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1、 抗精神病藥物的選擇與聯(lián)合應(yīng)用抗精神病藥物的選擇與聯(lián)合應(yīng)用Selection and combined application on antipsychotic drugs抗精神病藥(Antipsychotic drugs) 又稱(chēng)強(qiáng)安定藥或神經(jīng)阻滯劑(Neuroleptic)。是一組用于治療精神分裂癥及其它精神病性精神障礙的藥物。 在通常的治療劑量并不影響智力和意識(shí),卻能有效地控制精神運(yùn)動(dòng)興奮、幻覺(jué)、妄想、敵對(duì)情緒、思維障礙和異常行為等精神癥狀。 Meta分析結(jié)果分析結(jié)果(SGA vs. FGA)StudySubjectsMain OutcomesLeucht (1999)21 studies

2、 7245 subjects整體癥狀整體癥狀 利培酮、奧氮平利培酮、奧氮平 喹硫平喹硫平、氟哌啶醇氟哌啶醇陰性癥狀陰性癥狀 利培酮、奧氮平利培酮、奧氮平, 舍吲哚舍吲哚 、 氟哌啶醇、喹硫平氟哌啶醇、喹硫平 Geddes (2000) 52 Studies12649 subjects整體癥狀整體癥狀 氨磺必利氨磺必利, 氯氮平氯氮平, 奧氮平奧氮平, 利培酮利培酮 FGA. 喹硫平喹硫平 = FGA. SGA 氟哌啶醇氟哌啶醇 (12mg/d);); = 氟哌啶醇氟哌啶醇 ( FGA陰性癥狀陰性癥狀 氨磺必利氨磺必利 傾向于傾向于 FGADavis (2003) 124 studies1828

3、2 subjects整體癥狀整體癥狀 氨磺必利氨磺必利, 氯氮平氯氮平, 奧氮平奧氮平, 利培酮利培酮 FGA;阿立哌;阿立哌唑唑, 喹硫平喹硫平,舍吲哚舍吲哚, 齊拉西酮齊拉西酮, 佐替平佐替平 = FGA;沒(méi)有證據(jù)表明氟;沒(méi)有證據(jù)表明氟哌啶醇的劑量對(duì)結(jié)果有影響哌啶醇的劑量對(duì)結(jié)果有影響Leucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, Geddes (2000) BMJ;321:13716, Leucht (2002) Am J Psychiatry; 159:180190. Davis (2003) Arch Gen Psychia

4、try; 60: 553-564Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41第二代抗精神病藥物總體療效比較 氨磺必利:等效于奧氮平、利培酮、齊拉西酮 阿立哌唑:劣效于奧氮平;等效于利培酮 氯氮平:等效于奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮 奧氮平:優(yōu)效于阿立哌唑,喹硫平,利培酮,齊拉西酮; 等效于氯氮平,氨磺必利 喹硫平:劣效于奧氮平、利培酮;等效于氯氮平

5、、齊拉西酮 利培酮:優(yōu)效于喹硫平、齊拉西酮;劣效于奧氮平; 等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚 齊拉西酮:劣效于奧氮平、利培酮; 等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41副作用比較 二代抗精神病藥物(SGA)與氟哌啶醇相比,很少發(fā)生EPS副反應(yīng); 與低效價(jià)一代抗精神病藥物( FGA )相比,僅有某些SGA藥物被證

6、實(shí)很少導(dǎo)致EPS副反應(yīng)(氯氮平、奧氮平、利培酮); 除阿立哌唑和齊拉西酮外,SGA藥物較氟哌啶醇更多引起體重增加,但并不比低效價(jià)FGA藥物多 ; SGA藥物各自的鎮(zhèn)靜作用亦不同(氯氮平、喹硫平、佐替平強(qiáng)于氟哌啶醇;阿立哌唑則弱)。Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41 SGAs在很多方面療效、副作用、藥理作用(如氨磺必利不是5-羥色胺受體阻斷劑)

7、、費(fèi)用等存在差別,其實(shí)并不構(gòu)成一個(gè)同質(zhì)性類(lèi)別; FGAs亦然。 因此“第一代”、“第二代”的不恰當(dāng)分類(lèi)令人困惑,應(yīng)該被舍棄 。 建議改用“高效價(jià)”與“低效價(jià)”。Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373, issue 9657, pages 31-41抗精神病藥選擇的原則 早期識(shí)別,緩慢加減劑量 盡可能單一用藥 考慮年齡因素與軀體疾病 系統(tǒng)用藥:足劑量、足療程 個(gè)體化 抗精神病藥物單一使用比聯(lián)合用藥

