 IV 型：型： 活動(dòng)性：活動(dòng)性：甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍+CTX沖擊治療，或沖擊治療，或 Pred+MMF，或或 Pred+CyA（腎功能正常腎功能正常者）者） 如新月體如新月體GNGN，加血漿置換加血漿置換 非活動(dòng)性：非活動(dòng)性： 向硬化演變向硬化演變 中小劑量激素中小劑量激素5、 III 型和型和IV 型在活動(dòng)指數(shù)高時(shí)分階段治療型在活動(dòng)指數(shù)高時(shí)分階段治療誘導(dǎo)期方案：誘導(dǎo)期方案：1. 甲強(qiáng)龍沖擊繼以甲強(qiáng)龍沖擊繼以pred口服口服CTX0.5-0.75g/m2(每月一次

6、每月一次6次次)2. 甲強(qiáng)龍沖擊繼以甲強(qiáng)龍沖擊繼以pred口服口服 +MMF 1.5-2g/d6月月維持期方案：維持期方案：1. Pred 10-15mg/d+ MMF0.75-1.5g/d12-18月月2. Pred 10-15mg/d+CTX0.5-1.0g/m2(每三每三月一次至緩解一年月一次至緩解一年)LN-V：免疫復(fù)合物在免疫復(fù)合物在GBM沉積，形成小的空洞沉積，形成小的空洞 Jones400 LN-V：GBM增厚，增厚，GBM上許多空洞上許多空洞 Jones400 LN-V：IF IgG（+）LN-VI：腎小球球性硬化腎小球球性硬化 MASSON 200 6、 V型：型：有爭(zhēng)議有爭(zhēng)

7、議 單純單純V型多不主張大劑量激素，必要時(shí)減型多不主張大劑量激素，必要時(shí)減量；量； 激素量大小根據(jù)腎外狼瘡活動(dòng)情況；激素量大小根據(jù)腎外狼瘡活動(dòng)情況； V+III型和型和V+IV型難治，按照型難治，按照III型和型和IV型治療。型治療。 7、 VI型：型： 病理以硬化為主，活動(dòng)指標(biāo)不顯者，病理以硬化為主，活動(dòng)指標(biāo)不顯者， 勿盲目加大藥量。勿盲目加大藥量。免疫抑制劑（免疫抑制劑（ ISA）的選擇的選擇 與激素合用與激素合用 ISA：環(huán)磷酰胺（環(huán)磷酰胺（CTX） 環(huán)孢素環(huán)孢素A （CsA) 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（AZA） 霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF） 他克莫司（他克莫司（FK506） Leflunom

8、ide (LEF) 1、 CTX對(duì)整個(gè)細(xì)胞周期均有作用，主要增生對(duì)整個(gè)細(xì)胞周期均有作用，主要增生S相，抗體抑制效果好，對(duì)相，抗體抑制效果好，對(duì)T細(xì)胞介細(xì)胞介導(dǎo)免疫非特異性炎癥反應(yīng)有作用。導(dǎo)免疫非特異性炎癥反應(yīng)有作用。 美國(guó)美國(guó)NIH總結(jié)（總結(jié)（1992年）：年）：CTX沖擊治療減少腎組織纖維化、穩(wěn)定腎沖擊治療減少腎組織纖維化、穩(wěn)定腎功能、防止腎功能衰竭。功能、防止腎功能衰竭。 靜脈劑型：國(guó)產(chǎn)靜脈劑型：國(guó)產(chǎn)CTX 進(jìn)口進(jìn)口CTX（安道生安道生Endoxan） 劑量：劑量：0.51.0g/m2體表面積體表面積 (0.61.2/g/次次)CTX性腺抑制性腺抑制 性腺功能衰竭可發(fā)生于任何使用烷化劑的男

9、性和性腺功能衰竭可發(fā)生于任何使用烷化劑的男性和女性女性 持續(xù)性閉經(jīng)與患者開(kāi)始持續(xù)性閉經(jīng)與患者開(kāi)始CTX治療時(shí)的年齡及所接治療時(shí)的年齡及所接受的累積劑量有關(guān)受的累積劑量有關(guān) 保護(hù)卵巢功能的藥物保護(hù)卵巢功能的藥物 復(fù)方口服避孕藥復(fù)方口服避孕藥（OCPs） 促性腺釋放激素促性腺釋放激素（GnRH）及其衍生物及其衍生物戈那瑞戈那瑞林林2、硫唑嘌呤（、硫唑嘌呤（AZA)： 1 2 mg/kg/d 口服口服 常用于常用于SLE、LN的的維持治療維持治療 肝毒性、骨髓抑制肝毒性、骨髓抑制NIH Regimen 潑尼松潑尼松 0.8-1.0mg/kg/d逐漸減量逐漸減量 CTX 0.75-1.0g/m2體表面

10、積體表面積(每月一次每月一次6次）次） 維持：維持：CTX 0.75-1.0g/m2體表面積體表面積(三月一三月一次次 至緩解后一年）至緩解后一年） 或或 AZA 2mg/kg/d Lupus,2007;16(3):212-216 Euro-Lupus Regimen 潑尼松潑尼松 0.8-1.0mg/kg/d逐漸減量逐漸減量 CTX 500mg/次（每二周一次次（每二周一次6次）次） 繼以繼以AZA 2mg/kg/d 維持維持 隨訪隨訪6年年與大劑量與大劑量CTX沖擊組比較，進(jìn)展至沖擊組比較，進(jìn)展至ESRD或肌酐或肌酐翻倍的比例無(wú)差異翻倍的比例無(wú)差異 Lupus,2007;16(3):212

11、-216 進(jìn)展至終末期腎病的可能性進(jìn)展至終末期腎病的可能性: : LNLN各治療方案的比較各治療方案的比較CYC = 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺; AZA = 硫唑嘌呤硫唑嘌呤.Steinberg AD, Steinberg SC. Arthritis Rheum. 1991;34:945-950.月月進(jìn)展至進(jìn)展至終末期腎病終末期腎病的可能性的可能性020406080100220200180160140120100806040200靜脈靜脈CYC+潑尼松潑尼松口服口服CYC+AZA+潑尼松潑尼松口服口服CYC+潑尼潑尼松松AZA+潑尼松潑尼松潑尼松潑尼松3、霉酚酸酯鈉（、霉酚酸酯鈉（ MMF） OOOH

