如何在中國開展臨床研究

1、如何在中國開展臨床試驗(yàn)：一個(gè)臨床研究者的經(jīng)驗(yàn)分享提示：原文轉(zhuǎn)自曉拙君隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，越來越多的臨床試驗(yàn)在我國開展。如何高質(zhì)量地完成臨床試驗(yàn)，成為有志于臨床科研的醫(yī)生的重要課題。臨床科研種類繁多。凡涉及人群研究的大凡有兩種：一種是臨床調(diào)查，如某種疾病的臨床特點(diǎn)觀察、注冊研究等，一般對治療不予干預(yù)；另一種是對新的診斷方法和新的治療手段的評價(jià)（包括藥物、器械、治療手段等），一般稱為臨床試驗(yàn)。作為藥物試驗(yàn)，可以分為IIV期,每一期都有不同的目的、試驗(yàn)人群和試驗(yàn)方法。目前我國參加的大規(guī)模臨床試驗(yàn)多為田期或IV期試驗(yàn)，以臨床療效或安全性為主要試驗(yàn)?zāi)康?。本文重點(diǎn)介紹臨床試驗(yàn)。在我國，臨床試驗(yàn)可以是國家項(xiàng)

2、目，包括政府部門和學(xué)術(shù)組織發(fā)起的項(xiàng)目。也可以是醫(yī)藥器械廠家、研究單位自行或聯(lián)合開展的項(xiàng)目。所謂研究者發(fā)起的科研項(xiàng)目應(yīng)該掛靠在一個(gè)研究單位進(jìn)行。近年來隨著國際學(xué)術(shù)交往的增加，國際多中心大規(guī)模臨床試驗(yàn)不斷進(jìn)入我國，使我們有了參與國際合作和介入世界頂級臨床科研項(xiàng)目的機(jī)會。無論試驗(yàn)的種類如何，有一個(gè)共同的原則必須遵守：臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP）。這是臨床試驗(yàn)的精髓。國際上實(shí)行臨床試驗(yàn)的GCP管理已經(jīng)數(shù)十年。我國也在上世紀(jì)90年代頒布了自己的規(guī)范，目前實(shí)施的是2003年的版本。GCP內(nèi)容十分豐富，但歸結(jié)起來就是兩個(gè)基本點(diǎn)：保證試驗(yàn)的科學(xué)性；保證受試者的權(quán)益和安全。一切措施和規(guī)定都要從這兩個(gè)保證”出發(fā)。既

3、往一些試驗(yàn)受到批評，除了在學(xué)術(shù)上存在問題外，多數(shù)與沒有完全遵從GCP有關(guān)。特別是試驗(yàn)涉及新藥或新器械批準(zhǔn)上市的問題，國內(nèi)外各級藥監(jiān)當(dāng)局都十分重視試驗(yàn)進(jìn)程中是否遵循GCP,這也成為稽查的主要內(nèi)容。試驗(yàn)前的準(zhǔn)備一項(xiàng)臨床試驗(yàn)在實(shí)施之前最重要的是確定試驗(yàn)的目的、方法和方案。如果是多中心試驗(yàn)，由牽頭單位（國際或國內(nèi)）提出試驗(yàn)設(shè)想和初步方案，由試驗(yàn)指導(dǎo)委員會會議進(jìn)行全面討論，確定方案。在試驗(yàn)準(zhǔn)備階段，可以對方案提出修改意見，包括各中心的課題負(fù)責(zé)人。但一旦經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)確定后，任何人和單位都無權(quán)自行修改。此點(diǎn)在各中心申請立題，倫理討論和以后的具體實(shí)施過程中都必須遵守。方案確定后，下一項(xiàng)工作就是試驗(yàn)的準(zhǔn)備。

4、這一工作十分繁雜。根據(jù)試驗(yàn)性質(zhì)不同，需要得到不同級別管理部門的批準(zhǔn)。我國的縱向課題臨床試驗(yàn)，一般由研究者根據(jù)國家不同課題計(jì)劃中報(bào)（招標(biāo)），若涉及藥物試驗(yàn)且為新適應(yīng)證，應(yīng)該有國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的批準(zhǔn)。國際或國內(nèi)非縱向課題的臨床試驗(yàn)，若為藥物試驗(yàn)，涉及到新藥或新的適應(yīng)證，一般也要取得SFDA批準(zhǔn)，由中辦單位負(fù)責(zé)申報(bào)。凡要取得批準(zhǔn)的項(xiàng)目，必須得到審批批件。這一批件要一直保存在試驗(yàn)中心（多中心試驗(yàn)可為復(fù)印件）。若非新藥或新適應(yīng)證的藥物試驗(yàn)及非藥物試驗(yàn)不需此步驟，但應(yīng)在試驗(yàn)單位進(jìn)行科研立項(xiàng)。試驗(yàn)的組織工作是試驗(yàn)前準(zhǔn)備的一個(gè)關(guān)鍵。單中心試驗(yàn)，只在本單位組織課題組即可。多中心試驗(yàn)，試驗(yàn)中心的