8、更有效。 該文章指出,“與繼續(xù)服用兩種抗精神病藥物相比,終止其中一種藥物后,達(dá)到停藥的可能性更大且更迅速”,無(wú)疑為國(guó)內(nèi)治療提供了一個(gè)可靠的依據(jù)。 Effectiveness of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy.Am J Psychiatry 2011 Jul;168(7):702-8 PMID:21536693指南聯(lián)合用藥指征 明確寫(xiě)明抗精神病藥以單一用藥為原則,如果已達(dá)治療劑量仍無(wú)效者,考慮換藥,仍以單一治療為主,這也是多數(shù)專(zhuān)家和同道的共同看法,是應(yīng)該遵守的。指南聯(lián)合用藥指征 但對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的難治性病例,或在難

9、治性病例中,過(guò)去用藥僅有部分療效而不能滿意,既不能完全解決問(wèn)題而又當(dāng)珍惜,則可考慮加用另一種藥物聯(lián)合治療。一、2種抗精神病藥聯(lián)合低效價(jià)與高效價(jià) 低效價(jià)抗精神病藥是指治療量100mg/d的抗精神病藥(如氯丙嗪、氯氮平、硫必利、喹硫平等) 高效價(jià)抗精神病藥是指治療量100mg/d的抗精神病藥(如氟哌啶醇、奮乃靜、利培酮齊拉西酮、阿立哌唑等)。2種抗精神病藥聯(lián)合原則 一般主張低效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合。 不主張高效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合。 不主張低效價(jià)與低效價(jià)抗精神病藥聯(lián)合。聯(lián)合應(yīng)用的藥理機(jī)制 低效價(jià)藥物阻斷多巴胺D2受體較弱,故需要較高治療劑量,通常肝損害和骨髓抑制較重,“三抗”(抗1、抗膽堿

10、、抗H1 受體)效應(yīng)較強(qiáng),故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較重。聯(lián)合應(yīng)用的藥理機(jī)制 高效價(jià)抗精神病藥阻斷D2受體較強(qiáng),故錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥較重,“三抗”效應(yīng)較弱,故鎮(zhèn)靜和心血管不良反應(yīng)較輕,需要治療劑量較低,故肝損害(利培酮例外)和骨髓抑制效應(yīng)不明顯。 故當(dāng)?shù)托r(jià)與高效價(jià)藥物聯(lián)合時(shí),抗精神病療效相加,不良反應(yīng)分擔(dān),患者容易耐受。 可以聯(lián)合的種類(lèi) 可與氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻噸低效價(jià)抗精神病藥合用的高效價(jià)抗精神病藥有奮乃靜、氟哌啶醇、五氟利多、氟奮乃靜癸酸酯、利培酮、奧氮平、阿立哌唑、齊拉西酮等聯(lián)合注意事項(xiàng) 氯丙嗪、氯氮平和利培酮都可能對(duì)肝功能有損害。 氯丙嗪、氯氮平和奧氮平致鎮(zhèn)靜、體重增加

11、、高血脂的作用較強(qiáng),合用時(shí)應(yīng)加注意。 聯(lián)合注意事項(xiàng) 氯氮平或奎硫平與高效價(jià)藥物可分別用到或接近用到治療量上限。 氯丙嗪的情況不同,它在中、高劑量時(shí)錐體外系反應(yīng)較明顯,故與高效價(jià)藥物只能分別用到中等劑量。2種藥物常用的聯(lián)合選擇奮乃靜聯(lián)合喹硫平 一位男性患者服奮乃靜12mg,每日2次,苯海索2mg,每日2次,幻聽(tīng)明顯減少,但已出現(xiàn)不可耐受的錐體外系反應(yīng),奮乃靜減至810mg,每日2次,直至錐體外系反應(yīng)剛剛消失,同時(shí)加用奎硫平,漸增至150200mg/d,既消除幻聽(tīng),又不引起錐體外系反應(yīng)。氯氮平聯(lián)合阿立哌唑 一位患者服氯氮平300mg/d,幻覺(jué)妄想緩解,但思睡,缺乏活力,不想出門(mén),這時(shí)可將氯氮平遞次

