血清胱抑素C及其臨床應用

1、1 血清胱抑素血清胱抑素C C及其臨床應用及其臨床應用 馬馬 春春 紅紅 2014.2.112014.2.11 21 1、胱抑素、胱抑素C C概述概述2 2、胱抑素、胱抑素C C臨床應用臨床應用3胱抑素胱抑素C C（ cystatincystatin c c CysCys-C-C）: : 也被稱為也被稱為-微量蛋白及微量蛋白及-后球蛋白。后球蛋白。CysCys-C-C是低分子量非糖是低分子量非糖 化堿性蛋白質(zhì)，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑中的一種，為化堿性蛋白質(zhì)，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑中的一種，為122122個個 氨基酸組成的非糖化基蛋白，其分子量為氨基酸組成的非糖化基蛋白，其分子量為13.3 KD

2、13.3 KD。能在所有的有核細胞內(nèi)以恒定速度持續(xù)轉(zhuǎn)錄與表達；能在所有的有核細胞內(nèi)以恒定速度持續(xù)轉(zhuǎn)錄與表達；無組織特異性，產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、體重、性別、腫瘤無組織特異性，產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、體重、性別、腫瘤 、內(nèi)分泌疾病、炎癥等因素影響。、內(nèi)分泌疾病、炎癥等因素影響。分子量小，其等電點高，在血液環(huán)境中帶正電荷，故不受腎小分子量小，其等電點高，在血液環(huán)境中帶正電荷，故不受腎小 球濾過膜的孔徑屏障和電荷屏障的影響，可自由通過腎小球濾球濾過膜的孔徑屏障和電荷屏障的影響，可自由通過腎小球濾 過膜而被清除；過膜而被清除；完全被近曲小管上皮細胞重吸收，并在細胞內(nèi)降解，不重新回完全被近曲小管上皮細

3、胞重吸收，并在細胞內(nèi)降解，不重新回 到血液中；到血液中；同時腎小管上皮細胞也不分泌同時腎小管上皮細胞也不分泌CysCys-C-C到管腔內(nèi)。到管腔內(nèi)。1 1、胱抑素、胱抑素C C概述概述42.12.1在評價腎臟功能中的應用在評價腎臟功能中的應用腎小球濾過率腎小球濾過率 (GFR):(GFR):目前被認為是評估腎臟功能較全面的指目前被認為是評估腎臟功能較全面的指 標之一。標之一。檢測腎臟對外源性物質(zhì)如菊粉清除率是目前公認評價腎臟功能檢測腎臟對外源性物質(zhì)如菊粉清除率是目前公認評價腎臟功能 的的“金標準金標準”，但由于其耗時且價格昂貴，并不適用于腎臟功，但由于其耗時且價格昂貴，并不適用于腎臟功 能的常

4、規(guī)檢測能的常規(guī)檢測 。在臨床實際應用中，常通過對內(nèi)源性物質(zhì)清除率的檢測來反映在臨床實際應用中，常通過對內(nèi)源性物質(zhì)清除率的檢測來反映 GFRGFR。 理想的理想的GFRGFR的內(nèi)源性指標應具備以下特點：的內(nèi)源性指標應具備以下特點： 在體內(nèi)以恒定的速率產(chǎn)生；在體內(nèi)以恒定的速率產(chǎn)生；可以自由通過腎小球；可以自由通過腎小球；不被腎小管重吸收；不被腎小管重吸收； 腎小管不分泌該物質(zhì)，僅通過腎臟排出。腎小管不分泌該物質(zhì)，僅通過腎臟排出。52.12.1在評價腎臟功能中的應用在評價腎臟功能中的應用 BUN BUN作為腎功能的評價指標，但它不符合內(nèi)源性作為腎功能的評價指標，但它不符合內(nèi)源性GFRGFR標志物的要