5、選擇是國家協(xié)調(diào)中心的任務(wù)，所以凡是有志于參加臨床試驗(yàn)的各中心，應(yīng)該與國家協(xié)調(diào)中心保持經(jīng)常性聯(lián)系，以便在適合的課題中能夠被選中。各中心的主要研究者（PI）一般由國家協(xié)調(diào)中心建議。根據(jù)我國GCP的要求，PI人選應(yīng)該具備以下條件：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格；具有試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗(yàn)；對臨床試驗(yàn)方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或者能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo)；熟悉申辦者所提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料與文獻(xiàn)；有權(quán)支配參與該項(xiàng)試驗(yàn)的人員和使用該項(xiàng)試驗(yàn)所需的設(shè)備。有關(guān)試驗(yàn)的申辦者、研究者和監(jiān)查者的職責(zé)，在我國GCP中都有明確的規(guī)定。作為參加試驗(yàn)的各個(gè)醫(yī)院（也稱試驗(yàn)中心，英文稱cen

6、ter或s讓e）,應(yīng)該了解試驗(yàn)的整體組織結(jié)構(gòu)，包括指導(dǎo)委員會、執(zhí)行委員會、數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會（DSMB）和事件核查委員會的職責(zé)和功能。對國內(nèi)牽頭的試驗(yàn)，國家協(xié)調(diào)中心（NCO）是課題的執(zhí)行單位，行使工作委員會的職責(zé)。對國際多中心課題，NCO是國家層面的指導(dǎo)單位。國家協(xié)調(diào)中心的任務(wù)是上聯(lián)（國際總部）下達(dá)（各中心），并與課題有關(guān)的單位，如合同研究機(jī)構(gòu)（CRO）密切合作。根據(jù)不同的課題，設(shè)立不同的結(jié)構(gòu)，各中心也要根據(jù)不同課題的運(yùn)作方式來確定與國家協(xié)調(diào)中心的關(guān)系。試驗(yàn)在進(jìn)行任何工作前，必須得到倫理委員會的批準(zhǔn)。此點(diǎn)任何人體試驗(yàn)都沒有例外。在我國，目前有兩種倫理委員會批準(zhǔn)方式：一種是中心倫理委員會批準(zhǔn)（指

7、牽頭單位或NCO的倫理委員會），各參加單位接受中心倫理委員會的批準(zhǔn)，不再自行審定，只需要中心倫理委員會的批件；另一種是必須通過本單位的倫理委員會批準(zhǔn)，但也需要中心倫理委員會的批件。各中心研究者應(yīng)根據(jù)本單位的要求來確定批準(zhǔn)方式。倫理審查可以包括試驗(yàn)的各個(gè)方面，但重點(diǎn)是受試者的權(quán)益和安全。雖然有些試驗(yàn)由國際總部或申辦者提供申請倫理委員會批準(zhǔn)的文件，但各中心的PI要直接參與申請倫理委員會批準(zhǔn)的工作，特別是要親自過目知情同意書并根據(jù)GCP和本院的要求進(jìn)行修改。在知情同意書和協(xié)議中最好直接引用我國GCP第43條的原文。注意知情同意書要用受試者看得懂的中文，不要用洋涇浜中文。要向倫理委員會提供足夠的支持材

8、料，包括補(bǔ)償?shù)谋ｋU(xiǎn)單復(fù)印件。在拿到倫理委員會的批件后要仔細(xì)閱讀，避免發(fā)生錯(cuò)誤。臨床試驗(yàn)協(xié)議是近年來受到重視的一個(gè)文件，各單位現(xiàn)在都有不同的審查制度。主要是審查協(xié)議中是否體現(xiàn)了GCP的內(nèi)容，同時(shí)也要審查有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)、法律保護(hù)和經(jīng)費(fèi)的情況。現(xiàn)在出現(xiàn)協(xié)議審定時(shí)間過長而影響了試驗(yàn)準(zhǔn)時(shí)進(jìn)行的情況，需要研究者努力與單位領(lǐng)導(dǎo)溝通，及時(shí)批準(zhǔn)。試驗(yàn)前還必須進(jìn)行完整的文件準(zhǔn)備。除了批準(zhǔn)文件和上級試驗(yàn)單位下發(fā)的各種文件(如試驗(yàn)方案、病歷報(bào)告表、研究者手冊等)，還要有本單位試驗(yàn)組織的各項(xiàng)文件，如參加試驗(yàn)人員的名單、職責(zé)、研究者的簡歷和試驗(yàn)協(xié)議等。在試驗(yàn)進(jìn)行中，還會增加很多文件，包括各種會議記錄。這些是整個(gè)試驗(yàn)期間及其

