新指南安全性推薦解讀(王振興)

1、2013 ACC/AHA 降低成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南王振興 江蘇省中醫(yī)院2013 AHA/ACC 新指南推薦大部分4類(lèi)他汀獲益人群使用高強(qiáng)度他汀Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.1. 已存在ASCVD 如無(wú)禁忌癥或年齡3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無(wú)CK10倍正常上限亞裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall Internationa

2、l Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.臨床中，如何選擇安全他?。?出血性卒中 亞裔人群安全性 肌肉安全性 腎臟安全性管理他汀治療的肌肉癥狀 在接受他汀治療的患者依據(jù)后面的管理方法評(píng)估和治療肌肉癥狀，包括疼痛、痙攣、無(wú)力或全身疲勞是合理的 為了避免不必要的他汀停藥，在啟動(dòng)他汀治療前獲得肌肉癥狀病史或當(dāng)前的肌肉癥狀情況以確定基線情況Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1

3、016/j.jacc.2013.11.002.管理他汀治療的肌肉癥狀（續(xù)） 如果他汀治療期間出現(xiàn)不明原因的嚴(yán)重肌肉癥狀或疲勞 首先停用他汀 通過(guò)以下檢查，了解有無(wú)橫紋肌溶解的可能性 CK 肌酐 尿液分析有無(wú)肌紅蛋白尿Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.管理他汀治療的肌肉癥狀（續(xù)） 如果他汀治療期間出現(xiàn)輕-中度肌肉癥狀 在癥狀評(píng)估前，停用他汀 評(píng)估患者可能引起肌肉癥狀風(fēng)險(xiǎn)的其他情況 如果停用他汀后2個(gè)月，肌肉癥狀或CK水平升高未徹底緩解，考慮肌肉癥狀是由其他原因引起 其他可能引起肌病的原因：甲狀腺功能減退、腎

4、功能或肝功能受損、風(fēng)濕性疾病如風(fēng)濕性肌痛、類(lèi)固醇肌病、維生素D缺乏或原發(fā)性肌病Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.傳統(tǒng)認(rèn)為他汀的肌毒性源于傳統(tǒng)認(rèn)為他汀的肌毒性源于脂溶性脂溶性2001年，高脂溶性西立伐他汀因肌肉安全性問(wèn)題被年，高脂溶性西立伐他汀因肌肉安全性問(wèn)題被FDA撤市撤市(By 2000, 549 cases(52 death) of rhabdomyolysis associated with cerivastatin use has been reported to WHO Collaboratin

5、g Centre in Uppsala)2011年，高脂溶性辛伐他汀的肌肉安全性受到年，高脂溶性辛伐他汀的肌肉安全性受到FDA警告警告2012年，年，F(xiàn)DA對(duì)典型對(duì)典型CYP3A4代謝的代謝的洛伐他汀的使用進(jìn)行了限洛伐他汀的使用進(jìn)行了限制制循證表明:無(wú)勿論是親脂性他汀,還是親水性他汀均有肌肉安全性問(wèn)題,但唯有 水脂兼溶者相對(duì)更安全! 親脂性與親水性他汀均有肝臟親脂性與親水性他汀均有肝臟/ /肌肉選擇性肌肉選擇性 親脂性對(duì)于他汀的肝選擇性十分重要親脂性對(duì)于他汀的肝選擇性十分重要,而而更高親脂更高親脂性的則可更多的分布于非肝組織如肌肉性的則可更多的分布于非肝組織如肌肉等等; 親水性他汀他汀也有很高

6、的肝選擇性親水性他汀他汀也有很高的肝選擇性; 兩類(lèi)他汀的區(qū)別在于兩類(lèi)他汀的區(qū)別在于親脂性他汀是通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和親脂性他汀是通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和非選擇性擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞和非肝組織非選擇性擴(kuò)散進(jìn)入肝細(xì)胞和非肝組織;而而親水性他親水性他汀則更多的是依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到肝臟與非肝組織汀則更多的是依靠主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入到肝臟與非肝組織如肌肉等如肌肉等;如瑞舒伐他汀的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體為如瑞舒伐他汀的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體為SLCO1B1, ABCG2 and ABCB1.獨(dú)特三環(huán)結(jié)構(gòu)使阿托伐他汀“水脂兼溶”Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al.

7、Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對(duì)羥基阿托伐他汀三苯環(huán)結(jié)構(gòu)增加脂溶性羥基代謝產(chǎn)物增加水溶性水脂兼溶+FDA:嚴(yán)格掌握辛伐他汀劑量嚴(yán)格掌握辛伐他汀劑量2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析匯總2百萬(wàn)不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)客觀評(píng)估他汀肌肉腎臟安全性 基于20042009年FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，對(duì)四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 評(píng)估方法： 使用權(quán)威藥物主動(dòng)監(jiān)視工具定量測(cè)定藥物不良事件信號(hào)，包括不良事件報(bào)告率比例（PRR）、報(bào)告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM

8、） 評(píng)估終點(diǎn)： 肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高； 腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124結(jié)果：瑞舒伐他汀與肌肉不良事件強(qiáng)相關(guān)0246810肌痛肌痛橫紋肌溶解橫紋肌溶解肌酶升高肌酶升高瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)

9、辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān) 除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致結(jié)果文章述評(píng)：瑞舒伐他汀的肌痛風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注雖然所有他汀均探測(cè)到肌痛信號(hào)，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)顯示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)。Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.00281242012年再次使用FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估不同他汀在“真實(shí)世界”人群的肌肉安全性該研究使用FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)200