5、標志物的要求：求：當當GFRGFR減少到正常值的減少到正常值的40%40%以前，以前，BUNBUN水平升高緩慢，并且與外水平升高緩慢，并且與外 源性源性( (來源于蛋白質(zhì)攝入來源于蛋白質(zhì)攝入) )及內(nèi)源性及內(nèi)源性( (來源于感染、腎上腺皮質(zhì)來源于感染、腎上腺皮質(zhì) 激素的應用、胃腸出血等激素的應用、胃腸出血等) )的尿素負荷大小有關(guān)。的尿素負荷大小有關(guān)。BUNBUN是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的氨在肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)生成的代謝產(chǎn)是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)生的氨在肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)生成的代謝產(chǎn) 物，經(jīng)腎小球濾過，并且物，經(jīng)腎小球濾過，并且40406060被腎小管重吸收入血，只被腎小管重吸收入血，只 有當有當60607070腎

6、單位功能受損時，腎單位功能受損時，BUNBUN才會明顯升高。才會明顯升高。此外，此外，BUNBUN生成不恒定，受機體蛋白攝人量、蛋白分解水平及生成不恒定，受機體蛋白攝人量、蛋白分解水平及 藥物等因素影響。藥物等因素影響。 因此作為腎損害的敏感性、特異性指標并不理想。因此作為腎損害的敏感性、特異性指標并不理想。62.12.1在評價腎臟功能中的應用在評價腎臟功能中的應用肌酐：基本符合內(nèi)源性肌酐：基本符合內(nèi)源性GFRGFR標志物的要求，目前國內(nèi)外用標志物的要求，目前國內(nèi)外用CrCr作為作為 臨床常規(guī)評估腎小球濾過功能受損的指標。臨床常規(guī)評估腎小球濾過功能受損的指標。只有當只有當GFRGFR下降下降1

7、/31/31/21/2時，時，CrCr才有明顯變化，其濃度受年齡、才有明顯變化，其濃度受年齡、 性別、藥物、飲食及血清狀態(tài)性別、藥物、飲食及血清狀態(tài)( (黃疸、脂血黃疸、脂血) )等因素的影響。等因素的影響。人體肌肉以每分鐘人體肌肉以每分鐘1mg1mg的速度將肌酐排入血液中，肌酐的產(chǎn)生與的速度將肌酐排入血液中，肌酐的產(chǎn)生與 肌肉密切相關(guān)，不同的個體肌肉密切相關(guān)，不同的個體( (尤其在性別和年齡上有差異者尤其在性別和年齡上有差異者) )肌肌 酐的產(chǎn)生會有很大差異。酐的產(chǎn)生會有很大差異。除由腎小球濾過外，腎小管也會分泌少量肌酐，這在個體之間除由腎小球濾過外，腎小管也會分泌少量肌酐，這在個體之間 差

8、異很大。差異很大。當腎功能衰竭時，其他途徑清除的肌酐增加了，這樣由肌酐清當腎功能衰竭時，其他途徑清除的肌酐增加了，這樣由肌酐清 除率得到的腎小球濾過率就會偏高。除率得到的腎小球濾過率就會偏高。有一些物質(zhì)會干擾肌酐清除率的測定，如葡萄糖、酮體、抗壞有一些物質(zhì)會干擾肌酐清除率的測定，如葡萄糖、酮體、抗壞 血酸和頭孢類抗生素等。血酸和頭孢類抗生素等。72.12.1在評價腎臟功能中的應用在評價腎臟功能中的應用胱抑素胱抑素C C（CysCCysC) )：具備理想的：具備理想的GFRGFR的內(nèi)源性指標的特點：的內(nèi)源性指標的特點：血漿血漿CysCCysC含量恒定，不受其它因素如性別、年齡、飲食、炎癥含量恒定

9、，不受其它因素如性別、年齡、飲食、炎癥 和血脂水平等的影響；和血脂水平等的影響；可以自由通過腎小球；可以自由通過腎小球；不被腎小管重吸收；不被腎小管重吸收； 腎小管不分泌該物質(zhì)，腎臟是清除循環(huán)中腎小管不分泌該物質(zhì)，腎臟是清除循環(huán)中CysCCysC的唯一器官。的唯一器官。 通過檢測血清通過檢測血清CysCCysC濃度可以及時發(fā)現(xiàn)慢性腎病患者的早期腎損濃度可以及時發(fā)現(xiàn)慢性腎病患者的早期腎損 害，從而彌補了害，從而彌補了SCrSCr和和CCrCCr的不足。常規(guī)的不足。常規(guī) SCrSCr和和 CCrCCr檢測的基礎檢測的基礎 上聯(lián)合上聯(lián)合CysCCysC更是必要的，更是必要的，SCrSCr和和CCrC