9、后要長期保存的，在監(jiān)查和稽查中都要隨時(shí)接受檢查。試驗(yàn)文件應(yīng)該集中妥善保存，不同試驗(yàn)的文件不能混雜放在一起。試驗(yàn)的啟動(dòng)各項(xiàng)審批手續(xù)齊備后，試驗(yàn)就可以啟動(dòng)了。各中心在試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)都要召開第一次研究者會。這個(gè)會議要有全體試驗(yàn)人員參加，可能還有試驗(yàn)的監(jiān)查員甚至國家協(xié)調(diào)中心的人員參加。啟動(dòng)會一般在試驗(yàn)單位召開，但有時(shí)也可以由上級試驗(yàn)單位召開。會議主要是學(xué)習(xí)方案和試驗(yàn)的操作管理。在會上，要對試驗(yàn)的方案進(jìn)行充分的討論，同時(shí)對如何在本單位開展試驗(yàn)提出具體方案。各試驗(yàn)單位一定要成立組織明確的試驗(yàn)小組。試驗(yàn)小組的成員要有分工，相關(guān)情況記錄在案。PI要指導(dǎo)試驗(yàn)小組的工作，不能當(dāng)甩手掌柜”。建議每個(gè)試驗(yàn)要設(shè)立一個(gè)臨床協(xié)

10、調(diào)員(CRC),CRC是試驗(yàn)的實(shí)際操作者，在試驗(yàn)中起到關(guān)鍵的作用。試驗(yàn)在本單位進(jìn)行得好壞往往取決于CRC。CRC負(fù)責(zé)課題的日常工作，組織課題的具體實(shí)施，并負(fù)責(zé)與NCO或監(jiān)查員聯(lián)系。要根據(jù)試驗(yàn)的工作量確定其他工作人員，如參加試驗(yàn)的醫(yī)生、試驗(yàn)藥品管理人員、試驗(yàn)護(hù)士、數(shù)據(jù)管理員等。各類人員的職責(zé)和任務(wù)一定要明確。試驗(yàn)小組要建立工作制度，按照試驗(yàn)的SOP確定日常工作的程序和方法，保質(zhì)保量。在入選、隨訪病例時(shí)，要各司其職，互相協(xié)作。試驗(yàn)藥品是整個(gè)試驗(yàn)的用藥來源,定要有明確的人員和制度對之進(jìn)行嚴(yán)格管理試驗(yàn)藥品有兩種管理方式：由藥劑科管理；由試驗(yàn)小組管理。無論采取哪種方法，都要由經(jīng)過GCP培訓(xùn)的人員管理，不

11、能發(fā)生低級錯(cuò)誤（如自行銷毀藥品、將藥品用于非試驗(yàn)人員等）。要按照方案規(guī)定的SOP管理藥品，包括藥品的接受、保存、使用、登記、銷毀等，并要接受監(jiān)查。試驗(yàn)使用的相關(guān)物品，如取血設(shè)備、血壓計(jì)等，都要按照規(guī)定準(zhǔn)備齊全。注意藥品和物品的有效期。試驗(yàn)使用的儀器一般都有規(guī)定，由各中心提供的儀器設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室檢查，需要有質(zhì)控證明。試驗(yàn)啟動(dòng)后，就應(yīng)該立刻開始試驗(yàn)。不要因主觀或客觀的原因延遲試驗(yàn)的實(shí)際開始時(shí)間。試驗(yàn)的進(jìn)行試驗(yàn)進(jìn)行中，有幾項(xiàng)原則是十分重要的。1、一切以方案為中心：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)第二十條規(guī)定：研究者必須詳細(xì)閱讀和了解試驗(yàn)方案的內(nèi)容，并嚴(yán)格按照方案執(zhí)行方案是試驗(yàn)的命脈，遵循方案才能成

