MD木丹顆粒防治糖尿病周圍神經(jīng)病變研究PPT學習教案

1、會計學1MD木丹顆粒防治糖尿病周圍神經(jīng)病變研木丹顆粒防治糖尿病周圍神經(jīng)病變研究究1、多元醇代謝通路 活性增高2、蛋白非酶糖化 終產(chǎn)物的形成3、蛋白激酶C 通路激活血管障礙及血液流變學的變化神經(jīng)營養(yǎng)因子減少血管活性物質(zhì)減少代謝紊亂毛細血管基底膜增厚血栓形成微循環(huán)障礙神經(jīng)內(nèi)膜血管缺血缺氧神經(jīng)內(nèi)膜血管缺血缺氧Na+-k+-ATP酶下降組織內(nèi)肌醇降低神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能改變 神經(jīng)傳導速度減慢神經(jīng)傳導速度減慢磷酸肌醇代謝改變磷酸肌醇代謝改變外周神經(jīng)髓鞘蛋白糖基化破壞髓鞘的完整性 損害神經(jīng)功能影響神經(jīng)微管系統(tǒng)改變神經(jīng)內(nèi)膜微環(huán)境血管通透性增加基底膜增厚血管內(nèi)皮細胞增殖血液動力學改變神經(jīng)遞質(zhì)合成減少；神經(jīng)元生成和逆

2、向轉(zhuǎn)運降低抑制NO合成酶活性，NO減少，血管收縮 神 經(jīng) 組 織 缺神 經(jīng) 組 織 缺血血神 經(jīng) 細 胞 水神 經(jīng) 細 胞 水腫腫軸索變性軸索變性神經(jīng)脫髓鞘神經(jīng)脫髓鞘神 經(jīng) 病 變 發(fā)神 經(jīng) 病 變 發(fā)生生高血糖高血糖免疫因素，遺傳因素第1頁/共30頁高血糖高血糖糖尿病神經(jīng)病變糖尿病神經(jīng)病變多元醇途徑（醛糖還原酶山梨醇）NO谷胱甘肽AGE蛋白非酶糖化產(chǎn)物氧化應(yīng)激NOPARP 細胞因子生長因子炎癥因子 第2頁/共30頁多元醇通路激活山梨醇果糖細胞內(nèi)滲透壓神經(jīng)細胞損傷第3頁/共30頁多元醇通路激活：肌醇代謝障礙和細胞膜多元醇通路激活：肌醇代謝障礙和細胞膜NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP

3、酶活性的降低酶活性的降低山梨醇在細胞內(nèi)積聚而形成的滲透壓梯度以及高水平葡萄糖與肌醇載體的競爭性結(jié)合，使細胞內(nèi)肌醇水平降低。 肌醇酯對于維持神經(jīng)細胞的正常功能是極為重要的。細胞內(nèi)肌醇的耗竭會嚴重影響細胞功能（如引起細胞膜Na+-K+-ATP酶活性降低），這在神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。第4頁/共30頁蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的形成蛋白非酶糖基化終產(chǎn)物的形成損害神經(jīng)功能影響神經(jīng)微管系統(tǒng)改變神經(jīng)內(nèi)膜微環(huán)境外周神經(jīng)髓鞘蛋白糖基化 破壞髓鞘的完整性高血糖葡萄糖醛基或酮基蛋白質(zhì)賴氨酸氨基數(shù)小時數(shù)天Schiff堿Amadory 產(chǎn)物AGEs數(shù)月到數(shù)周第5頁/共30頁朱禧星. 現(xiàn)代糖尿病學. 上海：復旦大學

4、出版社，2000.11:333-340. 胰島素相對/絕對缺乏脂代謝障礙（- 亞麻酸生成障礙 ）神經(jīng)膜結(jié)構(gòu)障礙前列腺素神經(jīng)血流障礙神經(jīng)功能障礙第6頁/共30頁Joslin 糖尿病學. 2007.50:874-875.Hounsom L，Corder R, Patel J, et al. Diabetologia,2001,44:424-428氧化應(yīng)激自由基神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)、功能障礙神經(jīng)細胞凋亡第7頁/共30頁A Veves, Clinical Mangement, Second Edition第8頁/共30頁循環(huán)纖維蛋白原水平升高（導致血液粘滯度升高、纖維蛋白沉降）循環(huán)纖維蛋白原水平升高（導致血液