12、CH3OCH3NOCH3OO 嗎替麥考酚酯嗎替麥考酚酯 （MMF）脫酯后形成具有脫酯后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物麥考酚酸麥考酚酸 （MPA）LN與與MMF適應(yīng)癥：適應(yīng)癥：LN 有腎臟活動(dòng)病變者有腎臟活動(dòng)病變者 彌漫增殖型彌漫增殖型LN（WHO分型分型IV型）型） 其他類型（其他類型（III型和型和V型）中有活動(dòng)性病變者型）中有活動(dòng)性病變者 合并血管病變?nèi)缪苎渍咝Ч煤喜⒀懿∽內(nèi)缪苎渍咝Ч?療效與環(huán)磷酰胺相似，但副作用相對(duì)較輕療效與環(huán)磷酰胺相似，但副作用相對(duì)較輕 LN 緩解期維持治療，長(zhǎng)達(dá)三年耐受性較好緩解期維持治療，長(zhǎng)達(dá)三年耐受性較好* Tak Mao C

13、han, et al. The England Journal of Medicine Vol 343 No. 16 2000; pp1156-62140120100806040200血清血清C3(mg/dl)病人數(shù)病人數(shù)第一組第一組21 20 20 20 17第二組第二組0 3 6 9 121.51.00.50.0血肌酐血肌酐(mg/dl)月兩組病人治療后的血清兩組病人治療后的血清C3和血肌酐水平動(dòng)態(tài)變化和血肌酐水平動(dòng)態(tài)變化圖圖第一組第一組MMF與強(qiáng)與強(qiáng)的松治療組的松治療組第二組第二組CTX與強(qiáng)的與強(qiáng)的松隨后改為松隨后改為AZA與強(qiáng)的與強(qiáng)的松治療組松治療組* Tak Mao Chan, et

14、 al. The England Journal of Medicine Vol 343 No. 16 2000; pp1156-625.04.03.02.01.00.0血清白蛋白血清白蛋白(g/dl)病人數(shù)病人數(shù)第一組第一組 21 20 20 20 17第二組第二組 21 20 20 17 160 3 6 9 12121086420月尿蛋白尿蛋白(g/24hr)兩組治療后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的動(dòng)態(tài)變化圖兩組治療后血清白蛋白水平和尿蛋白排泄量的動(dòng)態(tài)變化圖第一組第一組MMF與強(qiáng)與強(qiáng)的松治療組的松治療組第二組第二組CTX與強(qiáng)的與強(qiáng)的松隨后改為松隨后改為AZA與強(qiáng)的與強(qiáng)的松治療組松治療組在在

15、12個(gè)月個(gè)月MMF與強(qiáng)的松的療程中與強(qiáng)的松的療程中: 81% 完全緩解；完全緩解；14% 部分緩解部分緩解 在在12個(gè)月末，無(wú)一人發(fā)生腎功能惡化個(gè)月末，無(wú)一人發(fā)生腎功能惡化對(duì)病情較嚴(yán)重的患者，對(duì)病情較嚴(yán)重的患者， 在本試驗(yàn)中，僅在本試驗(yàn)中，僅CTX組出現(xiàn)了脫發(fā)組出現(xiàn)了脫發(fā)(19%)、閉經(jīng)、閉經(jīng)(23%)和死亡和死亡 (10%)，* Tak Mao Chan, et al. The England Journal of Medicine Vol 343 No. 16 2000; pp1156-62香港擴(kuò)展試驗(yàn)香港擴(kuò)展試驗(yàn)Chan TM, et al，2004 ASN 病例數(shù)病例數(shù)62（32MMF

16、, 30CTX-AZA) 年齡（歲）年齡（歲）39.910.0 女女/男男52/10 平均隨訪時(shí)間（月）平均隨訪時(shí)間（月）62.8 血血Cr基礎(chǔ)值（基礎(chǔ)值（umol/L）112.957.0 血白蛋白（血白蛋白（g/L）27.55.4 蛋白尿（蛋白尿（g/24h）5.323.94 急性指數(shù)急性指數(shù)8.82.7 慢性指數(shù)慢性指數(shù)3.22.4Chan TM, et al，2004 ASNMMFCTX-AZAP值值完全緩解完全緩解7577部分緩解部分緩解2523感染感染13400.013需住院感染需住院感染6300.014累積復(fù)發(fā)率累積復(fù)發(fā)率3430香港擴(kuò)展試驗(yàn)香港擴(kuò)展試驗(yàn) 單中心、隨機(jī)、開(kāi)放對(duì)照單中

17、心、隨機(jī)、開(kāi)放對(duì)照LN維持治療維持治療臨床研究臨床研究 試驗(yàn)方案試驗(yàn)方案 誘導(dǎo)治療：誘導(dǎo)治療：CTX 0.51.0g/m2，IV/qm57月月 + 激素激素 維持治療：維持治療：13 年，均合并糖皮質(zhì)激素年，均合并糖皮質(zhì)激素 1. IVC 0.51.0 g/m2，1次次/3月月 2. AZA 口服口服 13 mg/kg/d 3. MMF 口服口服 0.53.0 g/dContreras et al：NEJM 350(10) :971,2004Contreras et al：NEJM 350(10) :971,2004患者累積存活率患者累積存活率Contreras et al：NEJM 350(

