立普妥--獨特結構強大獲益 [自動保存的]

1、獨特結構，強大獲益Lipitor c de循證研究：LDL-C水平和冠心病密切相關LDL-C mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID -Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率 (%) 二級預防 一級預防200(5.2)PROVE-IT - PPROVE-IT

2、 ATNT A 10TNT A 80IDEAL-SIDEAL-AASCOT-PlMissouri KC, et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:21422146.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1-7A：立普妥P：普伐他汀Rx：他汀治療Pl：安慰劑他汀獲益探秘一不同他汀，相同降脂幅度，獲益是否相同？ASPCFDieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005:

3、1461-1468.S 辛伐他汀P 普伐他汀F 氟伐他汀C 西立伐他汀累積無事件比率治療時間（天）073立普妥 vs . 其他他汀RR 0.70 （95% CI 0.55-0.96)146219 292365438511584657 7300.860.880.900.920.940.960.981.00 A 立普妥等效劑量降脂幅度相當，立普妥生存率更高SATURN：更多降脂，瑞舒伐他汀卻未帶來更多獲益（這張片子左邊是降脂幅度的柱狀圖，右邊是事件柱狀圖）治療后LDL-C水平（mg/dl）首次主要不良心血管事件7.17.502468立普妥80mg瑞舒伐他汀40mg事件發(fā)生率（%）Nicholls

4、SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.70.262.6020406080立普妥80mg瑞舒伐他汀40mgLDL-C（mg/dl）基線：119.9基線：120P0.001NS中國批準瑞舒伐他汀最大劑量僅為20mgENHANCE：更多降脂，主要終點無差異John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43治療后LDL-C水平(mg/dl)主要終點：CIMT平均改變0.00580.011100.020.040.060.080.1CIMT改變（mm）192141050100150200250辛伐他汀

5、辛伐他汀+依折麥布LDL-C（mg/dl）基線：317基線：319P0.01P=0.29CIMT：頸動脈內膜中膜厚度辛伐他汀辛伐他汀+依折麥布他汀治療：降LDL-C是手段，核心目的是為了降低心血管事件2001 NCEP ATPIII 脂質異常管理指南臨床降LDL-C治療的目的是為了穩(wěn)定斑塊，防止發(fā)生急性冠脈綜合征Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholestero

6、l in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. NIH Publication No. 02-5215. September 2002中華心血管病雜志。2007;35(5):390-4092007 中國成人血脂異常防治指南血脂異常治療最主要目的是為了防治冠心病阿托伐他汀完整證據(jù)鏈貫穿動脈粥樣硬化全程CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效降脂療效替代終點替代終點ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1ARMYDA-ACSAYMY

7、DA-RECAPTUREGREACEPROVE ITNAPLES IIASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*糖尿病亞組糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT代謝綜合征亞代謝綜合征亞組組MIRACLTNT老年患者亞組老年患者亞組CARDSPROVE IT臨床終點臨床終點亞組分析亞組分析ADCLTBONESLEADe非心血管非心血管n 超過超過400項項臨床研究項目臨床研究項目n 入選超過入選超過80,000名名患者患者他汀獲益探秘二相似的降脂治療，能否讓患者更快脫離風險？立普妥在不同人群風險降低更快

8、開始出現(xiàn)獲益趨勢時間（月）1年后曲線分離 ，直到研究結束未顯示顯著差異（ALLHAT，普伐他?。?個月（ASCOT，立普妥）4個月（CARDS，立普妥）1個月（AVERT，立普妥）6個月（HPS，辛伐他?。?個月以內（PROVE IT，立普妥）4個月（A to Z，辛伐他?。└哐獕禾悄虿」谛牟CS15-18個月（HPS-DM，辛伐他?。?1.Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 43452.Ray KK, Cannon CP. Expert Opin. Pharmacother. (2005) 6(6):915-9273.

9、 Probstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007現(xiàn)代心臟病學之父Braunwald 教授提出“他汀獲益時間”是衡量他汀療效的重要標準Braunwald E, MDBraunwald E, et al. AJC. 2005;96suppl:1F-2F立普妥更快、更多獲益 揭秘Lipitor c de13n 現(xiàn)已上市的現(xiàn)已上市的7 7個他汀類化合物都屬于羥戊個他汀類化合物都屬于羥戊酸或其閉環(huán)前體藥物羥基己內酯衍生物。羥戊酸或其閉環(huán)前體藥物羥基己內酯衍生物。羥戊酸與羥甲戊二酰輔酶酸與羥甲戊二酰輔酶A A的戊二酰部分結構相似，的戊二酰部分結構相似，從而產(chǎn)