5、粘滯度升高、纖維蛋白沉降）血小板活性升高、聚集性升高血小板活性升高、聚集性升高紅細胞細胞膜變形能力下降，導致紅細胞硬化，并且趨于易發(fā)生聚集紅細胞細胞膜變形能力下降，導致紅細胞硬化，并且趨于易發(fā)生聚集血液處于高凝狀態(tài)血液處于高凝狀態(tài)Joslin 糖尿病學. 2007.50:873.施曉紅，周湘蘭，等.中國臨床醫(yī)學，2004，11 (4) 502-503L.L. Teunissen N.C. Notermans J.H.J. Wokk. Eur Neurol 2000;44:17神經(jīng)組織缺血、缺氧神經(jīng)組織缺血、缺氧第9頁/共30頁氮氧化物氮氧化物 降低降低 ：NO, NO, 血管舒張功能障礙血管舒

6、張功能障礙1 1前列腺素前列腺素 降低降低 ：血小板聚集，血管舒張功能障礙：血小板聚集，血管舒張功能障礙2 2粘附分子粘附分子 升高升高 ：血小板粘附，微血管阻塞：血小板粘附，微血管阻塞3 3神經(jīng)組織缺血缺氧，結(jié)構(gòu)、功能障礙神經(jīng)組織缺血缺氧，結(jié)構(gòu)、功能障礙1.Kihara M,Low Neurol,1995,132:180-1852. Shimizu K, Muramatsu M,Kakegawa Y, et al.Diabetes,1993,4:1246-12523.Jude EB,Abbott CA,Young MJ,et al. Diabetologia,1998,41: 330-336

7、 第10頁/共30頁神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子胰島素樣生長因子胰島素樣生長因子其他神經(jīng)營養(yǎng)因子其他神經(jīng)營養(yǎng)因子神經(jīng)細胞損傷、再生能力下降神經(jīng)細胞損傷、再生能力下降 Yasuda H, Terada M , Maeda K, et al. Prog Neurobiol, 2003, 69 (4) 229. 第11頁/共30頁抗氧化應(yīng)激，改善營養(yǎng)與血供等嚴控血糖和多重危險因素干預緩解疼痛減輕癥狀對癥對癥治療治療對因治療對因治療預預 防防第12頁/共30頁治療前，神經(jīng)纖維一直處于高血糖狀態(tài)。用一般方法皮下注射胰島素治療，特別是對于治療前，神經(jīng)纖維一直處于高血糖狀態(tài)。用一般方法皮下注射胰島素治療，特別是

8、對于1 1型糖尿病，用量不足糖代謝紊亂不能控制，神經(jīng)病變會繼續(xù)發(fā)展，如用量過多，血糖急劇下降，會出現(xiàn)治療后神經(jīng)病或胰島素性神經(jīng)炎。型糖尿病，用量不足糖代謝紊亂不能控制，神經(jīng)病變會繼續(xù)發(fā)展，如用量過多，血糖急劇下降，會出現(xiàn)治療后神經(jīng)病或胰島素性神經(jīng)炎。第13頁/共30頁基本病機：消渴病日久，肝腎不足，氣血兩虛，絡(luò)脈瘀阻。基本病機：消渴病日久，肝腎不足，氣血兩虛，絡(luò)脈瘀阻。治療總則：益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，通絡(luò)止痛。治療總則：益氣養(yǎng)陰，活血化瘀，通絡(luò)止痛。黃芪：抗氧化黃芪：抗氧化丹參、黃芪、川芎：抑制醛糖還原酶丹參、黃芪、川芎：抑制醛糖還原酶槲皮素：抑制蛋白非酶糖化槲皮素：抑制蛋白非酶糖化三七、紅花：

9、抗凝、抗血栓形成三七、紅花：抗凝、抗血栓形成木丹顆粒組方木丹顆粒組方黃芪：黃芪：大補元氣，使氣旺血行，能去瘀而不傷正。大補元氣，使氣旺血行，能去瘀而不傷正。 延胡索：延胡索：活血化瘀，行氣止痛?；钛觯袣庵雇?。三七：三七：活血散瘀，止痛，更能祛瘀生新?；钛?，止痛，更能祛瘀生新。赤芍：赤芍：散瘀止痛，散瘀止痛，丹參：丹參：為活血化瘀之要藥，為活血化瘀之要藥，紅花：紅花：活血化瘀，通調(diào)經(jīng)脈?；钛?，通調(diào)經(jīng)脈。川芎：川芎：活血行氣?；钛袣?。蘇木：蘇木：活血祛瘀。活血祛瘀。雞血藤：雞血藤：補血活血。補血活血。第14頁/共30頁國藥準字國藥準字Z20080033發(fā)明專利發(fā)明專利國家醫(yī)保乙類品