18、10) :971,2004無(wú)復(fù)發(fā)累積存活率無(wú)復(fù)發(fā)累積存活率 IV CTX 每月沖擊誘導(dǎo)緩解率每月沖擊誘導(dǎo)緩解率83 緩解期緩解期IV CTX復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于MMF (43% vs 8) MMF及及AZA用于維持治療比用于維持治療比IV CTX住院天住院天數(shù)、感染率、閉經(jīng)、惡心嘔吐明顯降低數(shù)、感染率、閉經(jīng)、惡心嘔吐明顯降低 維持期用維持期用MMF或或AZA對(duì)預(yù)防對(duì)預(yù)防ESRD同同IV CTX同樣有效同樣有效Contreras et al：NEJM 350(10) :971,2004MMF與與IVCY重癥重癥LN誘導(dǎo)誘導(dǎo)多中心對(duì)照研究多中心對(duì)照研究 多中心，隨機(jī)，非盲，重癥活動(dòng)性多中心，隨

19、機(jī)，非盲，重癥活動(dòng)性LN誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療 MMF組：組：1.0/天起始，加至天起始，加至3.0/天天 IVCY組：組： 0.51.0/月月/m2 如如12周時(shí)未達(dá)到周時(shí)未達(dá)到30改善，交叉至另一組改善，交叉至另一組 24周隨訪周隨訪Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28患者一般情況患者一般情況Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28臨床緩解率（臨床緩解率（MMF vs IVC）Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005,

20、353(21): 2219-28副作用副作用 感染率相同，但重度感染均發(fā)生在感染率相同，但重度感染均發(fā)生在IVC組組 IVC組組 3 例死亡例死亡 胃腸道反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：MMF 14，IVC 21 早期撤換：早期撤換：MMF 6，IVC 10 完成治療（完成治療（24W時(shí)）：時(shí)）：MMF 52/66，IVC 38/64 P=0.017Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28對(duì)照研究結(jié)論對(duì)照研究結(jié)論 MMF與標(biāo)準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)IVCY方案相比：對(duì)重癥方案相比：對(duì)重癥LN誘導(dǎo)緩解更為有效誘導(dǎo)緩解更為有效 MMF重癥感染率更少，依從性及

21、耐受性更好重癥感染率更少，依從性及耐受性更好Ginzler EM, et al New Engl J Med 2005, 353(21): 2219-28Ginzler EM, Appel GB. ACR 2007 Update on Treatment Advances for Systemic Lupus Erythematosus Aspreva Lupus Management Study (ALMS) III期國(guó)際多中心臨床研究期國(guó)際多中心臨床研究 入選標(biāo)準(zhǔn)：入選標(biāo)準(zhǔn)：12-7512-75歲，歲，LN (Class III-V) 治療方案治療方案 誘導(dǎo)期誘導(dǎo)期2424周周（open-

22、label）：）： 已結(jié)束已結(jié)束 MMF （ 3g/d） 或或 IV CYC (0.5-1.0 g/m2) 合并合并激素激素(0.75-1 mg/kg/d逐漸減量）逐漸減量） 維持期維持期144144周（周（double-blind, placebo-controlled）：）：進(jìn)行中進(jìn)行中 MMF （ 2g/d）或或 AZA (2mg/kg/d) 合并小劑量合并小劑量激素（激素（1010mg/d)mg/d)Aspreva Lupus Management Study (ALMS) III期國(guó)際多中心臨床研究期國(guó)際多中心臨床研究 共入組共入組370370例：例：MMF組和組和CTX組各組各18

23、5185例例 147 例白種人（例白種人（39.7%） 123 例亞洲人（例亞洲人（33.2%） 100 例其他人種例其他人種 （27%）主要為非洲人或混血人種）主要為非洲人或混血人種 誘導(dǎo)期結(jié)果：誘導(dǎo)期結(jié)果：MMF組組 vs CTX組組 緩解率：緩解率：白種人和亞洲人兩組無(wú)差異白種人和亞洲人兩組無(wú)差異 其他人種其他人種MMF組組緩解率高緩解率高 （60.4% vs 38.5%, P = 0.033） 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：MMF組發(fā)生感染、不良事件、死亡略多，但兩組發(fā)生感染、不良事件、死亡略多，但兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 Ginzler EM, Appel GB. ACR 2007 Up

24、date on Treatment Advances for Systemic Lupus Erythematosus MMF與與CTX沖擊療法在沖擊療法在狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療中的對(duì)照研究狼瘡性腎炎誘導(dǎo)治療中的對(duì)照研究陸福明等，陸福明等， 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，23（6）：）：652-655 MMF 組組 CTX 組組 n（人）（人） 12 15 年齡（歲）年齡（歲） 32.67.0 34.112.2 SLE 病程（月）病程（月） 44.655.4 66.389.0 LN 病程（月）病程（月） 14.418.4 19.828.7 隨訪時(shí)間（月）隨訪時(shí)間（月） 6.820.

25、51 7.322.54 SLE-DAI 18.44.3 24h 尿蛋白尿蛋白(g/d) 3.52.6 血尿血尿(%) 91.7 血肌酐血肌酐(umol/l) 114.2103.5 急性指數(shù)急性指數(shù) 9.83.3 慢性指數(shù)慢性指數(shù) 2.32.0 19.45.6 5.02.5 100 85.947.5 7.33.3 2.20.8 臨床療效（臨床療效（24周）周） MMFMMF組組 CTXCTX組組 治療前治療前 治療后治療后 治療前治療前 治療后治療后SLE-DAI 18.40 8.00 19.40 10.10SLE-DAI 18.40 8.00 19.40 10.10蛋白尿（蛋白尿（g/dg/d

26、） 3.50 0.74 4.95 2.38 3.50 0.74 4.95 2.38 * * 血清血清AlbAlb（g/Lg/L）27.44 35.50 26.47 33.65 27.44 35.50 26.47 33.65 * p0.05陸福明等，陸福明等， 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，23（6）：）：652-655副作用副作用 MMF 組組 CTX 組組 n % n % 胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 2 16.67% 5 33.33% 感染感染 2 16.67% 8 53.13% 肺部感染肺部感染 0 0 6 40.00% 膽囊炎膽囊炎 0 0 1 6.67% 尿路感染尿路感染 1