10、Cr正常而正常而CysCCysC處于正常值上限處于正常值上限 的高危患者，必須定期復查。的高?；颊撸仨毝ㄆ趶筒?。血中的血中的CysCCysC濃度與腎小球濾過率濃度與腎小球濾過率 呈明顯的負相關(guān)，并隨著病情的加重而逐漸增高，是新近發(fā)展呈明顯的負相關(guān)，并隨著病情的加重而逐漸增高，是新近發(fā)展 起來的評估腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標。起來的評估腎功能的一種敏感性好、特異性高的指標。82.22.2在糖尿病中的應用在糖尿病中的應用腎損害在糖尿病早期就已開始，但此階段病情較隱匿，通常無腎損害在糖尿病早期就已開始，但此階段病情較隱匿，通常無 明顯臨床癥狀，而臨床實驗室常規(guī)腎功能檢測因靈敏度低難以明顯

11、臨床癥狀，而臨床實驗室常規(guī)腎功能檢測因靈敏度低難以 檢出，因此糖尿病早期腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展極易被忽視。檢出，因此糖尿病早期腎臟損害的發(fā)生和發(fā)展極易被忽視。研研 究表明究表明CysCCysC與與GFRGFR具有更好的相關(guān)性，具有更好的相關(guān)性，同時同時ROCROC評價也表明評價也表明CysCCysC 的分析靈敏度和特異性均好于血肌酐及內(nèi)生肌酐清除率，的分析靈敏度和特異性均好于血肌酐及內(nèi)生肌酐清除率，認為認為 使用使用CysCCysC檢測可為糖尿病腎損害的早期診斷提供準確可靠的臨檢測可為糖尿病腎損害的早期診斷提供準確可靠的臨 床檢驗指標。床檢驗指標。92.32.3在高血壓腎病中的應用在高血壓腎病中

12、的應用大多數(shù)高血壓病患者在中、晚期可并發(fā)高血壓腎病。據(jù)臨床觀大多數(shù)高血壓病患者在中、晚期可并發(fā)高血壓腎病。據(jù)臨床觀 察研究發(fā)現(xiàn)察研究發(fā)現(xiàn), ,高血壓致腎損害分為高血壓致腎損害分為3 3個階段：個階段：第一階段第一階段GFRGFR基本正常，而腎內(nèi)壓增加；基本正常，而腎內(nèi)壓增加；第二階段腎小管高壓性損傷以及腎小球早期損傷，血第二階段腎小管高壓性損傷以及腎小球早期損傷，血CysCCysC升高升高; ;第三階段腎小球硬化，腎小管萎縮，血第三階段腎小球硬化，腎小管萎縮，血CysCCysC明顯升高。明顯升高。 臨床研究表明在良性小動脈腎硬化出現(xiàn)臨床癥狀之前，常規(guī)血臨床研究表明在良性小動脈腎硬化出現(xiàn)臨床癥狀

13、之前，常規(guī)血 液及尿液檢查都還正常時，液及尿液檢查都還正常時，CysCCysC血清濃度即出現(xiàn)異常，表明血清濃度即出現(xiàn)異常，表明GFRGFR 已經(jīng)改變，慢性腎損害已發(fā)生。已經(jīng)改變，慢性腎損害已發(fā)生。102.42.4腎移植病人恢復情況的評估腎移植病人恢復情況的評估研究發(fā)現(xiàn)在腎移植中發(fā)生急性排斥反應的患者胱抑素研究發(fā)現(xiàn)在腎移植中發(fā)生急性排斥反應的患者胱抑素C C與肌酐與肌酐 基本同步升高，但胱抑素基本同步升高，但胱抑素C C升高的幅度比肌酐大。升高的幅度比肌酐大。胱抑素胱抑素C C不但能夠快速反映腎臟受損的情況，而且可以及時反不但能夠快速反映腎臟受損的情況，而且可以及時反 映腎功能的恢復情況，特別是