10、種國家醫(yī)保乙類品種解除麻木疼痛；解除麻木疼痛；修復受損神經(jīng)；修復受損神經(jīng)；改善微循環(huán)；改善微循環(huán)；中國醫(yī)學科學院證實具有胰島修復作用中國醫(yī)學科學院證實具有胰島修復作用; ;聯(lián)合丹紅、甲鈷胺或聯(lián)合丹紅、甲鈷胺或硫辛酸協(xié)同增效硫辛酸協(xié)同增效; ; 7 7盒一療程，可連續(xù)服用兩個療程盒一療程，可連續(xù)服用兩個療程. .木丹顆粒木丹顆粒第15頁/共30頁修復修復 DPN DPN 受損神經(jīng)，提高神經(jīng)傳導速度受損神經(jīng)，提高神經(jīng)傳導速度提高 Na+-K+-ATP 酶活性增加神經(jīng)中 cAMP 和cGMP 的含量顯著抑制紅細胞山梨醇含量改善神經(jīng)代謝物質(zhì)水平改善神經(jīng)代謝物質(zhì)水平顯著的止痛鎮(zhèn)痛功效顯著的止痛鎮(zhèn)痛功效熱

11、甩尾時間顯著增加，減少醋酸誘發(fā)小鼠扭體次數(shù)。改善血漿-EP水平, 顯著提高 DPN患者的痛閾改善血液微循環(huán)，提高神經(jīng)內(nèi)膜血液供應(yīng)改善血液微循環(huán)，提高神經(jīng)內(nèi)膜血液供應(yīng)改善血液流變學，具有顯著的活血作用提高神經(jīng)營養(yǎng)因子，改善神經(jīng)傳導提高神經(jīng)營養(yǎng)因子，改善神經(jīng)傳導提高神經(jīng)生長因子基因表達提高血管活性物質(zhì)，減少血管損傷提高血管活性物質(zhì)，減少血管損傷木丹顆粒木丹顆粒減少危險因素，阻斷多重機制，降低神經(jīng)病變減少危險因素，阻斷多重機制，降低神經(jīng)病變第16頁/共30頁Na+-K+-ATP 酶活性*#*與模型組比較*P；與彌可保組比較#P木丹顆粒藥效學研究，沈陽藥科大學木丹顆粒提高Na+-K+-ATP酶活性*與

12、模型組比較*P與彌可保組比較PcAMP、cGMP含量木丹顆粒增加cAMP、cGMP含量第17頁/共30頁木丹顆粒對鏈脲霉素糖尿病模型大鼠紅細胞山梨醇含量有顯著的影響，含量遠低于模型組（P），也低于彌可保組，說明木丹顆粒能夠降低紅細胞山梨醇的含量，有利于受損神經(jīng)的恢復，優(yōu)于彌可保。與空白對照組比較*P，*P與模型組比較#P*#*木丹顆粒藥效學研究，沈陽藥科大學木丹顆粒降低山梨醇含量，修復受損神經(jīng)第18頁/共30頁木丹顆粒組大鼠尾神經(jīng)傳導速度接近于正常組，與鏈脲霉素糖尿病模型組有顯著的差異（P），也優(yōu)于彌可保組，提示木丹顆粒有著顯著的提高神經(jīng)傳導速度的作用。STZ-DM大鼠尾神經(jīng)傳導速度*#*與空

13、白對照組比較*P，*P與模型組比較#P，#P木丹顆粒藥效學研究，沈陽藥科大學第19頁/共30頁試驗組：常規(guī)治療（控制血糖）+木丹顆粒對照組：常規(guī)治療（控制血糖）+彌可保片治療前后，兩組對FBG、2hPG無影響。治療前后臨床癥狀與體征比較：試驗組四肢發(fā)涼、感覺異常改善優(yōu)于對照組，自發(fā)性疼痛、四肢麻木、肢軟無力改善與對照組無差異。2組治療后脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)和腓淺神經(jīng)傳導速度比較均有顯著性差異(p0.05)，試驗組治療后腓腸神經(jīng)傳導速度明顯快于對照組(p0.05) ,2 組治療后神經(jīng)傳導速度與治療前比較均有明顯改善。在改善感覺神經(jīng)傳導速度方面效果優(yōu)于彌可保。第20頁/共30頁扭體次數(shù)熱甩尾反應(yīng)時間木