27、 8.3% 0 0 真菌性腸炎真菌性腸炎 0 0 1 6.67% 手癬手癬 1 8.3% 0 0 帶狀皰疹帶狀皰疹 0 0 2 13.33% 骨髓抑制骨髓抑制 2 8.3% 4 26.67% 肝功能異常肝功能異常 0 0 2 13.33% 出血性膀胱炎出血性膀胱炎 0 0 2 13.33% 陸福明等，陸福明等， 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，23（6）：）：652-655MMF對(duì)對(duì)LN病人病人 腎內(nèi)腎內(nèi)-SMA影響影響匡鼎偉匡鼎偉 陸福明等，腎臟病與透析移植雜志，陸福明等，腎臟病與透析移植雜志，2001，10（1）：）：13-17，P1.0g/24h1.0g/24h。 排除標(biāo)準(zhǔn)

28、排除標(biāo)準(zhǔn) - -妊娠妊娠 - -重度腎功能不全的重度腎功能不全的LNLN患者（患者（Scr5mg/dlScr5mg/dl） - -有危急生命的并發(fā)癥有危急生命的并發(fā)癥 （如未控制的嚴(yán)重感染，（如未控制的嚴(yán)重感染，狼瘡腦病，惡性高血狼瘡腦病，惡性高血壓等）壓等）治療方案治療方案 MMFMMF的劑量為的劑量為1.5g/d1.5g/d（體重（體重50kg50kg）或）或1.0g/d(1.0g/d(體重體重50kg70kg 2g/d70kg 2g/d 有不良反應(yīng)不能耐受者，可減量，但至少是有不良反應(yīng)不能耐受者，可減量，但至少是1.0g/d1.0g/d。 治療時(shí)間至少為治療時(shí)間至少為2424周周 激素用

29、量激素用量0.8mg/Kg/d0.8mg/Kg/d。按常規(guī)逐步減量。按常規(guī)逐步減量。重復(fù)腎活檢重復(fù)腎活檢 2525例病人在例病人在2424周重復(fù)腎活檢周重復(fù)腎活檢 同一名病理醫(yī)生進(jìn)行病理分型及評(píng)分同一名病理醫(yī)生進(jìn)行病理分型及評(píng)分狼瘡性腎炎緩解標(biāo)準(zhǔn)狼瘡性腎炎緩解標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解定義完全緩解定義 2424小時(shí)尿蛋白小于小時(shí)尿蛋白小于0.3g0.3g 尿沉渣正常尿沉渣正常 正常血清白蛋白濃度正常血清白蛋白濃度 腎功能改善或保持穩(wěn)定腎功能改善或保持穩(wěn)定 ( (血肌酐或肌酐清除率的惡化不超過(guò)基線水平的血肌酐或肌酐清除率的惡化不超過(guò)基線水平的1515) ) 部分緩解定義部分緩解定義 腎功能穩(wěn)定或改善伴蛋白尿

30、降低腎功能穩(wěn)定或改善伴蛋白尿降低5050以上以上 2424小時(shí)尿蛋白在小時(shí)尿蛋白在0.30.32.9g2.9g范圍內(nèi)范圍內(nèi) 白蛋白大于白蛋白大于30g/L30g/L 未緩解：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者，為未緩解未緩解：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者，為未緩解 一般資料一般資料 總共總共213213例。其中男例。其中男3030例，女例，女183183例例 所有病例均經(jīng)腎活檢病理證實(shí)。所有病例均經(jīng)腎活檢病理證實(shí)。 平均年齡：平均年齡：29.729.711.211.2 初治病例：初治病例：166166例例 復(fù)治病例：復(fù)治病例：4747例例 （41 CTX,4 AZA,1 41 CTX,4 AZA,1 CsA)CsA) 病程

31、為病程為3 3月月-10-10年，平均約為年，平均約為2 2年，年， 腎病綜合癥：腎病綜合癥：152152例。例。 血肌酐血肌酐133umol/L133umol/L：4545例例 病理類型病理類型III 例：例： 42例例IV型例：型例：123例例V+III：21例例 V+IV： 27 例例AI 6.913.33 CI 1.91.2主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：24周時(shí)狼瘡性腎炎緩解周時(shí)狼瘡性腎炎緩解率率完全緩解完全緩解部分緩解部分緩解總緩解率總緩解率73 （34.3%）103（48.4）176（82.6%）（N=213）影響緩解的因素影響緩解的因素CR+ PR（n=176）NR（n=37）P valu

32、eSCr（umol/L）106.974.93150.1121.940.004血血C3 （mg/dL）494.8817.89423.5242.300.017 病理分型（含病理分型（含v型）型）33（18.8）15（40.5）0.008尿蛋白（尿蛋白（g/24h）4.780.284.37.610.557 甘油三酯甘油三酯 (mmol/L)2.54.1222.83.29 0.049 Hb ( g/L)103.531.6998.614.610.262 ANA+ （No）170 320.025ds-DNA + （No ）127290.542SLEDAI ( 0 week)22.027.24 19.795

33、.08 0.279 at 12 weeks (%) 50.23% 32.09% 0.006 at 24 weeks (%)70.03% 55.94% 0.018影響緩解的因素影響緩解的因素 升高的基線水平升高的基線水平SCr OR 1.00795 % CI 1.002-1.011P 值值 0.001 病理分型病理分型 ( V + III or V +IV ) 2.967 1.479-6.332 0.001 LogisticLogistic回歸分析顯示僅有以下兩項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素回歸分析顯示僅有以下兩項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素不同病理類型不同病理類型LN緩解率（緩解率（24周）周） 病例數(shù)病例數(shù) 緩解率緩解率+

34、 + 和和+ 48 66.7% + 48 66.7% (32/48)(32/48)* * IIIIII型型 和和 IVIV型型 165 87.3% 165 87.3% (144/165) (144/165) * * P=0.002 P=0.002V型型狼瘡狼瘡分析分析V型型狼瘡狼瘡分析分析ACEI/ARB的影響的影響重復(fù)腎活檢重復(fù)腎活檢 2525例例 AIAI：2.842.841.57 vs 8.201.57 vs 8.203.70, P0.0013.70, P0.001 CICI：1.601.601.45 vs 1.521.45 vs 1.521.23, NS1.23, NS 病理轉(zhuǎn)型：病理