12、功，否則就會失敗。不同人員對方案的了解應(yīng)有所側(cè)重。主要研究者（PI）應(yīng)了解方案的整體精神；每個(gè)試驗(yàn)單位至少要有一位全面了解方案的人員，最好是臨床協(xié)調(diào)員；試驗(yàn)單位具體操作醫(yī)生應(yīng)掌握入選排除標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)操作的具體步驟（隨機(jī)、隨訪的要求），事件的定義，不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的判定和報(bào)告等。如果負(fù)責(zé)隨機(jī)或病例報(bào)告表（CRF）傳遞，還要掌握相應(yīng)的內(nèi)容。試驗(yàn)管理人員掌握各自相應(yīng)的內(nèi)容，如負(fù)責(zé)隨機(jī)、藥品管理、資料收集等。在遵循方案方面，經(jīng)常會有一些執(zhí)行不力之處，其中最常見的是將自己的主觀理解或平時(shí)的臨床工作經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)加到試驗(yàn)中去。如方案已經(jīng)規(guī)定了入選排除標(biāo)準(zhǔn)，但某些醫(yī)生在執(zhí)行中自覺或不自覺地增加

13、或減少了標(biāo)準(zhǔn)。又如在隨機(jī)時(shí)加入主觀因素，使入選病例的情況發(fā)生偏倚。在事件的診斷中不按方案的定義執(zhí)行等。這些都在一定程度上稱為方案偏倚，嚴(yán)重稱為方案違背。發(fā)生方案偏倚或違背時(shí)，要根據(jù)不同情況分別處理。一般方案偏倚多可改正或無關(guān)大局。嚴(yán)重方案違背需要向試驗(yàn)監(jiān)查或國家協(xié)調(diào)中心（NCO）立即報(bào)告。發(fā)生方案違背，或被發(fā)現(xiàn)有方案違背，應(yīng)積極主動(dòng)向上級匯報(bào)，由試驗(yàn)的上級協(xié)助中心設(shè)法彌補(bǔ)，切忌隱瞞事實(shí)。在發(fā)生方案違背時(shí)，在試驗(yàn)與患者醫(yī)療的矛盾中，首先考慮的是患者的安全性，一切以患者為中心。嚴(yán)重方案違背需要寫書面說明。2、入選策略：臨床試驗(yàn)的入選是課題正式實(shí)施的開始。一般來講是按照所謂連續(xù)入選的原則進(jìn)行，即凡是

14、符合標(biāo)準(zhǔn)的患者都應(yīng)進(jìn)入入選的程序進(jìn)行篩選。入選患者一定要嚴(yán)格遵從方案的入選排除標(biāo)準(zhǔn)，過松會增加不符方案的患者進(jìn)入，過嚴(yán)實(shí)際上是增加了新的排除標(biāo)準(zhǔn)，最終變成所謂超選"。兩種情況都會出現(xiàn)方案偏倚。為了保證入選的速度和質(zhì)量，雖然可以發(fā)動(dòng)更多的醫(yī)生推薦患者，但入選最好集中在了解方案的少數(shù)醫(yī)生，而且一定要隨時(shí)能聯(lián)系到。在入選排除標(biāo)準(zhǔn)方面出現(xiàn)似是而非的情況時(shí)要請示。不要請示”監(jiān)查員，而應(yīng)首先請示本單位PI。若在是否入選方面一時(shí)無法確定，應(yīng)以患者病情處理為首要任務(wù)，不要因入選課題而耽誤診治。慢性試驗(yàn)要根據(jù)課題的性質(zhì)在不同的地點(diǎn)選擇患者，二級預(yù)防的課題可以在醫(yī)院的門診或病房，也可通過患者數(shù)據(jù)庫（出院

15、記錄、既往科研記錄等）入選，一級預(yù)防課題有時(shí)需要到社區(qū)、基層醫(yī)院、流行病學(xué)調(diào)查隊(duì)列中去尋找。慢性課題可以召開有關(guān)疾病的宣講會來招募受試者，也可張貼招募廣告（需經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)）。直接和入選患者醫(yī)療有關(guān)的醫(yī)生最好能夠在課題組之內(nèi)。這樣入選的成功率較高。急診課題需與急診室或重癥監(jiān)護(hù)室協(xié)作，PI要親自與有關(guān)單位的負(fù)責(zé)人進(jìn)行協(xié)商，最好邀其參加課題。在急診室或相應(yīng)病房醫(yī)生中進(jìn)行課題入選標(biāo)準(zhǔn)的宣講，并要有書面材料放在相應(yīng)位置，急診室和重癥病房的一線醫(yī)生的配合最為重要。課題入選人員要隨叫隨到，有些醫(yī)院將課題交給心內(nèi)科總住院醫(yī)師，這樣的好處是可以經(jīng)常接觸到需要入選的患者，但若其本人不是課題組成員，有時(shí)也會因其

