2022年制藥工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證

1、水系統(tǒng)驗(yàn)證第一頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證內(nèi)容提要內(nèi)容提要(ni rn t yo)驗(yàn)證綱要水系統(tǒng)設(shè)計(jì)系統(tǒng)影響評價(jià)(pngji)和風(fēng)險(xiǎn)評估 工藝用水系統(tǒng)的驗(yàn)證控制系統(tǒng)驗(yàn)證第二頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證第一第一(dy)部分部分驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)綱要綱要第三頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)-以始為終以始為終項(xiàng)目起點(diǎn)即是驗(yàn)證起點(diǎn)確?；颊甙踩?，藥品質(zhì)量和數(shù)據(jù)完整藥監(jiān)部門的要求 第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)(chx)的驗(yàn)證狀態(tài)。第四頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzh

2、ng)計(jì)劃計(jì)劃用戶的責(zé)任確保驗(yàn)證(ynzhng)的目標(biāo)并有效實(shí)施確定驗(yàn)證的范圍確定驗(yàn)證組織和責(zé)任確定驗(yàn)證進(jìn)度計(jì)劃確定關(guān)鍵的可接受標(biāo)準(zhǔn)偏差處理和變更控制驗(yàn)證的可持續(xù)性第五頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證計(jì)劃(jhu)的法規(guī)要求的法規(guī)要求第一百四十五條第一百四十五條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗(yàn)證總計(jì)劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十六條第一百四十六條 驗(yàn)證總計(jì)劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法(fngf)等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。第六頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)范圍范圍第一百三十八條第一百三十八條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定

3、需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍(fnwi)和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。第七頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)目標(biāo)目標(biāo)第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)(mbio)：（一）設(shè)計(jì)確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備在正

4、常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第八頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)組織組織 GMP規(guī)定：質(zhì)量保證部門要確保確認(rèn)和驗(yàn)證的實(shí)施(shsh)。 組織一個(gè)驗(yàn)證團(tuán)隊(duì) 多部門參與 供應(yīng)商 第三方質(zhì)保部門(bmn)支持部門第三方供應(yīng)商第九頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)執(zhí)行執(zhí)行第一百四十七條應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)

5、當(dāng)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評價(jià)(pngji)和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。 第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。第一百四十四條確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。第十頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證可追溯性可追溯性用戶(yngh)需求性能(xngnng)確認(rèn)功能(gngnng)規(guī)范運(yùn)行確認(rèn)設(shè)計(jì)規(guī)范安裝確認(rèn)執(zhí)行第十一頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證可持續(xù)性可持續(xù)性驗(yàn)證準(zhǔn)備驗(yàn)證執(zhí)行再驗(yàn)證變更(bingng)控制SOP修訂(xidng)第十二

6、頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證第二第二(d r)部分部分水系統(tǒng)水系統(tǒng)(xtng)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)第十三頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目CP2010EP 6.0USP31定義(純化水：PW) （高純水:HPW)為蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的藥用水PW：為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸餾、離子交換、反滲透或其它適宜方法制得HPW：飲用水經(jīng)二級反滲透并聯(lián)合應(yīng)用超濾和去離子手段而得到的由符合美國環(huán)保署、EU、日本或WHO標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)適當(dāng)工藝制得關(guān)鍵指標(biāo)TOC（或者易氧化物）： 0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：4.3 s/cm(20) TOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：PW-4

7、.3 s/cm(20) HPW-1.1s/cm(20）微生物：PW-100個(gè)/ml HPW-10個(gè)/100ml內(nèi)毒素： PW 0.25IU/ml(透析液時(shí)控制） HPW 0.25IU/mlTOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率： 1.1s/cm(20）微生物：100個(gè)/ml 第十四頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目CP2010EP 6.0USP31定義為純化水經(jīng)蒸餾蒸餾所得的水從有關(guān)當(dāng)局批準(zhǔn)的飲用水或純化水經(jīng)蒸餾蒸餾制得，接觸水的容器為中性玻璃、石英或適當(dāng)?shù)慕饘伲O(shè)備應(yīng)能有效地防止夾帶霧滴由符合美國環(huán)保署、EU、日本或WHO標(biāo)準(zhǔn)的飲用水經(jīng)蒸蒸餾餾或純化工藝純化工藝制得，后者去除化學(xué)物質(zhì)