10、生競爭性抑制作用，所以羥戊酸是主要從而產(chǎn)生競爭性抑制作用，所以羥戊酸是主要活性部分，屬于藥效基團。他汀類主要的藥效活性部分，屬于藥效基團。他汀類主要的藥效團的基本結構如下：團的基本結構如下：他酊的構效他酊的構效/構動關系構動關系14O OH HO OO OR R1 13 3H H O OR R1 13 3藥效基團藥效基團橋鏈，乙基或乙烯基橋鏈，乙基或乙烯基藥動基團藥動基團體內活化體內活化前藥前藥（閉環(huán)型）（閉環(huán)型）活性藥物活性藥物（開環(huán)型）（開環(huán)型）水溶性部分水溶性部分脂溶性部分脂溶性部分二羥戊酸二羥戊酸15他汀類的脂溶性和水溶性分類他汀類的脂溶性和水溶性分類脂溶性他汀脂溶性他汀水溶性他汀水溶

11、性他汀氟伐他汀氟伐他汀辛伐他汀辛伐他汀西立伐他汀西立伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀普伐他汀普伐他汀16他汀類的脂溶性和水溶性分類他汀類的脂溶性和水溶性分類脂溶性洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀匹伐他汀水溶性普伐他汀 瑞舒伐他汀12年精心設計年精心設計造就立普妥造就立普妥不凡品質不凡品質他汀求同-分子結構的共性基團立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.他汀存異-立普妥獨特三環(huán)結構立普妥氟伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23

12、F.20n1、非載體轉運非載體轉運主要是一些親脂性藥物，主要是一些親脂性藥物，順順濃度梯度被動擴散。濃度梯度被動擴散。n2、載體轉運載體轉運是是逆逆濃度差梯度通過載體的濃度差梯度通過載體的轉運過程。根據(jù)轉運蛋白的特點可分為轉運過程。根據(jù)轉運蛋白的特點可分為ABC家族轉運體（家族轉運體（泵出泵出）和易化家族轉）和易化家族轉運體（運體（泵入泵入）。）。21轉運比較轉運比較1、他汀類藥物的轉運體、他汀類藥物的轉運體(transporters)轉運體轉運方向所處部位他汀類底物P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）外排外排小腸、肝、腎、腦小腸、肝、腎、腦阿托伐他汀；辛伐他汀阿托伐他??；辛伐他汀多重耐藥相關蛋白多

13、重耐藥相關蛋白2（MRP2）外排外排小腸、肝、腎、腦小腸、肝、腎、腦普伐他汀普伐他汀乳腺癌耐藥蛋白（乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）外排外排腸、肝、腦腸、肝、腦氟伐他?。环ニ?；匹伐他??；普伐他??；瑞舒伐他汀匹伐他??；普伐他??；瑞舒伐他汀膽汁酸運出泵（膽汁酸運出泵（BSEP）外排外排肝肝普伐他汀普伐他汀有機陰離子轉運多肽（有機陰離子轉運多肽（OATP-1B1）攝取攝取肝肝阿托伐他?。黄シニ。黄辗ニ?；阿托伐他??；匹伐他汀；普伐他??；瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀OATP1B3攝取攝取肝肝匹伐他汀匹伐他汀OATP2B1攝取攝取小腸、肝、腎、腦小腸、肝、腎、腦普伐他汀普伐他汀有機陰離子轉運體（有機陰離子轉運體

14、（OAT3）攝取攝取腎、腦、骨骼肌腎、腦、骨骼肌普伐他汀普伐他汀單羧酸轉運體（單羧酸轉運體（MCT1）攝取攝取普遍存在普遍存在普伐他汀普伐他汀*；阿托伐他??；阿托伐他汀*MCT4攝取攝取普遍存在普遍存在洛伐他汀洛伐他汀*立普妥獨特三環(huán)密碼親脂入膜，快速起效產(chǎn)品說明書立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀藥物達峰時間1-2H3-5H4HMason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.阿托伐他汀快速起效（24小時即可顯著改善內皮功能）LAUFS U et al. Am J Cardiol 88:1306, 200132302826242220前臂血流量前臂血流

15、量 (mL/100 mL/min)hsCRP(mg/L)膽固醇膽固醇(mg/dL)1901701501301109070500.550.500.450.400.350.30使用阿托伐他汀的時間（天）使用阿托伐他汀的時間（天）0 1 2 3 4 *p0.05 vs. Day 0, #p0.05 vs. Day 1hsCRP(mg/L)Cholesterol(mg/dL)30282624220.90.80.70.60.50.40.3190170150130110907050Pre 1 2 3 4 80mg30d*#*前臂血流量前臂血流量 (mL/100 mL/min)停用阿托伐他汀的時間（天）停用