16、積極性不高而影響入選。3、正確隨機(jī)：隨機(jī)分配入選患者是現(xiàn)代臨床試驗(yàn)保證科學(xué)性的基礎(chǔ)，多數(shù)試驗(yàn)采用雙盲試驗(yàn)。每個(gè)試驗(yàn)的隨機(jī)方法可能有所不同，為保證隨機(jī)的質(zhì)量，現(xiàn)多采用中心隨機(jī)。國際多中心試驗(yàn)一般采用全球電話隨機(jī)，使用免費(fèi)語音應(yīng)答系統(tǒng)進(jìn)行隨機(jī)。由各中心采用信封隨機(jī)的方法容易發(fā)生問題，會出現(xiàn)因主觀因素造成的入選偏差。隨機(jī)時(shí)一般會要求做初步的篩查，其中最重要的是入選排除標(biāo)準(zhǔn)和知情同意書。符合隨機(jī)條件時(shí)才允許進(jìn)行。要了解每個(gè)試驗(yàn)的隨機(jī)條件和方法，遵從方案中隨機(jī)的程序。一旦隨機(jī)成功，無論該患者以后是否實(shí)際使用了試驗(yàn)治療藥物或方法，都不能退出試驗(yàn)，應(yīng)該隨訪到底。而且絕對不能發(fā)生同一患者二次被隨機(jī)的情況。如果

17、出現(xiàn)隨機(jī)錯(cuò)誤，可以立刻與監(jiān)查員或NCO有關(guān)人員聯(lián)系，經(jīng)過與試驗(yàn)總部的協(xié)調(diào)，都可以解決問題。4、嚴(yán)格接受試驗(yàn)治療：我國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范研究者的職責(zé)第二十一條指出：研究者應(yīng)了解并熟悉試驗(yàn)藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性（包括該藥物臨床前研究的有關(guān)資料），同時(shí)也應(yīng)掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)行期間發(fā)現(xiàn)的所有與該藥物有關(guān)的新信息根據(jù)這樣一條原則，在試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)方案的要求嚴(yán)格治療程序。無論簡單或復(fù)雜，都要嚴(yán)格按方案執(zhí)行，不可因主觀因素更改治療方案。要盡量按方案的要求達(dá)到用藥的劑量和療程。為此，一般試驗(yàn)總部都要考核各中心患者的用藥順從性，定期發(fā)放報(bào)告。任何臨床試驗(yàn)都會發(fā)生停止試驗(yàn)治療的情況，只是要盡量減少其發(fā)生，

18、減少永久停藥可直接影響試驗(yàn)的質(zhì)量和結(jié)果。如果有停藥者，一旦條件具備，要鼓勵(lì)重新用藥（re-challeng*。但因藥物所致嚴(yán)重不良事件者通常永久停藥。在接受治療方面，還有一個(gè)重要問題是患者的其他用藥，在臨床試驗(yàn)中稱為伴隨用藥”。任何試驗(yàn)都不會禁止患者因疾病使用其他藥物，但也都在符合倫理要求的前提下對伴隨用藥做出限定。這些限定有些是從試驗(yàn)的科學(xué)性考慮（如不要使用具有相同作用的藥物），有些則是考慮受試者的安全性，特別是藥物的協(xié)同副作用。所有試驗(yàn)都要求嚴(yán)格記錄伴隨用藥。有時(shí)伴隨用藥的變化可能反映了不良事件的發(fā)生，這是必須注意的?；颊哂袝r(shí)因其他疾病去試驗(yàn)中心以外的醫(yī)院或醫(yī)生就診，此時(shí)特別容易發(fā)生問題。

19、比較好的方法是給患者做一個(gè)卡片，上面說明患者參加了某項(xiàng)研究，并注明對伴隨用藥的要求。囑患者在他處就診時(shí)出示這一卡片，就診后將伴隨用藥的變化告訴研究者。5、嚴(yán)格隨訪：隨訪是臨床試驗(yàn)的重要組成部分，試驗(yàn)的結(jié)果幾乎都是在隨訪中得到的，因此要盡量保證按時(shí)按要求進(jìn)行隨訪。隨訪質(zhì)量的好壞，決定了試驗(yàn)的科學(xué)性和受試者的安全性是否能得到實(shí)行，因此也是GCP中十分強(qiáng)調(diào)的內(nèi)容。每個(gè)試驗(yàn)都有不同的隨訪問期和隨訪要求，相同試驗(yàn)不同時(shí)間的隨訪其內(nèi)容也會不同，所以要事先了解。失訪是容易經(jīng)常發(fā)生的事，要盡量避免。要找到可能的失訪原因，如患者因某種顧慮拒絕繼續(xù)參與試驗(yàn)，通過解釋多能繼續(xù)合作。也可能因搬家或出國而導(dǎo)致失訪，所以