35、轉(zhuǎn)型：2121例。例。 9 9， 5 5， 1 1，+ 1+ 1，+ + 2 2 未轉(zhuǎn)型：未轉(zhuǎn)型：4 4例。例。 2 2，、各各 1 1不良反應(yīng)不良反應(yīng)診斷診斷例數(shù)例數(shù)轉(zhuǎn)歸轉(zhuǎn)歸重度感染重度感染( (肺炎、敗血癥）肺炎、敗血癥） 4(1.88%)4(1.88%)好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)輕度感染（上感、支氣管輕度感染（上感、支氣管炎、尿感）炎、尿感）3(1.41%)3(1.41%)好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)帶狀皰疹帶狀皰疹7(3.29%)7(3.29%)好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)腹瀉腹瀉/ /上腹部不適上腹部不適9(4.22%)9(4.22%)好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)WBCWBC減少減少1 1好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn)GPTGPT升高升高2 2好轉(zhuǎn)好轉(zhuǎn) conclusionMMF

36、combined with prednisoloneis effective and well tolerated as induction treatment for patientswith active lupus nephritisand for controlling SLE systemic activity.生物性免疫抑制劑的應(yīng)用前景生物性免疫抑制劑的應(yīng)用前景 抗抗CD20單抗單抗(利妥昔單抗利妥昔單抗Rituximab ) 抗共刺激因子治療抗共刺激因子治療 BLyS (B細(xì)胞刺激因子細(xì)胞刺激因子)人源化單抗人源化單抗 Belimumab BAFF (B細(xì)胞活化因子細(xì)胞活化因子)

37、 CTLA-4Ig (細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原淋巴細(xì)胞抗原4Ig, abatacept) :抑抑制制B7旁路旁路 細(xì)胞因子抗體細(xì)胞因子抗體 有爭(zhēng)議、研究中有爭(zhēng)議、研究中 TNF抗體抗體 Il-6、Il-10和和Il-18抗體抗體 Drug,2006;66:1933-1948 Rituximab抗抗CD20單克隆抗體單克隆抗體 FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或難治性CD20+的的B細(xì)胞性非何杰金氏淋巴瘤細(xì)胞性非何杰金氏淋巴瘤 在歐洲其與在歐洲其與CHOP聯(lián)合應(yīng)用是治療聯(lián)合應(yīng)用是治療CD20+的的B細(xì)胞性非何杰金氏淋巴瘤細(xì)胞性非何杰金氏淋巴瘤的首選方案的首選方案 鼠鼠/人

38、單克隆抗體人單克隆抗體 有較長(zhǎng)的血清半衰期有較長(zhǎng)的血清半衰期 Rituximab alone t1/2=458 hours Rituximab +CTX t1/2=515 hoursDavies B, Shaw T. Presented at EULAR 2004.Maloney DG,et al. J Clin Oncol. 1997;15(10):3266Rituxan治療治療SLE的初步研究結(jié)果的初步研究結(jié)果 7項(xiàng)開(kāi)放性研究，共項(xiàng)開(kāi)放性研究，共103例例SLE患者接受患者接受Rituxan治療治療 治療方案：治療方案：6項(xiàng)為項(xiàng)為Rituxan 375mg/m2/周周4次次 1項(xiàng)為項(xiàng)為Ri

39、tuxan 1000mg2次次 其中其中4項(xiàng)研究中項(xiàng)研究中Rituxan 聯(lián)合聯(lián)合CTX治療治療 采用有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)采用有效監(jiān)測(cè)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)臨床改善明顯（尤其是皮膚粘膜臨床改善明顯（尤其是皮膚粘膜和骨骼肌肉癥狀）和骨骼肌肉癥狀） 在血清學(xué)變化不明顯時(shí)，即可見(jiàn)臨床癥狀改善在血清學(xué)變化不明顯時(shí)，即可見(jiàn)臨床癥狀改善Belimumab B淋巴細(xì)胞刺激因子淋巴細(xì)胞刺激因子促進(jìn)促進(jìn)B細(xì)胞生長(zhǎng)分化細(xì)胞生長(zhǎng)分化 美國(guó)美國(guó)II期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) belimumab治療組治療組 (n = 336) ，對(duì)照組對(duì)照組(n = 133) 接受接受3次不同劑量靜脈用次不同劑量靜脈用belimumab 療效無(wú)劑量依療效無(wú)劑

40、量依賴性賴性 治療組治療組Ig, 抗抗ds-DNA, 抗抗Sm, 抗抗RNP在在52w,128w顯著顯著降低降低 治療組治療組C3, C4在在52, 76, 96, 128w顯著升高顯著升高 兩組的感染、腫瘤等不良反應(yīng)無(wú)顯著差異兩組的感染、腫瘤等不良反應(yīng)無(wú)顯著差異 ACR 2007 Update on Treatment Advances for Systemic Lupus Erythematosus小小 結(jié)結(jié) LN的的病理類型病理類型有助于制定治療方案和判斷預(yù)有助于制定治療方案和判斷預(yù)后后 合理地選擇免疫抑制劑，盡可能減少不良反應(yīng)合理地選擇免疫抑制劑，盡可能減少不良反應(yīng) 需開(kāi)展需開(kāi)展大樣本

41、隨機(jī)對(duì)照研究大樣本隨機(jī)對(duì)照研究和和長(zhǎng)期隨訪研究長(zhǎng)期隨訪研究，對(duì)新型免疫抑制劑進(jìn)行療效及安全性評(píng)價(jià)對(duì)新型免疫抑制劑進(jìn)行療效及安全性評(píng)價(jià) 感染并發(fā)癥感染并發(fā)癥 感染是感染是LN常見(jiàn)并發(fā)癥之一常見(jiàn)并發(fā)癥之一 發(fā)生率發(fā)生率1639 導(dǎo)致導(dǎo)致LN患者死亡及病情進(jìn)展的重要因素患者死亡及病情進(jìn)展的重要因素 死亡死亡SLE病人中病人中2530由感染所致由感染所致Lupus,2006;15(9):584-589Rheumatology(Oxford),2008;47(9):1352-1357感染主要機(jī)制感染主要機(jī)制 先天因素和免疫缺陷先天因素和免疫缺陷補(bǔ)體缺乏補(bǔ)體缺乏 、Fc及及GM-CSF增高等增高等 激素和

