UGT1A1檢測(cè)指導(dǎo)下的腸癌個(gè)體化治療

1、開普拓 UGT1A1檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè) 體化治療體化治療2目目 錄錄 開普拓 UGT1A1檢測(cè)指導(dǎo)下的晚期結(jié)直腸癌個(gè)體化治療檢測(cè)指導(dǎo)下的晚期結(jié)直腸癌個(gè)體化治療 開普拓 UGT1A1在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用3UGT1A1的定義的定義尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟人類的人類的UGTs被分為被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族兩個(gè)家族UGT1的基因至少包括的基因至少包括13個(gè)亞型：個(gè)亞型：UGT1A1，UGT1A2直到直到UGT1A12UG

2、T1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。4UGT1A1在伊立替康的代謝中扮演重要角色411. KRISTINE K, et al. Am J Health-Syst Pharm 2006;63: 2211-2217 5UGT1A1 在伊立替康代謝中的作用在伊立替康代謝中的作用UGT1A1 UGT1A1 位于肝細(xì)胞中位于肝細(xì)胞中 ，參與多種物，參與多種物質(zhì)的質(zhì)的葡萄糖醛基化葡萄糖醛基化，這一結(jié)合反應(yīng)的，這一結(jié)合反應(yīng)的目的在于增加底物的水溶性，增加從目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達(dá)到物質(zhì)代膽汁和尿液中的排泄量，達(dá)到物質(zhì)代謝、解毒的目的謝、解毒的目的伊立替

3、康主要在肝臟內(nèi)由伊立替康主要在肝臟內(nèi)由羧酸酯酶羧酸酯酶代代謝轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物謝轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物SN-38SN-38。然后。然后SN-38SN-38被被UGT1A1UGT1A1結(jié)合而形成一種葡萄結(jié)合而形成一種葡萄糖醛酸代謝產(chǎn)物（糖醛酸代謝產(chǎn)物（SN-38SN-38葡萄糖醛酸，葡萄糖醛酸，SN-38GSN-38G） （羧酸酯酶）6UGT1A1基因型對(duì)預(yù)測(cè)伊立替康治療后不良反應(yīng)具有重要價(jià)值GroupPrevalenceRisk of ToxicityAll Patients-9.5%Patients That Are 7/7 10%50%Patients ThatAre 6/740%12.5%P

4、atients That Are 6/650%0%10.Federico , et al. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2004:22(8):1382-13887UGT1A1 基因型與酶活性的關(guān)系基因型與酶活性的關(guān)系UGT1A1啟動(dòng)子不同基因型對(duì)人肝臟中微粒體中啟動(dòng)子不同基因型對(duì)人肝臟中微粒體中E3G（葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸雌二醇）的影響雌二醇）的影響.Iyer等發(fā)現(xiàn)等發(fā)現(xiàn)SN-38葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子葡萄糖醛酸化效率在基因型為純合子7/7和雜合子和雜合子6/7時(shí)比野生的基時(shí)比野生的基因型因型6/6明顯降低，各種亞型的活性最大與最小的相差明顯降低，各種亞

5、型的活性最大與最小的相差17倍。倍。oestradiol-3-glucuronide :(E3G) Pharmacogenetics. 2000 Nov;10(8):727-39.UGT1A1 啟動(dòng)子的不同變異型來自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。啟動(dòng)子的不同變異型來自先天遺傳，并非患有結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變。8UGT1A1 基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系基因型與伊立替康副反應(yīng)的關(guān)系u突變型突變型UGT1A1UGT1A1* *2828的雜合子（的雜合子（6/76/7）比野生型（）比野生型（6/66/6）對(duì)）對(duì)SN-38SN-38的葡萄糖醛苷化代謝活性稍低，而的葡萄糖醛苷化代謝活性稍低，