20、在試驗(yàn)開始前要留下可靠的聯(lián)系方式，包括子女的聯(lián)系方式。已經(jīng)停藥的患者并不意味著停止隨訪，即使永久停藥，也一定要繼續(xù)隨訪至試驗(yàn)結(jié)束。失訪情況也是國際多中心試驗(yàn)要經(jīng)?？己说闹笜?biāo)，試驗(yàn)總部和國家協(xié)調(diào)中心都會以簡報(bào)的形式公布各中心失訪的情況。我國參加的臨床試驗(yàn)隨訪一般做得較好，其重要原因是保持與受試者的良好關(guān)系。應(yīng)該經(jīng)常與受試者溝通新的的信息，這是保證依從性和不失訪的重要因素，如隨訪時(shí)通過打電話、信件等解決他們提出的問題。另外定期電話聯(lián)系、上門隨訪、召開聯(lián)歡會、節(jié)日贈(zèng)送小禮品等都是行之有效的方法。對受試者的不正確做法要耐心引導(dǎo)。恰當(dāng)處理試驗(yàn)中出現(xiàn)的糾紛，既要堅(jiān)持原則，又不要使問題激化。平等協(xié)商是最好的

21、解決方法。要特別注意出現(xiàn)不良事件后積極主動(dòng)的處理，讓受試者感到醫(yī)生是全力為患者服務(wù)。6、正確記錄終點(diǎn)事件：所謂終點(diǎn)事件，是某個(gè)臨床試驗(yàn)借以觀察療效和安全性的臨床事件。終點(diǎn)事件可以是臨床事件，如死亡、心肌梗死、腦卒中、大出血等；也可以是所謂中間終點(diǎn)，如某項(xiàng)檢查指標(biāo)。大規(guī)模臨床試驗(yàn)(包括田、IV期)都是終點(diǎn)試驗(yàn)，從統(tǒng)計(jì)學(xué)上，是以終點(diǎn)事件的多少來決定試驗(yàn)的樣本量和隨訪時(shí)間的，所以也稱為終點(diǎn)事件驅(qū)動(dòng)試驗(yàn)(Eventdriven)。正確發(fā)現(xiàn)并報(bào)告終點(diǎn)事件是臨床試驗(yàn)的生命線。整個(gè)臨床試驗(yàn)可因終點(diǎn)事件率太低而失敗，或被迫增加樣本量。在此要消除一個(gè)糊涂觀念：事件率越低說明治療水平越高。任何一種治療都有一個(gè)合理

22、的事件發(fā)生率，太低或太高都要懷疑。但隨機(jī)雙盲試驗(yàn)在結(jié)束前，一般不應(yīng)提供各國或各中心的終點(diǎn)事件發(fā)生率，只應(yīng)一般性提醒，必要時(shí)作為一項(xiàng)特殊工作重點(diǎn)抓。必須明確某個(gè)特定試驗(yàn)的終點(diǎn)事件定義。任何一個(gè)試驗(yàn)都會對本試驗(yàn)的終點(diǎn)做出定義，但不同試驗(yàn)對同一事件的定義可能不同，與臨床實(shí)踐也可能不同。比如對大出血，有TIMI定義，有GRACE定義等，每個(gè)試驗(yàn)采用的定義是不同的。參加試驗(yàn)的醫(yī)生要牢記本試驗(yàn)的終點(diǎn)事件定義，這是在試驗(yàn)啟動(dòng)會上必須學(xué)習(xí)的一項(xiàng)內(nèi)容。凡是符合本試驗(yàn)定義的事件，即使臨床上沒有考慮這種事件的發(fā)生，也一律要報(bào)告。為保證終點(diǎn)事件的準(zhǔn)確性，所有的試驗(yàn)都要對與本試驗(yàn)有關(guān)的療效終點(diǎn)和安全性終點(diǎn)進(jìn)行核查。核查

23、由獨(dú)立的事件核查委員會進(jìn)行。各中心要配合終點(diǎn)事件核查，提供事件規(guī)定的原始材料如心電圖、CT、死亡記錄、出院記錄等。7、正確記錄和處理不良事件：我國GCP規(guī)定：研究者負(fù)責(zé)作出與臨床試驗(yàn)相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗(yàn)期間出現(xiàn)不良事件時(shí)得到適當(dāng)?shù)闹委??！毖芯空哂辛x務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案。在臨床試驗(yàn)過程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧瑫r(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會，并在報(bào)告上簽名及注明日期?！闭J(rèn)真記錄并處理不良事件是執(zhí)行GCP中保證受試者權(quán)益的重要措施。不良事件是指患者從進(jìn)入試驗(yàn)開始直到結(jié)束（有時(shí)到試驗(yàn)結(jié)束后的一段規(guī)定