42、免疫抑制劑應(yīng)用激素和免疫抑制劑應(yīng)用 免疫低下免疫低下 免疫抑制治療后免疫抑制治療后3月左右是嚴(yán)重感染高發(fā)期月左右是嚴(yán)重感染高發(fā)期 尿中丟失大量免疫蛋白和補(bǔ)體成分等尿中丟失大量免疫蛋白和補(bǔ)體成分等常見(jiàn)感染部位常見(jiàn)感染部位 呼吸道：肺部呼吸道：肺部 泌尿道泌尿道 皮膚皮膚 菌血癥或敗血癥菌血癥或敗血癥致病原致病原 細(xì)菌：細(xì)菌：金黃色葡萄球菌、沙門(mén)氏菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、沙門(mén)氏菌、大腸埃希菌、糞腸球菌、肺炎克雷白桿菌，結(jié)核桿菌等糞腸球菌、肺炎克雷白桿菌，結(jié)核桿菌等 真菌：真菌：白色念珠菌、酵母菌、曲霉菌等白色念珠菌、酵母菌、曲霉菌等 病毒：病毒：帶狀皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、CMV、EBV、

43、HBV、HIV等等 寄生蟲(chóng)寄生蟲(chóng)：卡氏肺孢子蟲(chóng)等：卡氏肺孢子蟲(chóng)等SLE與與死亡死亡l兩個(gè)死亡高峰：兩個(gè)死亡高峰： “早期早期”由于疾病活動(dòng)、原發(fā)病加重和由于疾病活動(dòng)、原發(fā)病加重和感染感染所致所致 “晚期晚期”與冠狀動(dòng)脈疾病有關(guān)與冠狀動(dòng)脈疾病有關(guān)Am J Epidemiol 1997;145:408-415SLE死亡原因的變化趨勢(shì)死亡原因的變化趨勢(shì)移植后移植后CMV感染的危險(xiǎn)因素感染的危險(xiǎn)因素 腎移植后感染腎移植后感染CMV的危險(xiǎn)因素包括的危險(xiǎn)因素包括 1 抗淋巴細(xì)胞治療抗淋巴細(xì)胞治療 2 大劑量大劑量MMF 3 使用使用MMF和和FK506方案的同時(shí)方案的同時(shí) 未予抗病毒預(yù)防治療未予抗病毒預(yù)防

44、治療Am J Health-Syst PharmVol 60 Dec 1, 2003 Suppl 8 s5-s8定義定義 CMV(巨細(xì)胞病毒感染巨細(xì)胞病毒感染) )感染：感染：定義為新近出現(xiàn)定義為新近出現(xiàn)CMV-IgM抗體抗體或原或原CMV-IgG抗體滴度升高抗體滴度升高4倍以上或原倍以上或原CMV-IgG抗體陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，或血液抗體陰轉(zhuǎn)陽(yáng)，或血液中中CMV-DNA陽(yáng)性陽(yáng)性 CMV?。翰。憾x為有上述定義為有上述CMV感染情況合并出現(xiàn)臨床癥狀，包括發(fā)熱或白感染情況合并出現(xiàn)臨床癥狀，包括發(fā)熱或白細(xì)胞總數(shù)小于細(xì)胞總數(shù)小于4109/L，或血小板計(jì)數(shù)小于，或血小板計(jì)數(shù)小于100109/L，或出現(xiàn)肺炎、，或出

45、現(xiàn)肺炎、肝臟損害（肝臟損害（GPT較正常值升高較正常值升高2倍以上），消化道癥狀、視網(wǎng)膜炎等倍以上），消化道癥狀、視網(wǎng)膜炎等 The prophylactic approach：systematic administration of an antiviral drug to all patients at higher risk for CMV infection. The preemptive approach：periodic monitoring of patients for development of CMV viremia (based on detection by cult

46、ure, pp65 antigen pp65, or polymerase chain reaction PCR) and therapeutic intervention when the virus is detected. CMV與免疫性腎病與免疫性腎病 免疫性腎病免疫性腎病 大劑量大劑量 MMF/MMF+FK506 CMV感染感染 人腎存活率人腎存活率 ？/ CMV病的預(yù)防病的預(yù)防藥物的選擇包括藥物的選擇包括阿昔洛韋阿昔洛韋和和更昔洛韋更昔洛韋，目前以更，目前以更昔洛韋為主昔洛韋為主預(yù)防性治療包括：預(yù)防性治療包括： the prophylactic approach the preem

47、ptive approach移植后移植后CMV感染的預(yù)防感染的預(yù)防 術(shù)后靜滴更昔洛韋術(shù)后靜滴更昔洛韋 5mg/kg/d 5mg/kg/d 3030天天 對(duì)術(shù)后對(duì)術(shù)后CMVCMV感染率及發(fā)病率感染率及發(fā)病率的下降的下降無(wú)明無(wú)明顯作用顯作用 但可顯著但可顯著縮短縮短CMVCMV發(fā)病后的臨床癥狀發(fā)病后的臨床癥狀緩緩解時(shí)間解時(shí)間 腎移植術(shù)后腎移植術(shù)后CMVCMV感染的預(yù)防可能需要感染的預(yù)防可能需要 更長(zhǎng)療程更長(zhǎng)療程的抗病毒治療的抗病毒治療 張明，陸福明等張明，陸福明等. .中國(guó)器官移植雜志；中國(guó)器官移植雜志；2006;27(8):452-455 2006;27(8):452-455 P0.05CMVC