6、而UGT1A1UGT1A1* *2828的突變純合子的突變純合子（ 7/7 7/7 ）對(duì)）對(duì)SN-38SN-38的代謝活性則僅是野生型的的代謝活性則僅是野生型的3535，從而更容，從而更容易產(chǎn)生毒副作用。易產(chǎn)生毒副作用。u野生型野生型UGT1A1UGT1A1（6/66/6）在接受伊立替康治療時(shí)產(chǎn)生毒副作用在接受伊立替康治療時(shí)產(chǎn)生毒副作用風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)較低險(xiǎn)較低（但也有可能），而（但也有可能），而UGT1A1UGT1A1* *2828突變型雜合子突變型雜合子（6/76/7）產(chǎn)產(chǎn)生毒副作用的幾率約為生毒副作用的幾率約為12.512.5，突變型純合子突變型純合子（7/77/7）則有則有5050產(chǎn)生毒副作用的

7、可能性產(chǎn)生毒副作用的可能性1 1。1. Innocenti F et al. J Clin Oncol. 2004;22 :1382-8.2. Zhe-Yi Hu et al. Eur J Cancer. 2010 Mar 22. Epub ahead of print.9薈萃分析：薈萃分析：UGT1A1與不同劑量伊立替康治療的副反應(yīng)與不同劑量伊立替康治療的副反應(yīng)UGT1A1*28 與腹瀉的發(fā)生率的關(guān)系與腹瀉的發(fā)生率的關(guān)系在高加索及亞洲人群中都有相關(guān)性在高加索及亞洲人群中都有相關(guān)性在中高劑量組相關(guān)性明顯在中高劑量組相關(guān)性明顯(125 mg/m2)Zhe-Yi Hu et al. Eur J C

8、ancer. 2010 Mar 22. Epub ahead of print.10UGT1A1 基因型的檢測(cè)對(duì)野生型患者用藥有何基因型的檢測(cè)對(duì)野生型患者用藥有何優(yōu)化作用優(yōu)化作用 2011 2011年在年在JCOJCO雜志上發(fā)表了一篇根據(jù)雜志上發(fā)表了一篇根據(jù) UGT1A1 UGT1A1 基因型研究伊立基因型研究伊立替康耐受劑量的文章，提出完全野生型的患者（替康耐受劑量的文章，提出完全野生型的患者（ 6/6 ）其常規(guī)的）其常規(guī)的180mg/m180mg/m2 2的劑量可能不夠，需要加量。這也屬于腫瘤的個(gè)體化治療的劑量可能不夠，需要加量。這也屬于腫瘤的個(gè)體化治療的部分的部分* *。因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看

9、。因此，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看UGT1A1 UGT1A1 基因型的檢測(cè)還可以在野生基因型的檢測(cè)還可以在野生型患者中進(jìn)一步優(yōu)化開普拓的使用劑量。型患者中進(jìn)一步優(yōu)化開普拓的使用劑量。*Giuseppe Toffoli, J Clin Oncol. 2010;2 :866-871.11FDA已推薦檢測(cè)該基因型，但非強(qiáng)制檢測(cè)。目前的開普拓中文說明書沒有談到是否推薦檢測(cè)，但是今年下半年度 新版說明書即將添加有關(guān)UGT1A1酶的注意事項(xiàng)。根據(jù)基因型調(diào)整劑量的表述為：具有UGT1A1*28純合子的患者在伊立替康初次給藥時(shí)應(yīng)給予常規(guī)劑量并監(jiān)測(cè)血液毒性。之前治療時(shí)發(fā)生較嚴(yán)重血液毒性的患者應(yīng)該考慮降低伊立替康的初次給藥劑量。

10、但是，在這一患者群中具體應(yīng)該使用多少的初始劑量并未明確，后續(xù)劑量的調(diào)整應(yīng)當(dāng)基于具體患者對(duì)治療的耐受情況(相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中）。以上表述說明，即便基因型為7/7的患者也并非開普拓的絕對(duì)禁忌，而且首劑不需減量；是否減量應(yīng)在臨床耐受性的基礎(chǔ)上進(jìn)行考量。UGT1A1 基因型的檢測(cè)在說明書的說明基因型的檢測(cè)在說明書的說明12在中國人群檢測(cè)在中國人群檢測(cè)UGT1A1的意義的意義u 回答以下問題回答以下問題 中國人群中中國人群中6/7，7/7的基因多態(tài)性分的基因多態(tài)性分布實(shí)際發(fā)生率如何布實(shí)際發(fā)生率如何?中國人群中伊立體康劑量與副反應(yīng)中國人群中伊立體康劑量與副反應(yīng)之之 間確定的關(guān)