14、移植腎功能延遲的患者。映腎功能的恢復情況，特別是移植腎功能延遲的患者。胱抑素胱抑素C C在腎移植術(shù)后對檢測腎小球濾過率而言比肌酐和肌酐在腎移植術(shù)后對檢測腎小球濾過率而言比肌酐和肌酐 清除率更敏感，可以快速診斷出急性排斥反應或藥物治療造成清除率更敏感，可以快速診斷出急性排斥反應或藥物治療造成 的腎損傷。的腎損傷。112.52.5在心血管疾病中的應用在心血管疾病中的應用CysCCysC參與了多種心血管系統(tǒng)疾病諸多的病理、生理過程，其作用參與了多種心血管系統(tǒng)疾病諸多的病理、生理過程，其作用 機制涉及抗炎、抑制酶的活性等。而且由于它產(chǎn)生的恒定性，在機制涉及抗炎、抑制酶的活性等。而且由于它產(chǎn)生的恒定性，

15、在 多種常見心血管疾病中有很大的應用前景多種常見心血管疾病中有很大的應用前景: :老年患者尤其有心血管疾病患者老年患者尤其有心血管疾病患者CysCCysC水平明顯升高，往往提示預水平明顯升高，往往提示預 后不良，是可靠的死亡預測風險因子。后不良，是可靠的死亡預測風險因子。對急性心力衰竭的患者預后的預測要高于膽鈉素、對急性心力衰竭的患者預后的預測要高于膽鈉素、BNPBNP和肌鈣蛋和肌鈣蛋 白白T T等指標，是反映急性心力衰竭預后的一個敏感指標等指標，是反映急性心力衰竭預后的一個敏感指標, ,血中血中CysCCysC 越高，死亡率也越高。越高，死亡率也越高。在急性冠狀動脈綜合征患者的預后中在急性冠

16、狀動脈綜合征患者的預后中CysCCysC比超敏比超敏C C反應蛋白更有反應蛋白更有 效，血清超敏效，血清超敏C C反應蛋白來評價診斷效率，還是終點事件的預測，反應蛋白來評價診斷效率，還是終點事件的預測， 都不如都不如CysCCysC，有可能會低估心血管疾病的風險。，有可能會低估心血管疾病的風險。 所以所以, ,將將CysCCysC作為心血管疾病相對獨立的一個新的篩選指標，既作為心血管疾病相對獨立的一個新的篩選指標，既 不會遺漏高危險人群，又可降低未來發(fā)生心血管事件的風險不會遺漏高危險人群，又可降低未來發(fā)生心血管事件的風險. .122.62.6在腦梗死中的應用在腦梗死中的應用急性腦梗死是一種高病

17、死率急性腦梗死是一種高病死率 、高致殘率的缺血性腦血管病，、高致殘率的缺血性腦血管病， 判定其病情嚴重性及臨床預后具有重要的現(xiàn)實意義。判定其病情嚴重性及臨床預后具有重要的現(xiàn)實意義。血清血清CysCCysC水平高是老年人死亡和心血管事件發(fā)生的獨立危險水平高是老年人死亡和心血管事件發(fā)生的獨立危險 因素。因素。血清血清 CysCCysC 濃度與亞臨床型腦梗死發(fā)病相關(guān)，濃度與亞臨床型腦梗死發(fā)病相關(guān)，CysCCysC水平高是水平高是 亞臨床型腦梗死的一個危險指標亞臨床型腦梗死的一個危險指標. .臨床中，應加強患者血清臨床中，應加強患者血清CysCCysC的檢測并注意分析，可有效降的檢測并注意分析，可有效