48、MV病病臨臨床床緩緩解解時(shí)時(shí)間間更昔洛韋預(yù)防腎移植術(shù)后巨細(xì)更昔洛韋預(yù)防腎移植術(shù)后巨細(xì)胞病毒感染的前瞻性隨機(jī)對(duì)照胞病毒感染的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究研究 移植后抗移植后抗CMV病的國(guó)外研究病的國(guó)外研究Annals of internal Medicine;2005;12:870-880兩種預(yù)防方式對(duì)兩種預(yù)防方式對(duì)CMV病的影病的影響響Annals of internal Medicine;2005;12:870-880兩種預(yù)防方式對(duì)兩種預(yù)防方式對(duì)CMV病的影響（續(xù)）病的影響（續(xù)）Annals of internal Medicine;2005;12:870-880預(yù)防性治療對(duì)移植后預(yù)防性治療對(duì)移植后C

49、MV病死亡率影響病死亡率影響更昔洛韋更昔洛韋 更昔洛韋是合成的核苷類抗病毒藥物更昔洛韋是合成的核苷類抗病毒藥物 在體內(nèi)外均可抑制皰疹病毒的復(fù)制，包括單純皰疹病毒，在體內(nèi)外均可抑制皰疹病毒的復(fù)制，包括單純皰疹病毒，EB病毒，巨細(xì)胞病毒等病毒，巨細(xì)胞病毒等更昔洛韋作用機(jī)制更昔洛韋作用機(jī)制 更昔洛韋進(jìn)入宿主細(xì)胞后主要由敏感病毒誘導(dǎo)的一種或多種細(xì)胞激酶磷酸化為更昔洛韋三磷酸更昔洛韋進(jìn)入宿主細(xì)胞后主要由敏感病毒誘導(dǎo)的一種或多種細(xì)胞激酶磷酸化為更昔洛韋三磷酸 兩種方式抑制病毒復(fù)制：兩種方式抑制病毒復(fù)制： （1）競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒）競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶聚合酶 （2）直接滲入病毒）直接滲入病毒DNA，終止病

50、毒，終止病毒 DNA鏈延長(zhǎng)鏈延長(zhǎng)長(zhǎng)療程口服更昔洛韋長(zhǎng)療程口服更昔洛韋預(yù)防腎移植后預(yù)防腎移植后CMV病對(duì)照研究病對(duì)照研究趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等. .內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，20072007，2 (6)2 (6)目的目的:研究長(zhǎng)療程口服更昔洛韋預(yù)防腎研究長(zhǎng)療程口服更昔洛韋預(yù)防腎 移植術(shù)后移植術(shù)后CMV病的有效性及病的有效性及安安 全性全性方法方法:單中心單中心(華山醫(yī)院腎移植中心華山醫(yī)院腎移植中心)隨隨機(jī)機(jī) 對(duì)照研究對(duì)照研究 入選入選2004.12007.1期間期間57例腎移植患者例腎移植患者趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等. .內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與

51、實(shí)踐，20072007，2 (6)2 (6)研究設(shè)計(jì)：研究設(shè)計(jì)：預(yù)防組：預(yù)防組： 術(shù)后口服更昔洛韋（商品名：麗術(shù)后口服更昔洛韋（商品名：麗 科樂(lè)）科樂(lè)） 1g tid 維持三個(gè)月維持三個(gè)月對(duì)照組：對(duì)照組： 不服用任何抗病毒藥物不服用任何抗病毒藥物主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)： CMV病的患病率病的患病率次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)： CMV病臨床緩解時(shí)間病臨床緩解時(shí)間 急性排異率急性排異率 藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)兩組基本情況兩組基本情況預(yù)防組預(yù)防組對(duì)照組對(duì)照組例數(shù)（人）例數(shù)（人）2730性別性別 男（人）男（人）2

52、2（81.5%）16（53.3%） 女（人）女（人）5（18.5%）14（46.7%）年齡分布（歲）年齡分布（歲）41.2 9.640.7 9.9誘導(dǎo)治療人數(shù)誘導(dǎo)治療人數(shù)20（74.1%）15（50）趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)定義定義 CMV?。翰。河杏蠧MV感染情況合并出現(xiàn)臨床癥狀，包括發(fā)熱或白細(xì)胞總數(shù)小于感染情況合并出現(xiàn)臨床癥狀，包括發(fā)熱或白細(xì)胞總數(shù)小于4109/L，或血小板計(jì)數(shù)小于，或血小板計(jì)數(shù)小于100109/L，或出現(xiàn)肺炎、肝臟損害，或出現(xiàn)肺炎、肝臟損害（GPT較正常值升高較正常值升高2倍以上），消化道癥狀、視網(wǎng)

53、膜炎等。倍以上），消化道癥狀、視網(wǎng)膜炎等。 CMV病發(fā)病時(shí)間：病發(fā)病時(shí)間：術(shù)后到第一次診斷術(shù)后到第一次診斷CMV病相隔的天數(shù)。病相隔的天數(shù)。趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)定義定義 CMV病臨床緩解時(shí)間：病臨床緩解時(shí)間：從治療到體溫正常及（或）無(wú)須呼吸機(jī)輔助通氣或肝功能、血液系統(tǒng)等指標(biāo)恢復(fù)正從治療到體溫正常及（或）無(wú)須呼吸機(jī)輔助通氣或肝功能、血液系統(tǒng)等指標(biāo)恢復(fù)正常的天數(shù)。常的天數(shù)。 急性排異：急性排異：根據(jù)移植腎局部腫脹，尿檢異常，血肌酐比基礎(chǔ)水平升高根據(jù)移植腎局部腫脹，尿檢異常，血肌酐比基礎(chǔ)水平升高25以上，確診均根據(jù)腎活檢結(jié)

54、果，以上，確診均根據(jù)腎活檢結(jié)果，按按Banff 97 標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。 趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)誘導(dǎo)治療方案誘導(dǎo)治療方案趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)術(shù)后免疫抑制方案術(shù)后免疫抑制方案趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：CMV病的患病率病的患病率 4人人6人人P0.05CMV病患病率病患病率趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2