11、系間確定的關(guān)系?6/6 或或 6/7患者的劑量是否足夠患者的劑量是否足夠?如何如何優(yōu)化？?jī)?yōu)化？中國南方及北方人群在基因上是否中國南方及北方人群在基因上是否存在差異存在差異?中國少數(shù)民族人群中的基因型如何中國少數(shù)民族人群中的基因型如何分布？分布？u探索方向探索方向療效觀察療效觀察 個(gè)體化個(gè)體化vs.標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化? 基因檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療基因檢測(cè)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療? 聯(lián)合靶向后的藥物劑量聯(lián)合靶向后的藥物劑量副作用處理副作用處理 個(gè)體化個(gè)體化vs標(biāo)準(zhǔn)化標(biāo)準(zhǔn)化 預(yù)防：預(yù)防： 腹瀉：調(diào)整腸道菌群？腹瀉：調(diào)整腸道菌群？ 骨髓抑制：預(yù)防性骨髓抑制：預(yù)防性G-CSF？13小結(jié)小結(jié)UGT1A1是伊立替康代謝

12、中的關(guān)鍵酶是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶野生型野生型UGT1A1*28（6/6）在接受伊立替康治療時(shí)產(chǎn)生毒副作用風(fēng)）在接受伊立替康治療時(shí)產(chǎn)生毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較低，而突變型雜合子（險(xiǎn)較低，而突變型雜合子（6/7）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為）產(chǎn)生毒副作用的幾率約為12.5，突變型純合子（突變型純合子（7/7）則有）則有50產(chǎn)生毒副作用的可能性產(chǎn)生毒副作用的可能性現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)中國人野生型現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)中國人野生型UGT1A1*28（6/6）攜帶率明顯高于白）攜帶率明顯高于白種人（約占種人（約占70%），是國人遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低耐受好的主要原因），是國人遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率低耐受好的主要原因目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)

13、分布數(shù)據(jù)，目前還缺乏大規(guī)模的國人基因多態(tài)分布數(shù)據(jù)，UGT1A1檢測(cè)為臨床檢測(cè)為臨床醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進(jìn)行個(gè)體化治療的工具醫(yī)生提供了優(yōu)化藥物劑量、管理不良反應(yīng)、進(jìn)行個(gè)體化治療的工具141.1.隨著當(dāng)前隨著當(dāng)前CRCCRC等腫瘤的治療進(jìn)入到以單抗和等腫瘤的治療進(jìn)入到以單抗和TKITKI類藥物為代表的個(gè)類藥物為代表的個(gè)體化治療的時(shí)代，個(gè)體化治療的概念已經(jīng)深入人心。體化治療的時(shí)代，個(gè)體化治療的概念已經(jīng)深入人心。UGT1A1UGT1A1基因型基因型檢測(cè)檢測(cè)第一個(gè)在化療藥物中開展個(gè)體化治療第一個(gè)在化療藥物中開展個(gè)體化治療符合時(shí)代的需要符合時(shí)代的需要2.2.幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)管理不良反應(yīng)，

14、增強(qiáng)用藥信心，積累合理用藥幫助臨床醫(yī)生監(jiān)測(cè)管理不良反應(yīng)，增強(qiáng)用藥信心，積累合理用藥經(jīng)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)3.3.在基因檢測(cè)的前提下探索優(yōu)化在基因檢測(cè)的前提下探索優(yōu)化M MCRC患者伊立替康的治療劑量患者伊立替康的治療劑量開展開展UGT1A1 基因型檢測(cè)的背景及優(yōu)勢(shì)基因型檢測(cè)的背景及優(yōu)勢(shì)15目目 錄錄 開普拓 UGT1A1檢測(cè)指導(dǎo)下的晚期結(jié)直腸癌個(gè)體化治療 開普拓 UGT1A1在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用16肺癌治療原則肺癌治療原則肺癌類型治療方法循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的多學(xué)科綜合治療循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的多學(xué)科綜合治療17NCCN指南肺癌化療方案指南肺癌化療方案（2005年第二版）年第二版）進(jìn)展期：進(jìn)展期：n