8、和微生物能力應(yīng)與蒸餾相當(dāng)或更好重要指標(biāo)TOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率： 直接測量1.3s/cm(25）微生物：10個(gè)/100ml TOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率：1.1s/cm(20）微生物：10個(gè)/100ml內(nèi)毒素： 0.25IU/mlTOC： 最大0.5mg/L(500ppb)電導(dǎo)率： 直接測量1.3s/cm(25）微生物：10個(gè)/100ml 第十五頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證DDS構(gòu)造要求（衛(wèi)生、操作和安全要求）FDS運(yùn)行要求（確定關(guān)鍵步驟和操作范圍）URS質(zhì)量要求（確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性）風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)評估設(shè)計(jì)(shj)審核和確認(rèn)第十六頁，共七十六

9、頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證URS包括水或蒸汽系統(tǒng)的產(chǎn)量和供給能力該規(guī)范(gufn)提出關(guān)鍵的質(zhì)量特性，包括水或蒸汽質(zhì)量規(guī)范(gufn)，如總有機(jī)碳(TOC)、電導(dǎo)率，微生物和內(nèi)毒素等對系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求的判斷，可能直接受進(jìn)水水質(zhì)和季節(jié)因素的影響。進(jìn)水水質(zhì)（假設(shè)飲用水）直接影響水、蒸汽系統(tǒng)應(yīng)該符合的要求，該規(guī)范紀(jì)錄的項(xiàng)目在PQ階段中測試和確認(rèn)測試要求應(yīng)該詳細(xì)說明 通常簡明扼要， PQ的各個(gè)階段中，對測試各項(xiàng)URS要求進(jìn)行的記錄第十七頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證功能設(shè)計(jì)規(guī)范（FDS） 是一個(gè)或者幾個(gè)文件，描述直接影響水、蒸汽系統(tǒng)如何實(shí)現(xiàn)要求的功能，對URS進(jìn)行應(yīng)答。 水、蒸汽系統(tǒng)的產(chǎn)量和流量高純水制備系統(tǒng)的進(jìn)水水質(zhì)報(bào)

10、警和信息用水點(diǎn)：水的流速、溫度和壓力儲(chǔ)存(chcn)和分配系統(tǒng)的消毒方式人機(jī)界面（HMI）的總體布局工藝控制系統(tǒng)技術(shù)說明，包括輸入/輸出和聯(lián)鎖配置電子數(shù)據(jù)儲(chǔ)存和系統(tǒng)安全第十八頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證 PID圖 布置圖 設(shè)備構(gòu)造 計(jì)算書 數(shù)據(jù)表 清單 公用工程(gngchng)要求第十九頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證 關(guān)鍵質(zhì)量屬性，通常用于指示水參數(shù)是否符合要求，如TOC、電導(dǎo)率、微生物、內(nèi)毒素、硝酸鹽、重金屬等，需要進(jìn)行適當(dāng)精度的測量。 如果用于測量是否符合規(guī)范，則需要考慮進(jìn)行分析時(shí)應(yīng)考慮測量的不確定性，采用嚴(yán)格維護(hù)的儀表進(jìn)行測量。 關(guān)鍵運(yùn)行數(shù)據(jù)（COD）代表的特性(txng)需要連續(xù)的進(jìn)行評估