18、降 低患者致殘率，提高治愈率和康復率，這對評估患者的預后，低患者致殘率，提高治愈率和康復率，這對評估患者的預后， 及時有效地確定治療方案具有重要意義。及時有效地確定治療方案具有重要意義。132.72.7在兒科中的應用在兒科中的應用由于由于CysCCysC可以不經(jīng)體表面積或體重的轉(zhuǎn)換反映可以不經(jīng)體表面積或體重的轉(zhuǎn)換反映GFRGFR功能改變，兒功能改變，兒 童出生數(shù)月后血清童出生數(shù)月后血清CysCCysC水平即可達到成人水平，水平即可達到成人水平，因而因而CysCCysC是更是更 為理想的適合兒童腎病患者的為理想的適合兒童腎病患者的GFRGFR檢測標志物，受到臨床兒科醫(yī)檢測標志物，受到臨床兒科醫(yī)

19、生廣泛關(guān)注。生廣泛關(guān)注。新生兒窒息患兒必須關(guān)注腎功能狀況，做到早預新生兒窒息患兒必須關(guān)注腎功能狀況，做到早預 防、早診斷、早處理，在治療時，進行腎功能特別是防、早診斷、早處理，在治療時，進行腎功能特別是CysCCysC的動的動 態(tài)監(jiān)測，對觀察新生兒窒息的治療效果是很有臨床意義。態(tài)監(jiān)測，對觀察新生兒窒息的治療效果是很有臨床意義。血清血清CysCCysC可作為新生兒高膽紅素血癥腎功能損害靈敏而可靠的可作為新生兒高膽紅素血癥腎功能損害靈敏而可靠的 實驗室指標，可以較好的反映高膽紅素血癥患兒的腎功能損害，實驗室指標，可以較好的反映高膽紅素血癥患兒的腎功能損害， 及早及時防治提供依據(jù)。及早及時防治提供依

20、據(jù)。142.82.8在肝病中的作用在肝病中的作用早期發(fā)現(xiàn)肝硬化腎功能損害是肝硬化早期治療、改善預后的重早期發(fā)現(xiàn)肝硬化腎功能損害是肝硬化早期治療、改善預后的重 要措施。要措施。血清血清CysCCysC水平是目前評價肝硬化患者腎損傷比較靈敏水平是目前評價肝硬化患者腎損傷比較靈敏 的指標可作為肝硬化腎功能損害的首選重要指標，的指標可作為肝硬化腎功能損害的首選重要指標，對指導肝對指導肝 硬化腎損害的治療具有一定的臨床意義。在肝硬化患者的治療硬化腎損害的治療具有一定的臨床意義。在肝硬化患者的治療 過程中，監(jiān)測過程中，監(jiān)測CysCCysC，可以及時、準確地了解，可以及時、準確地了解GFRGFR的變化，從而

21、有的變化，從而有 利于積極采取有效的防治措施，防止或延緩腎功能損傷而最終利于積極采取有效的防治措施，防止或延緩腎功能損傷而最終 導致肝腎綜合征的發(fā)生。導致肝腎綜合征的發(fā)生。152.82.8在肝病中的作用在肝病中的作用慢性丙型病毒性肝炎、肝硬化血清慢性丙型病毒性肝炎、肝硬化血清CysCCysC增高，增高，它反映了肝臟的它反映了肝臟的 炎癥過程以及巨噬細胞受刺激的高分泌狀態(tài)，而且血清炎癥過程以及巨噬細胞受刺激的高分泌狀態(tài)，而且血清CysCCysC會會 隨著慢性肝病的進程而相應地升高，能夠反映肝纖維化的潛在隨著慢性肝病的進程而相應地升高，能夠反映肝纖維化的潛在 變化，研究表明慢性肝病時組織蛋白酶水平