15、 DDP 75 mg/m2 D1，VP16: 100mg/m2 D1,2,34-6個(gè)療程個(gè)療程n CARB: AUC 6，VP16 :100mg/m2 D1,2,34-6個(gè)療程個(gè)療程n CPT-11: 60mg/m2 D1,8,15 ，DDP: 60 mg/m2 D1二線化療二線化療n 臨床研究建議臨床研究建議n 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)2-3 mo PS 0-2: : 異環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺, ,紫杉醇紫杉醇, ,多西紫杉多西紫杉, ,吉西他濱吉西他濱. . n 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 2-3 mo 至至6 mo: VP16, ,伊立替康伊立替康, ,CAV, ,吉西他吉西他 濱濱, ,taxane, ,口服口服VP16,

16、 ,去甲長(zhǎng)春花堿去甲長(zhǎng)春花堿 . .n 復(fù)發(fā)復(fù)發(fā) 6 mo: : 原始方案原始方案. .18有效率新患者既往曾接受過化療的患者紫杉醇5229泰素帝2513拓?fù)涮婵?710健擇27諾威本2716開普拓5041孫燕主編.內(nèi)科腫瘤學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2001,3,663新藥對(duì)新藥對(duì)SCLC的療效的療效治療廣泛性小細(xì)胞肺癌治療廣泛性小細(xì)胞肺癌伊立替康伊立替康+順鉑順鉑 vs.依托泊苷依托泊苷+順鉑順鉑K. NODA et al.日本臨床腫瘤協(xié)會(huì)日本臨床腫瘤協(xié)會(huì)JCOG 95112021Noda K, et al. N Eng J Med.2002;346(2):85-91Noda K, et al.

17、N Eng J Med.2002;346(2):85-91CPT-11+DDPCPT-11+DDP方案療效顯著優(yōu)于方案療效顯著優(yōu)于VP16+DDPVP16+DDP2223242526CPT-11/P vs EPCPT-11/P vs EP治療治療ED-SCLCED-SCLC的比較研究的比較研究試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果CPT-11DDPVP-16DDP有效率（）有效率（）4843.6中位生存時(shí)間（月）中位生存時(shí)間（月）9.310.2中位無進(jìn)展生存時(shí)中位無進(jìn)展生存時(shí)間（月）間（月）4.14.61年生存率（）年生存率（）3536.12728隨后的完全重復(fù)性方案對(duì)比了EP和IP，未能證明IP在生存期上的優(yōu)勢(shì)2

18、9Hanna ASCOCPT-11：65mg/m2,第第1,8天天DDP： 30mg/m2,第第1,8天天每每21天一個(gè)療程，共天一個(gè)療程，共4個(gè)療程個(gè)療程合計(jì)：合計(jì)：CPT-11: 65*2*4=520mg/m2CDDP: 30*2*4=240mg/m2VP-16：120mg/m2,第第1,2,3天天DDP： 60mg/m2,第第1天天每每21天一個(gè)療程，共天一個(gè)療程，共4個(gè)療程個(gè)療程合計(jì)：合計(jì)：VP-16 : 120*3*4=1440mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2JCOG 9511CPT-11：60mg/m2,第第1,8,15天天DDP： 60mg/m2,第第1天天每每4周一個(gè)療程，共周一個(gè)療程，共4個(gè)療程個(gè)療程合計(jì)：合計(jì)：CPT-11: 60*3*4=720mg/m2CDDP: 60*4=240mg/m2VP-16：100mg/m2,第第1,2,3天天DDP： 80mg/m2,第第1天天每每4周一個(gè)療程，共周一個(gè)療程，共4個(gè)療程個(gè)療程合計(jì)：合計(jì)：VP-16 : 100*3*4=