16、阿托伐他汀的時間（天）研究名稱ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術前長期他汀治療穩(wěn)定/不穩(wěn)定性CHD立普妥干預術前7天，40mg術前12h，80mg術前2h，40mg術后30天，40mg術前12h，80mg術前2h，40mg術后30天，40mg術前24h，80mg評估終點圍術期心梗術后30天主要不良心臟事件術后30天主要不良心臟時間圍術期心梗OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80

17、)OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Germano Di Sciascio, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009立普妥的快速獲益可提前

18、到圍手術期P=0.039P0.001P=0.004立普妥獨特三環(huán)密碼羥基活性，更強抗炎抗氧化OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249立普妥活性代謝產(chǎn)物在血管內發(fā)揮強大抗炎、抗氧化作用肝臟代謝立普妥立普妥（阿托伐他?。┊a(chǎn)品說明書血管內在血管內發(fā)揮強大的抗炎抗氧化作用在血管內發(fā)揮強大的抗炎抗氧化作用羥基化活性產(chǎn)物立普妥母體辛伐他汀極少進入血管內無法發(fā)揮抗炎、抗氧化作用95%在

19、肝臟吸收，并經(jīng)膽汁排泄至體外僅不足5%活性成分在血管內被發(fā)現(xiàn)肝臟代謝辛伐他汀無法發(fā)揮抗炎、抗氧化作用舒降之（辛伐他?。┊a(chǎn)品說明書. Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd血管內瑞舒伐他汀以原形進入血管內抗氧化作用很弱肝臟中瑞舒伐他汀原形抗氧化作用很弱；代謝產(chǎn)物活性低或無活性90%原型N位去甲基代謝物內酯代謝物可定（瑞舒伐他?。┊a(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4. 血管內立普妥羥基化活性代謝產(chǎn)物抗氧化作

20、用更強*立普妥立普妥普伐他汀普羅布考-1001020304050母體辛伐他汀代謝產(chǎn)物 對oxLDL的抑制作用（%）瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997 MIRACL 研究者認為：研究者認為： “氧化的氧化的LDL-C作為一個標志作為一個標志物顯示了立普妥物顯示了立普妥臨床益處的潛在機制，臨床益處的潛在機制， 可能是早期可能是早期斑塊穩(wěn)定的新機制。斑塊穩(wěn)定的新機制?！绷⑵胀琢⑵胀譚simikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718. MIRACL：立普妥顯著降低血漿氧化的LDL-C氧化氧化LDL-C變化變化 (%)安慰劑安

21、慰劑立普妥立普妥使血漿氧化的使血漿氧化的LDL-C降低了降低了30%P0.0001-29.7%-0.2%術后術后24小時各參數(shù)自基線變化百分比小時各參數(shù)自基線變化百分比%Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606ICAM-1E-選擇素選擇素VCAM-1P=0.0001P=0.0001P=0.20100806040200阿托伐他汀40mg安慰劑ARMYDA-CAMs已證實：大劑量阿托伐他汀顯著降低內皮炎癥反應立普妥獨特三環(huán)密碼：水脂兼溶，穩(wěn)妥安全產(chǎn)品說明書立普妥瑞舒伐他汀辛伐他汀代謝途徑不經(jīng)腎臟清除，腎功能不全無需調整劑量10%經(jīng)腎臟排泄重度腎功

22、能不全禁用5%經(jīng)外圍代謝重度腎功能不全慎用Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.OHOH阿托伐他汀母體鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀33立普妥親脂性強，而水溶性也更好立普妥含有羧基結構，通過其形成鈉鹽可增加化合物的水溶性。同時，化合物的側鏈羥基、酰胺結構和吡咯環(huán)結構均為親水基團，有助于增加化合物的水溶性。Alsheikh-Ali AA, et al. Circulation. 2005;111:3051-3057.主要終點不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報告的主要終點不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀與

23、瑞舒伐他汀相比P0.001FDA不良事件報告：立普妥安全性良好主要終點不良事件：橫紋肌溶解、蛋白尿、腎病或腎衰報告的主要終點不良事件/百萬處方瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥與瑞舒伐他汀相比P10ULN，且不伴肌肉癥狀，且不伴肌肉癥狀對44項阿托伐他汀高質量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676他汀引起肌肉不良事件的機制他汀引起肌肉不良事件的機制直接作用：破壞肌細胞線粒體內質網(wǎng)直接作用：破壞肌細胞線粒體內質網(wǎng)肌膜他汀RC：線粒體呼吸鏈PTP：滲透性轉換孔NCE：鈉鈣交換器S