22、增加，血清組織蛋變化，研究表明慢性肝病時組織蛋白酶水平增加，血清組織蛋 白酶抑制劑白酶抑制劑CysCys C C水平在慢性肝病相應增加顯著，水平在慢性肝病相應增加顯著，故使其成為監(jiān)故使其成為監(jiān) 測肝功能和肝纖維化的良好指標。測肝功能和肝纖維化的良好指標。162.92.9在腫瘤中的應用在腫瘤中的應用研究證明研究證明CysCCysC與腫瘤向外浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)，半胱氨酸蛋白酶與腫瘤向外浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)，半胱氨酸蛋白酶B B 也參與這個過程也參與這個過程 ，他們之問的平衡失調(diào)可能是引起腫瘤向外，他們之問的平衡失調(diào)可能是引起腫瘤向外 浸潤和轉(zhuǎn)移的一大因素。浸潤和轉(zhuǎn)移的一大因素。早期發(fā)現(xiàn)腎功能受損早期發(fā)現(xiàn)腎功

23、能受損 ，有利于更改化療療程及藥物劑量，改，有利于更改化療療程及藥物劑量，改 善預后。許多研究均較一致的認為，善預后。許多研究均較一致的認為，對化療患者檢測對化療患者檢測 CysCCysC 比檢測比檢測SCrSCr更有意義。更有意義。近幾年的研究還證明血清近幾年的研究還證明血清CysCCysC水平有可能成為判斷消化道腫瘤水平有可能成為判斷消化道腫瘤 良惡性的輔助指標之一，有助于判斷有否轉(zhuǎn)移及預后良惡性的輔助指標之一，有助于判斷有否轉(zhuǎn)移及預后. .172.102.10在類風濕性關(guān)節(jié)炎的應用在類風濕性關(guān)節(jié)炎的應用RARA患者患者CysCCysC濃度明顯增高，而濃度明顯增高，而SCrSCr濃度僅有濃

24、度僅有5 5增高，增高，5757的患的患 者者CCrCCr明顯下降。明顯下降。由此證明由此證明CysCCysC上升和上升和CCrCCr下降高度相關(guān)，檢測下降高度相關(guān)，檢測 CysCCysC可以早期發(fā)現(xiàn)可以早期發(fā)現(xiàn)RARA患者的腎損害。由于患者的腎損害。由于RARA患者的腎損害具有患者的腎損害具有 隱匿性、進行性的可能，因此，測定血清隱匿性、進行性的可能，因此，測定血清CysCCysC對于類風濕性關(guān)對于類風濕性關(guān) 節(jié)炎患者早期腎損害的診斷和治療，具有重要的臨床價值節(jié)炎患者早期腎損害的診斷和治療，具有重要的臨床價值 。182.112.11在多發(fā)性骨髓瘤中的應用在多發(fā)性骨髓瘤中的應用幾乎所有的多發(fā)性

25、骨髓瘤患者幾乎所有的多發(fā)性骨髓瘤患者CysCCysC都升高，尤其是都升高，尤其是ISSIIIISSIII期和期和 有進展性溶骨病變的患者。研究還發(fā)現(xiàn)有進展性溶骨病變的患者。研究還發(fā)現(xiàn)廣泛骨病患者廣泛骨病患者CysCCysC水平水平 明顯升高，且出現(xiàn)早于臨床癥狀，明顯升高，且出現(xiàn)早于臨床癥狀，故多發(fā)性骨髓瘤患者血清故多發(fā)性骨髓瘤患者血清 CysCCysC水平與其溶骨病變有關(guān)，但是否可以作為檢測骨損害病情水平與其溶骨病變有關(guān)，但是否可以作為檢測骨損害病情 的指標有待于進一步研究。的指標有待于進一步研究。192.122.12在診斷腎源性胸腔積液方面的應用在診斷腎源性胸腔積液方面的應用用同一種方法同時測定血清和胸腔積液中用同一種方法同時測定血清和胸腔積液中CysCCysC的濃度，在漏出的濃度，在漏出 性胸腔積液中，血清性胸腔積液中，血清CysCCysC和胸腔積液的和胸腔積液的CysCCysC均明顯升高，且兩均明顯升高，且兩 者比值接近者比值接近1 1，為腎源性胸腔積液，為腎源性胸腔積液( r=0.954)( r=0.954)。而其它原因所而其它原因所 致的胸腔積液，兩者比值很高或很低，可以排除腎源性胸腔積致的胸腔積液，兩者比值很高或很低，可以排除腎源性胸腔積 液的診斷。液的