12、減至250200mg/d,同時(shí)漸加阿立哌唑至510mg/d,以圖既不引起陽(yáng)性癥狀復(fù)燃,又能減輕思睡,增加活力。利培酮聯(lián)合喹硫平 一位患者服利培酮4mg/d,引起閉經(jīng),可將利培酮漸減至23mg/d,奎硫平漸加至50100mg/d,閉經(jīng)消失,癥狀未惡化。氯氮平聯(lián)合奧氮平 對(duì)興奮、攻擊的精神分裂癥患者來(lái)說(shuō),這種藥物聯(lián)合是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合, 但這2種藥物的鎮(zhèn)靜、體重增加、高血脂和高血糖效應(yīng)較重,短期聯(lián)合問(wèn)題不大,長(zhǎng)期聯(lián)合這些問(wèn)題突出,故穩(wěn)定1個(gè)月以后酌情減藥,不宜長(zhǎng)期使用。不主張聯(lián)合的種類(lèi) 奮乃靜、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之間聯(lián)合,以及各自與氟奮乃靜癸酸酯、利培酮等聯(lián)合。 高效價(jià)與高效價(jià)抗精神病藥不主

13、張聯(lián)合 高效價(jià)藥物阻斷多巴胺D2受體強(qiáng),2種高效價(jià)藥物聯(lián)合療效相加,錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥也相加,當(dāng)2種藥物都用到足量時(shí),患者不能耐受。 低效價(jià)與低效價(jià)抗精神病藥不主張聯(lián)合 低效價(jià)藥物的“三抗”效應(yīng)強(qiáng),故鎮(zhèn)靜和心血管效應(yīng)強(qiáng),治療量高,故肝損害和骨髓抑制重,當(dāng)?shù)托r(jià)與低效價(jià)藥物聯(lián)合時(shí),療效相加,不良反應(yīng)也相加,患者不能耐受。 如氯丙嗪、氯氮平、氯普噻噸和奎硫平等相互之間的聯(lián)合。 不贊成不是杜絕使用 如果氯丙嗪、氯普噻噸或奎硫平能部分代替氯氮平,降低氯氮平用量,不致復(fù)燃,又能減輕不良反應(yīng),那是贊成聯(lián)用的,2種藥物各不要超過(guò)治療量的半量。 所謂不贊成,是指不要將這2種低效價(jià)藥物都用到或接近用到治

14、療量上限,以免不良反應(yīng)不能承受。 利培酮聯(lián)合舒必利 舒必利是多巴胺D2/D3受體選擇性阻斷劑,治療量較大,是因?yàn)樗灰状┻^(guò)血腦屏障,而它并沒(méi)有低效價(jià)藥物的“三抗”效應(yīng),故還是高效價(jià)藥物的特征多,歸為高效價(jià)藥物處理。 利培酮和舒必利均無(wú)鎮(zhèn)靜性,均改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙,對(duì)有陰性癥狀和認(rèn)知障礙的年輕患者,可選用這種藥物聯(lián)合。 但這2種藥物導(dǎo)致高催乳素血癥均最重,很容易引起女性閉經(jīng),故年輕女性應(yīng)避免這種聯(lián)合。 阿立哌唑聯(lián)合利培酮 利培酮引起高催乳素血癥很重,而阿立哌唑不引起高催乳素血癥,甚至降低催乳素。 二者聯(lián)合既可強(qiáng)化改善陰性癥狀,又可降低高催乳素血癥風(fēng)險(xiǎn)。 氯氮平聯(lián)合喹硫平 當(dāng)患者服氯氮平療效好