55、(6)次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：CMV病發(fā)病時(shí)間病發(fā)病時(shí)間CMV病發(fā)病時(shí)間病發(fā)病時(shí)間P0.05趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)兩組發(fā)生兩組發(fā)生CMV病后的轉(zhuǎn)歸病后的轉(zhuǎn)歸 預(yù)防組：預(yù)防組：4人痊愈（人痊愈（100%） 對(duì)照組：對(duì)照組：2人死亡，人死亡，4人痊愈（人痊愈（66.7%）趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)： CMV病臨床緩解時(shí)間病臨床緩解時(shí)間CMVCMV病緩解時(shí)間（天）病緩解時(shí)間（天）P0.05趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理

56、論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)次要終點(diǎn)：急性排異率次要終點(diǎn)：急性排異率 急性排斥急性排斥 預(yù)防組VS 對(duì)照組： 11.1%（3人）VS 20%（6人） 預(yù)防組發(fā)生急性排斥的患者都未有發(fā)生預(yù)防組發(fā)生急性排斥的患者都未有發(fā)生CMV感染感染趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)口服更昔洛韋不良反應(yīng)口服更昔洛韋不良反應(yīng) 口服更昔洛韋不良反應(yīng)較少，口服更昔洛韋不良反應(yīng)較少，27例中發(fā)生例中發(fā)生1例血小板下降（服藥例血小板下降（服藥2月余）；月余）；1例肝功能異常（服藥例肝功能異常（服藥1月余），月余），服用當(dāng)飛利肝寧后好轉(zhuǎn)；服用

57、當(dāng)飛利肝寧后好轉(zhuǎn)；27例中未有嚴(yán)重的皮疹及中樞神經(jīng)等不良反應(yīng)發(fā)生。例中未有嚴(yán)重的皮疹及中樞神經(jīng)等不良反應(yīng)發(fā)生。 趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)小結(jié)小結(jié) 長(zhǎng)療程預(yù)防性口服更昔洛韋能降低長(zhǎng)療程預(yù)防性口服更昔洛韋能降低CMV病患病率（病患病率（14.5% vs 20%），但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異），但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 預(yù)防性口服更昔洛韋能明顯推遲預(yù)防性口服更昔洛韋能明顯推遲CMV發(fā)病的時(shí)間（發(fā)病的時(shí)間（p0.05） 預(yù)防性口服更昔洛韋能降低預(yù)防性口服更昔洛韋能降低CMV發(fā)病時(shí)的嚴(yán)重程度，縮短臨床緩解時(shí)間（發(fā)病時(shí)的嚴(yán)重程度，縮短臨床緩解時(shí)間

58、（p0.05）趙霞娟，張明，陸福明等趙霞娟，張明，陸福明等.內(nèi)科理論與實(shí)踐，內(nèi)科理論與實(shí)踐，2007，2 (6)肺卡氏孢子?。ǚ慰ㄊ湘咦硬。≒CP） 特點(diǎn)特點(diǎn): :病情重、進(jìn)展快、死亡率高病情重、進(jìn)展快、死亡率高 癥狀癥狀：發(fā)熱、干咳、氣促、呼吸困難和紫紺：發(fā)熱、干咳、氣促、呼吸困難和紫紺 胸片：胸片：肺門(mén)周圍和兩下肺網(wǎng)格狀陰影，數(shù)天內(nèi)肺門(mén)周圍和兩下肺網(wǎng)格狀陰影，數(shù)天內(nèi)累及全肺出現(xiàn)廣泛實(shí)變影累及全肺出現(xiàn)廣泛實(shí)變影三天后三天后肺卡氏孢子?。ǚ慰ㄊ湘咦硬。≒CP） 診斷的關(guān)鍵診斷的關(guān)鍵是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)疑診是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)疑診,找到肺孢子找到肺孢子蟲(chóng)確診。蟲(chóng)確診。 免疫熒光檢測(cè)誘導(dǎo)痰肺孢子蟲(chóng)檢出率為免疫

59、熒光檢測(cè)誘導(dǎo)痰肺孢子蟲(chóng)檢出率為60%97% 肺泡灌洗液檢出率為肺泡灌洗液檢出率為80%95% 治療首選治療首選復(fù)方磺胺甲噁唑復(fù)方磺胺甲噁唑(SMZco) 治療治療5天無(wú)效則提示復(fù)合感染天無(wú)效則提示復(fù)合感染,需要綜合治療需要綜合治療 曲霉菌感染曲霉菌感染 侵襲性肺曲霉病侵襲性肺曲霉病 致死性肺炎致死性肺炎 粒缺患者特征性表現(xiàn)：出血性梗死或進(jìn)行性壞死性肺炎粒缺患者特征性表現(xiàn)：出血性梗死或進(jìn)行性壞死性肺炎 診斷：診斷：組織病理學(xué)依據(jù)，曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性組織病理學(xué)依據(jù)，曲霉培養(yǎng)陽(yáng)性 非培養(yǎng)替代指標(biāo)：非培養(yǎng)替代指標(biāo)：半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)試驗(yàn) 1,3-D-葡聚糖葡聚糖(G)試驗(yàn)試驗(yàn) Clinic

60、al Infectious Disease,2008;46:327-360曲霉菌感染曲霉菌感染 初始治療初始治療（A-） 首選：伏立康唑首選：伏立康唑 46mg/kg q12h iv 或或 200mg q12h po 備選：兩性霉素備選：兩性霉素B脂質(zhì)體脂質(zhì)體 35mg/kg/d iv 補(bǔ)救治療補(bǔ)救治療 兩性霉素兩性霉素B脫氧膽酸鹽含脂制劑（脫氧膽酸鹽含脂制劑（A-）、）、泊沙康唑（泊沙康唑（B- ）、）、伊曲康唑（伊曲康唑（B- ）、）、卡泊芬凈（卡泊芬凈（B- ）、）、卡米芬凈卡米芬凈（B- ） 療程：療程：最短最短612周周 免疫缺陷者持續(xù)治療直至病灶消散免疫缺陷者持續(xù)治療直至病灶消散C