14、丹顆粒能顯著延長鏈脲霉素糖尿病大鼠熱甩尾反應(yīng)時間，提高其痛域，顯示具有顯著的鎮(zhèn)痛作用。木丹顆粒能夠顯著減少醋酸誘發(fā)小鼠扭體次數(shù)（P），提示木丹顆粒有著顯著的止痛作用。*與模型組比較*P與空白對照組比較*P，*P木丹顆粒藥效學研究，沈陽藥科大學第21頁/共30頁木丹顆粒對急性血瘀模型大鼠的血液流變學變化有著顯著的影響，其全血比粘度、血漿比粘度、紅細胞壓積都遠低于血瘀模型組，而阿司匹林組和彌可保組差異都不顯著。提示木丹顆粒有著顯著的活血作用。血瘀模型組木丹顆粒藥效學研究，沈陽藥科大學第22頁/共30頁試驗結(jié)果提示，糖尿病模型組成模6周時坐骨神經(jīng)NGF mRNA表達明顯下降，提示與糖尿病性周圍神經(jīng)病

15、變的發(fā)生密切相關(guān)。木丹顆粒能夠上調(diào)NGF mRNA表達，這可能是其防治糖尿病性周圍神經(jīng)病變的機制之一。NGF含量含量與正常組比較*P與模型組比較P*木丹顆粒藥效學研究，沈陽藥科大學正常對照組模型組木丹顆粒組彌可保組第23頁/共30頁木丹顆粒對糖尿病大鼠胰島細胞凋亡作用及TNF-、Caspase-3表達的影響，遼寧中醫(yī)藥大學學報，2012，4本實驗研究表明，木丹顆粒中高劑量組可明顯降低TNF-、Caspase-3的表達，抑制胰島細胞凋亡。胰島細胞凋亡觀察木丹顆粒對TNF-的表達影響木丹顆粒對Caspase-3表達的影響第24頁/共30頁與正常對照組相比,各糖尿病組大鼠血清 sVCAM -1、 s

16、ZCAM -1含量明顯升高 (P 0.01), 與模型組相比各治療組情況明顯改善 (P 0.01), 且木丹顆粒療效優(yōu)于彌可保 ( P 0.05)。結(jié)論: 木丹顆粒對 DPN 大鼠血清 sVCAM - 1 、sICAM - 1含量有一定下調(diào)作用, 從而達到防治 DPN的作用。糖末寧對實驗性 DPN大鼠血清 s VCAM- 1、sICAM- 1含量的影響. 實用糖尿病雜志 第5卷,第2期組別NsICAM-1sVCAM-1正常對照組1087.311.50.740.278模型組8176.624.233.610.62彌可保組8122.115.661.940.48*木丹顆粒組9106.011.48*1.

17、31040*各組大鼠血清各組大鼠血清sVCAM-1、sICAM-1含量比較（均數(shù)含量比較（均數(shù)標準差）標準差）與正常組相比* 51；與糖尿病模型組相比，# 15第25頁/共30頁木丹顆粒的臨床試驗顯示，總有效率為93.23%。木丹顆粒治療糖尿病神經(jīng)病變的優(yōu)勢在于較短時間內(nèi)改善患者的臨床癥狀，如四肢麻木、疼痛、面色晦暗、倦怠乏力、自汗等均有較好的治療作用。木丹顆粒（糖末寧）治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（氣虛絡(luò)阻證）432例臨床研究中醫(yī)證候療效四肢麻木、疼痛、面色晦暗、倦怠乏力、自汗第26頁/共30頁顯效：神經(jīng)傳導速度恢復正?；蛟黾?m/s以上。有效：神經(jīng)傳導速度較前增加3m/s以上。無效：神經(jīng)傳導速度增加不足3m/s。肌電圖療效肌電圖療效分析顯示，經(jīng)木丹顆粒組治療后神經(jīng)傳導速度明顯改善，有顯著性差異（P），與彌可保組比較，無統(tǒng)計學意義（P），提示木丹顆粒對DPN有較好的治療作用。木丹顆粒（糖末寧）治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（氣虛絡(luò)阻證）432例臨床研究第27頁/共