24、時(shí)間）內(nèi)發(fā)生的所有不良醫(yī)學(xué)事件，不能理解為只和藥物有關(guān)的不良事件。臨床試驗(yàn)中的不良事件均應(yīng)從意向治療人群”（ITT人群）中統(tǒng)計(jì)。嚴(yán)重不良事件一般指發(fā)生了死亡、住院、住院時(shí)間延長、致畸和不同試驗(yàn)規(guī)定的特殊嚴(yán)重情況的事件。對任何不良事件，要記錄其臨床情況（最好使用診斷名詞），同時(shí)還要記錄其發(fā)生和緩解的時(shí)間、嚴(yán)重程度、轉(zhuǎn)歸，并判斷與試驗(yàn)用藥或治療的關(guān)系。要一直追蹤記錄到不良事件的消失。對于嚴(yán)重不良事件，要按上述要求向有關(guān)部門報(bào)告，一般需要在嚴(yán)重不良事件發(fā)生（或知曉）24h內(nèi)報(bào)告。若初次報(bào)告時(shí)患者還沒有恢復(fù)，則以后應(yīng)有隨訪報(bào)告。發(fā)生不良事件后，第一件要做的事是保證受試者的安全。應(yīng)積極地按照醫(yī)學(xué)常規(guī)或方

25、案中提供的方法治療患者。對于試驗(yàn)用藥，方案中會特別提供發(fā)生某些預(yù)期不良事件的處理方法，應(yīng)盡量遵照執(zhí)行。試驗(yàn)開始前，對這些可預(yù)期的不良事件應(yīng)做好預(yù)案，一旦發(fā)生，可以立即進(jìn)行正確有效地處理。切記發(fā)生不良事件時(shí)除有關(guān)試驗(yàn)程序方面的問題外，不能請示”監(jiān)查員如何處理，一切須由研究者決定。在處理中有困難時(shí)，可以和NCO的臨床協(xié)調(diào)員聯(lián)系。發(fā)生不良事件后是否繼續(xù)用藥，要根據(jù)方案和患者的情況來確定。方案中對可預(yù)期的不良事件后如何用藥都有規(guī)定，但也要由研究者根據(jù)患者的情況來確定。在試驗(yàn)用藥與患者病情發(fā)生矛盾或無法確定是否應(yīng)該繼續(xù)用藥時(shí)，一定以患者的病情為重。8、維持盲態(tài)：現(xiàn)在很多臨床試驗(yàn)是盲法進(jìn)行的（即醫(yī)生和患者

26、都不知道受試者的治療分配情況，是在試驗(yàn)組還是對照組）。這樣可以使結(jié)論更科學(xué)客觀，避免人為因素的影響造成偏倚。在雙盲試驗(yàn)中，應(yīng)該盡量維持盲態(tài)，不能隨意破盲。試驗(yàn)中最容易要求破盲的情況是發(fā)生了不良事件。有些不良事件的處理確實(shí)需要了解患者的真實(shí)用藥情況，如華法林造成的出血，需要使用維生素K來拮抗，這就必須破盲。但很多不良事件的處理并非一定需要了解患者的治療分組，只要停藥并按照常規(guī)處理，就已經(jīng)足夠了，這時(shí)就不要破盲。如果一定要破盲，要根據(jù)試驗(yàn)中規(guī)定的程序進(jìn)行。除緊急破盲外，一般需要有報(bào)告程序，然后要填寫好破盲的相應(yīng)記錄，破盲者要簽字0保證試驗(yàn)質(zhì)量臨床試驗(yàn)的質(zhì)量是其成敗的關(guān)鍵。保證試驗(yàn)質(zhì)量，試驗(yàn)中心起著

27、決定性的作用。試驗(yàn)進(jìn)行中”的各項(xiàng)內(nèi)容都是保證試驗(yàn)質(zhì)量的措施，在此不再贅述。（一）病歷報(bào)告表：試驗(yàn)質(zhì)量的一個(gè)重要體現(xiàn)是病歷報(bào)告表（CRF）的填寫。藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范中研究者的職責(zé)第二十七條規(guī)定：研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法地載入病歷和病例報(bào)告表根據(jù)這樣一條規(guī)定，高質(zhì)量的CRF應(yīng)該具有以下條件：1、數(shù)據(jù)的可溯源性：這是保證試驗(yàn)科學(xué)性的重要要求。對于臨床試驗(yàn)，公認(rèn)的數(shù)據(jù)源是病歷和原始檢查報(bào)告。有些試驗(yàn)為了方便，自制了中文的資料集，相當(dāng)于把CRF翻譯成中文。這些材料可以作為中間媒介的方式使用，但不可作為原始資料，在稽查或法律層面不予承認(rèn)。因此，十分重要的一點(diǎn)是，CRF上的內(nèi)容在