15、,但流涎或鎮(zhèn)靜不良反應(yīng)較大時(shí),可部分換成奎硫平,以奎硫平75mg換氯氮平50mg,這樣雖有擔(dān)心復(fù)燃的顧慮,但肯定能減輕流涎或鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)。 3種抗精神病藥聯(lián)合何時(shí)3種藥物聯(lián)合 當(dāng)2種抗精神病藥聯(lián)合時(shí),第2種藥物加上去無(wú)明顯改善,再換用另一種抗精神病藥聯(lián)合。如果部分有效,又不能增量,或已出現(xiàn)不良反應(yīng)不得不減量,這時(shí)可聯(lián)合第3種抗精神病藥,以期進(jìn)一步改善。 3種藥物聯(lián)合的顧慮 當(dāng)聯(lián)合第3種抗精神病藥時(shí),醫(yī)生會(huì)有些心理壓力。 離單一用藥原則過(guò)遠(yuǎn),恐同行議論其用藥過(guò)雜。 3種藥物聯(lián)合擔(dān)心引起嚴(yán)重不良反應(yīng),如惡性綜合征。 但當(dāng)患者確實(shí)難治時(shí),是一種不得已的用法。 2種高效價(jià)藥物加1種低效價(jià)藥物 主要是

16、擔(dān)心錐體外系反應(yīng)加重,阿立哌唑或奧氮平加1 種高效價(jià)藥物加1 種低效價(jià)藥物,可能是良好選擇; 阿立哌唑或奧氮平雖系高效價(jià)藥物,但錐體外系反應(yīng)都較輕。 2種低效價(jià)藥物加1種高效價(jià)藥物 2種低效價(jià)藥物聯(lián)合要考慮“三抗”、肝功能損害和骨髓抑制不良反應(yīng)的相加,這時(shí)鎮(zhèn)靜效應(yīng)已放在次要地位。 難治性患者多有沖動(dòng)和攻擊,鎮(zhèn)靜對(duì)之有益。鎮(zhèn)靜導(dǎo)致思睡,急性期睡眠稍多不必處理。每天睡眠超過(guò)14h,才應(yīng)減藥;每天睡眠12h,可以等一等;每天睡眠10h,就是理想狀態(tài)。待到恢復(fù)期才考慮將每天睡眠調(diào)整到810h。 當(dāng)3種藥物聯(lián)用時(shí),已是難治性,多數(shù)已用氯氮平,奎硫平聯(lián)合氯氮平雖比氯丙嗪聯(lián)合氯氮平安全,但對(duì)難治性患者治療力

17、度往往有限,3/10患者反而會(huì)因此而加重激越和沖動(dòng)癥狀。 氯氮平加奧氮平加氟奮乃靜癸酸酯對(duì)幻覺(jué)妄想和沖動(dòng)攻擊是強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合。 有證據(jù)表明,所有抗精神病藥的效果以氯氮平最好,奧氮平次之,其他抗精神病藥效果不分伯仲。而氟奮乃靜癸酸酯作為長(zhǎng)效藥物,可對(duì)付快代謝者。 關(guān)于氯氮平 一旦氯氮平,永遠(yuǎn)氯氮平 (難換藥)。 氯氮平可以打江山,但是不適合保江山。 副作用大,病人對(duì)藥物依從性差。 建議短期、小劑量使用。陰性癥狀患者 陰性癥狀患者一般用不到3種藥物聯(lián)合。 陰性癥狀為主的難治性患者,抗精神病藥聯(lián)合不會(huì)超過(guò)2種,多選非鎮(zhèn)靜性抗精神病藥,如阿立哌唑聯(lián)合利培酮,無(wú)效,改阿立哌唑聯(lián)合舒必利,無(wú)效,則考慮用有去甲腎

18、上腺素能的抗抑郁藥強(qiáng)化,不會(huì)使用第3種抗精神病藥聯(lián)合。 關(guān)注聯(lián)合用藥不良反應(yīng) 使用抗精神病藥以單一用藥為主,聯(lián)合用藥方式發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高,應(yīng)當(dāng)掌握聯(lián)合用藥的適應(yīng)證;聯(lián)合用藥方式受到多種因素的影響。 聯(lián)合用藥組震顫、靜坐不能、嗜睡、便秘、流涎、口干、體位性低血壓、體質(zhì)量改變、肝功能變化等不良反應(yīng)的發(fā)生比例顯著高于單一用藥組。我國(guó)十省市抗精神病藥聯(lián)合用藥情況調(diào)查及其影響因素分析 中華精神科雜志 2012年45卷04期 207-212頁(yè) 參考文獻(xiàn) Leucht et al. (1999) Schizophrenia Research; 35: 5168, Geddes (2000) BMJ;321:13716, Leucht (2002) Am J Psychiatry; 159:180190. Davis (2003) Arch Gen Psychiatry; 60: 553-564 Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia : a meta-analysis Lancet 2009 373, 9657

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