10、7年7月1日-2011年3月31日之間的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對(duì)他汀治療相關(guān)的肌肉和肌腱相關(guān)不良事件，包括：肌病、肌痛、肌炎和橫紋肌溶解等進(jìn)行評(píng)估肌肉不良事件報(bào)告數(shù)量統(tǒng)計(jì)包括“主要事件”，即病例報(bào)告以該肌肉癥狀為主；和“全部事件”，即病例報(bào)告中含有該肌肉癥狀的全部報(bào)告例數(shù)。結(jié)果檢索到 39,007例“主要事件”報(bào)告； 147,789例“全部事件”使用處方比例標(biāo)化的事件報(bào)告比例，評(píng)估不同他汀的肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle

11、and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journal.pone.0042866六種他汀的處方量六種他汀的處方量 Over the time period from July 1, 2005 to March 31, 2011 summed NRx totals were: Simvastatin 122,377,000; Atorvastatin 105,289,000; Rosuvastatin 35,505,000; Lovastatin 2

12、6,345,000; Pravastatin 27,843,000; Fluvastatin 3,238,000 . Relative prescribing ratios were, accordingly: simvastatin, 1.00; atorvastatin, .8604; rosuvastatin, .2901; lovastatin, .2153; pravastatin, .2275; and fluvastatin, .0265. NRx:by summing quarterly new prescription totals結(jié)果：所有肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)瑞舒伐他汀顯著高于

13、其他他汀Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journal.pone.0042866100%55%26%17%7.50%74%0%20%40%60%80%100%120%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀氟伐他汀所有肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)：其

14、他他汀 vs 瑞舒伐他汀橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)：瑞舒伐他汀仍然居于高位91%38%71%16%14.00%100%0%20%40%60%80%100%120%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀氟伐他汀Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/jour

15、nal.pone.0042866橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)：阿托伐他汀顯著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀眾多高質(zhì)量研究證據(jù)顯示：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌痛肌炎肌炎橫紋肌溶解橫紋肌溶解4%00 僅僅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉癥狀，且不伴肌肉癥狀對(duì)44項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實(shí)，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng)入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟

16、、腎臟方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:61672.91.42.71.50246810所有原因肌痛治療相關(guān)肌痛阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg肌痛發(fā)生率（%）(n=7258)(n=4798)臨床中，如何選擇安全他?。?出血性卒中 亞裔人群安全性 肌肉安全性 腎臟安全性1. Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 2. 霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629ASCVD患者常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者

17、高達(dá)31% 1腎功能不全（MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.637.4ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率超過(guò)60% 2回顧性分析，入選3,589名接受過(guò)介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡(jiǎn)化 MDRD方程對(duì)所有患者估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGRF） FDA強(qiáng)調(diào)瑞舒伐他定的安全劑量是強(qiáng)調(diào)瑞舒伐他定的安全劑量是20mg/d March 3, 2005 - The FDA has issued a public health advisory to further explain the risks and benefits of the cholesterol-lo

18、wering drug Crestor. The drug will now carry a new label that includes new recommended doses for patients at a higher risk of muscle damage, including Asian patients. People taking the immune suppressing drug cyclosporine, such as organ transplant patients ;Patients with severe kidney failure 2003.7

19、.92004.3.4;美、英、加報(bào)告：美、英、加報(bào)告：服用瑞舒伐他汀服用瑞舒伐他汀大多在小劑量短時(shí)間發(fā)生肌溶與腎衰大多在小劑量短時(shí)間發(fā)生肌溶與腎衰 7 patients with rhabdomyolysis (patients using doses of 10, 20, 20, 20-40, 40, 40 and 80 milligrams per day) 4 patients with acute kidney failure (patients using 10, 10, 10 and 40 milligrams per day) 5 additional patients with

20、 kidney damage (patients using 10, 10, 10, 20 and 40 milligrams per day) 6 patients with bleeding or abnormal bleeding tests who were also using blood-thinning drugs such as coumadin, known to have an abnormal interaction with rosuvastatin (patients using 10, 10, 10, 10, 20 and unknown milligrams pe

21、r day) Petition to Ban Cholesterol-Lowering Drug Rosuvastatin (Crestor) Public Citizen March 4, 2004 PLANET研究：頭對(duì)頭比較兩個(gè)強(qiáng)他汀的腎臟影響 PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 對(duì)蛋白尿的影響： 阿托伐他汀顯著減少蛋白尿 對(duì)腎功能的影響（eGFR）： 阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀 PLANET I：進(jìn)展性腎病+

22、DM PLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003eGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20 PLANET I：進(jìn)展性腎病+DM PLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP 0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerAtorvastatin 80 mg/day significantly reduced prot

23、einuria by about 20%. Rosuvastatin 10 or 40 mg/day had no effect on proteinuria. Rosuvastatin 40 mg/day was associated with a significant decline in eGFR of about 8 mL/min per 1.73 m2 per year. Atorvastatin 80 mg/day had no effect on eGFR. Atorvastatin 80 mg/day has a clear advantage over rosuvastat

24、in 40 mg/day in terms of renal protection and renal damage. PLANET : Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients臨床研究一致顯示，阿托伐他汀對(duì)腎臟無(wú)不良影響eGFR改變CrCl改變eGFR改變eGFR改變eGFR改變0.18ml/min/1.732/年P(guān) = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.732P 0.0001 0.8ml/min/1.732P = 0.008

25、5.21ml/min/1.732P = 0.026 1.Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-8192.Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:7287343.Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-11394.Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis.2009; 53:741-7505.Holme I, et al. J Intern Med. 2010;267: 567575CKD-慢性腎臟疾??；eGFR-估算腎小球?yàn)V過(guò)率；CrCl-肌酐清除率CARDS 1糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰劑GREACE 2冠心病+CKD立普妥24mg vs 常規(guī)治療TNT 3冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE 4冠心病+CKD立普妥40mg vs 常規(guī)治療