24、ERCA：肌漿網(wǎng)鈣泵RYR1：蘭尼堿受體線粒體肌漿內質網(wǎng)抽筋、肌痛、線粒體變性凋亡（肌溶解）Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338脂溶性他汀引起肌肉不良事件與此機制有關他汀引起肌肉不良事件的機制他汀引起肌肉不良事件的機制間接作用：影響膽固醇合成路徑間接作用：影響膽固醇合成路徑多萜長醇血紅素A輔酶（Q10）異戊酰蛋白該機制并非脂溶性他汀特有瑞舒伐他汀導致肌肉問題的機制是否與此有關尚需探討Current Opinion in Pharmacology 2008, 8:333338目前最受關注的他汀安全性目前最受關注的他汀安全性n肌肉安全性肌肉安

25、全性n腎臟安全性腎臟安全性n藥物間相互作用藥物間相互作用藥物引起腎臟毒性的條件藥物引起腎臟毒性的條件n經(jīng)腎臟代謝或排泄經(jīng)腎臟代謝或排泄n藥物本身對腎臟有毒性作用藥物本身對腎臟有毒性作用n腎功能減退對藥物敏感性增加腎功能減退對藥物敏感性增加用法用量：腎臟疾病無需調整劑量禁忌癥：無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量：重度腎功能損害的患者禁用本品的所有劑量不良反應：在接受本品的患者中觀察到蛋白尿（試紙法檢測），不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段，蛋白尿從無或微量升高至+或更多，在接受40mg治療的患者中，這個比例約為3%禁忌：嚴重的腎功能損害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事項：

26、在高劑量特別是40mg的患者中，觀察到蛋白尿（試紙法）藥代動力學：10%經(jīng)腎臟排泄，與健康志愿者相比，嚴重腎功能損害（肌酐清除率30ml/min）患者的血藥濃度增加3 倍瑞舒伐他汀(5處腎臟 提示信息)瑞舒伐他汀的上市，瑞舒伐他汀的上市，使他汀的腎臟安全性受到關注使他汀的腎臟安全性受到關注為何瑞舒伐他汀更容易導致蛋白尿？為何瑞舒伐他汀更容易導致蛋白尿？瑞舒伐他汀腎臟排泄率高？瑞舒伐他汀腎臟排泄率高？他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F與阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀確實有較高

27、的腎臟排泄率（10%），但普伐他汀腎臟排泄率高達20%，卻并未發(fā)現(xiàn)顯著的腎臟安全性問題。瑞舒伐他汀藥物本身是否對腎臟有毒性作用？瑞舒伐他汀分子結構中含有類磺胺基團瑞舒伐他汀分子結構中含有類磺胺基團 瑞舒伐他汀分子結構中的類磺胺基團水解后去甲基，形成磺胺基團 含有磺胺基團的藥物經(jīng)肝臟乙?；x失效，所得到的乙?；镌谀蛞褐腥芙舛容^小，易析出結晶而引起藥物在腎小管積蓄，以及遠端腎小管上皮細胞內涵體酸化障礙。最終導致腎小管的蛋白吸收障礙，特別是低分子量蛋白瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)類磺胺類磺胺性質性質基團基團（甲基磺酰氨基團）Bioorganic & Medicinal C

28、hemistry Letters 18 (2008) 11511156目前最受關注的他汀安全性目前最受關注的他汀安全性n肌肉安全性肌肉安全性n腎臟安全性腎臟安全性n藥物間相互作用藥物間相互作用肝臟肝臟CYP450酶系中同工酶眾多酶系中同工酶眾多 3A4是最大的亞家族是最大的亞家族他汀洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀肝臟代謝酶CYP3A4CYP3A4CYP3A5CYP2C9CYP3A4CYP2C9CYP2A9CYP3A4Atherosclerosis 202 (2009) 1828CYP 3A4 和和CYP 2C9誰更安全？誰更安全？Atherosclerosis 202 (

29、2009) 1828CYP 3A4CYP 2C9容易發(fā)生相互作用的藥物：貝特類，煙酸，大環(huán)內酯類抗生素，唑類抗真菌藥物，HIV蛋白酶抑制劑，米貝地爾，氟西汀，奈法唑酮，維拉帕米，華法林和柚子汁容易發(fā)生相互作用的藥物：華法林，胺碘酮，西咪替丁，甲氧芐啶/磺胺甲惡唑，氟西汀，氟伏沙明，異煙肼，甲硝唑，唑酮 ，噻氯匹定，扎魯司特，伊曲康唑和酮康唑阿托伐他汀產(chǎn)品說明書：阿托伐他汀經(jīng)阿托伐他汀產(chǎn)品說明書：阿托伐他汀經(jīng)CYP450代謝，代謝，但與臨床常用藥物無明顯相互作用但與臨床常用藥物無明顯相互作用 雖然雖然立普妥經(jīng)立普妥經(jīng)CYP450代謝。但是其本身代謝。但是其本身并不是并不是CYP450的的抑制劑或誘導劑抑制劑或誘導劑，不會影響，不會影響CYP450 的活性。的活性。 肝臟肝臟CYP4503A