28、病歷上一定要能查到。重要的涉及倫理的內(nèi)容也一定要在病歷上有所記錄，如已經(jīng)獲得患者簽字的知情同意書。這一點(diǎn)不太容易做到，因?yàn)榕R床試驗(yàn)要求的內(nèi)容與一般病歷要求是不一樣的。我國有些醫(yī)院的門診患者沒有保存病歷，這為數(shù)據(jù)的可溯源性造成了很大的麻煩。解決的方法之一是與醫(yī)院病案管理部門聯(lián)系，為這些參加臨床試驗(yàn)的患者特別制定符合病案要求的病歷，并保留在醫(yī)院。當(dāng)然，在臨床試驗(yàn)中，要堅(jiān)決杜絕造假和無根據(jù)的修改。2、CRF的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程：無論是紙質(zhì)的CRF還是電子的CRF（包括網(wǎng)上CRF和iDatafax）,都必須根據(jù)GCP的要求規(guī)范書寫或錄入。這在任何一個(gè)臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)階段都是必須強(qiáng)調(diào)的。如果使用紙質(zhì)，應(yīng)該書寫清

29、楚、正規(guī)簽名。如果發(fā)生錯(cuò)誤，按照規(guī)范進(jìn)行修改并簽字，注明修改日期。無論如何修改，都只能使用最原始的一張表格，絕不能重抄?，F(xiàn)在使用網(wǎng)上病例報(bào)告表的試驗(yàn)越來越多，但除了記錄和傳遞方式與紙質(zhì)表格不同外，其他原則都是一樣的。網(wǎng)上病例報(bào)告表提高了工作效率，往往提交之后立刻就能反饋質(zhì)量控制系統(tǒng)（QC）,可以在短時(shí)間內(nèi)完成整個(gè)過程。3、及時(shí)性：在對受試者進(jìn)行了入選、隨機(jī)或隨訪后，應(yīng)該盡快完成CRF。最好在3個(gè)工作日內(nèi)完成并提交，時(shí)間拖得越長，越容易發(fā)生錯(cuò)誤，延誤達(dá)到一定時(shí)間后，該受試者會被列入可能失訪的名單。臨床試驗(yàn)一般都有QC,對已提交的CRF進(jìn)行質(zhì)控，然后發(fā)回質(zhì)控報(bào)告。收到后要盡快按要求修改（注意簽字和

30、日期），然后再次提交。很多臨床試驗(yàn)對CRF進(jìn)行定期的質(zhì)量公布，包括完成并提交CRF的時(shí)間、CRF的一次正確率、CRF的QC數(shù)量、QC修改情況及數(shù)據(jù)的當(dāng)前正確率等。（二）監(jiān)查和稽查：藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范中研究者職責(zé)第二十八條規(guī)定：研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量監(jiān)查工作大多由申辦者自行或委托進(jìn)行，在我國也有NCO委托進(jìn)行的情況，但不得由試驗(yàn)的參加人員實(shí)行。監(jiān)查是保證試驗(yàn)質(zhì)量的重要措施，由監(jiān)查員按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對試驗(yàn)的每一個(gè)細(xì)節(jié)進(jìn)行檢查。研究者應(yīng)配合監(jiān)查，在監(jiān)查后仔細(xì)閱讀監(jiān)查員提出的報(bào)告，并盡決對其中的問題進(jìn)行改進(jìn)。值得注意的

31、是，監(jiān)查員只負(fù)責(zé)有關(guān)課題進(jìn)行中的科學(xué)性和倫理方面的監(jiān)查，不能接觸患者，不能代替研究者進(jìn)行入選或隨訪，不能參與患者的治療方案的選擇和出現(xiàn)不良事件的處理。在試驗(yàn)中的職責(zé)根據(jù)不同課題有所不同，但不能要求其解決所有問題?；榭捎缮贽k者進(jìn)行，也可由地方、國家甚至國外的藥品管理當(dāng)局進(jìn)行?；榈哪康陌◣椭岣咴囼?yàn)的質(zhì)量，在批準(zhǔn)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果申報(bào)的適應(yīng)證前的嚴(yán)格檢查，以及對試驗(yàn)的真實(shí)性進(jìn)行檢查等。對這些稽查，當(dāng)然要認(rèn)真準(zhǔn)備，但平時(shí)試驗(yàn)質(zhì)量的好壞已經(jīng)決定了稽查的結(jié)果。在稽查中，應(yīng)該實(shí)事求是，不要對出現(xiàn)的問題做過多的解釋，更不能造假。試驗(yàn)結(jié)束在最后一位受試者完成最后一次隨訪后，臨床試驗(yàn)的進(jìn)行階段就完成了。但這并非意味著整個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)束，還有很多事要做。1、受試者的安排：患者完成最后一次