11、（如每個(gè)月或指定周期間隔評估）。 在直接影響系統(tǒng)中，這些特性需要設(shè)定警戒和行動(dòng)水平。警戒水平和行動(dòng)水平通過長期的運(yùn)行趨勢來確定。 最重要的控制系統(tǒng)內(nèi)微生物水平。第二十頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證高溫運(yùn)行是控制系統(tǒng)微生物水平的直接(zhji)手段。合理的流速，保證系統(tǒng)在湍流狀態(tài)。保持系統(tǒng)在正壓狀態(tài)（1.5-2.0bar)，可避免外部污染貯罐內(nèi)水翻騰次數(shù)（1-5次/h）水的新鮮程度（24h）第二十一頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證設(shè)計(jì)水平警戒水平行動(dòng)水平行動(dòng)水平警戒水平設(shè)計(jì)水平設(shè)計(jì)(shj)范圍正常運(yùn)行(ynxng)范圍允許運(yùn)行范圍第二十二頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)鍵工藝運(yùn)行參數(shù)可能包括： 溫度 消毒：

12、時(shí)間/溫度/頻率 壓力 流量 臭氧濃度 關(guān)鍵工藝運(yùn)行參數(shù)，包括最小/最大的操作范圍需要進(jìn)行(jnxng)確認(rèn)。直接影響系統(tǒng)是否符合參數(shù)要求，需要在在OQ階段進(jìn)行測試。 對水質(zhì)的影響在PQ階段進(jìn)行測試。第二十三頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證確保系統(tǒng)在“湍流狀態(tài)”高流速(li s)會(huì)增加能耗，有研究表明過高流速(li s)會(huì)導(dǎo)致管道內(nèi)壁形成“紅銹”現(xiàn)象過低流速會(huì)導(dǎo)致系統(tǒng)不在“湍流”狀態(tài)，有生物膜形成傾向合理的流速范圍在第二十四頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證保證系統(tǒng)內(nèi)微生物水平的重要參數(shù)過高溫度會(huì)增加能耗，減少系統(tǒng)部件(bjin)的使用壽命，高溫是導(dǎo)致管道內(nèi)壁形成“紅銹”的主要原因合理的溫度控制范圍在70-

13、80第二十五頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證需要逐個(gè)對水/蒸汽(zhn q)系統(tǒng)設(shè)計(jì)文件進(jìn)行審核，檢查文件是否完整、準(zhǔn)確，是否符合URS中所有的要求。 該過程可以作為強(qiáng)化設(shè)計(jì)審核（EDR）或設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）進(jìn)行追溯。例如，如果高純水系統(tǒng)需要實(shí)現(xiàn)全部湍流，則需要進(jìn)行計(jì)算審核，檢驗(yàn)是否符合該條件。再如物料平衡的設(shè)計(jì)計(jì)算中，是否體現(xiàn)出高純水制備系統(tǒng)能夠從特定進(jìn)水水質(zhì)制備WFI作為一個(gè)參照指標(biāo)，設(shè)計(jì)文件需要說明設(shè)計(jì)是否符合指定的要求（即：P&ID，規(guī)范，布置圖，計(jì)算數(shù)據(jù)表，設(shè)備清單，儀表清單等）。 追溯矩陣針對設(shè)計(jì)、測試、確認(rèn)是否符合URS的具體條款，追溯矩陣應(yīng)從URS開始，經(jīng)過FDS、DDS、DQ

14、、FAT/SAT、C&Q，直到IQ/OQ/PQ。所有的工作、要求、指標(biāo)和措施、結(jié)果等具有因果性和關(guān)聯(lián)性。風(fēng)險(xiǎn)分析 分析系統(tǒng)或設(shè)備中可能的風(fēng)險(xiǎn)以便制定必要的預(yù)防或處置措施 有多種方法：FMEA第二十六頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證 URS索引索引URS描述描述GMP評價(jià)評價(jià)FDS索引索引FDS描述描述URS是否是否可追溯？可追溯？U1.0分配系統(tǒng)應(yīng)保證在湍流狀態(tài)湍流可降低生物膜傾向F1.0設(shè)計(jì)分配系統(tǒng)峰值用水時(shí)，最低流速為1.5m/s，計(jì)算后雷諾數(shù)為45000可保證系統(tǒng)在最低流速時(shí)維持湍流狀態(tài)，URS可追溯第二十七頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證 系統(tǒng)影響系統(tǒng)影響(yngxing)評價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評估評

15、價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評估第三第三(d sn)部分部分第二十八頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)評估流程評估流程實(shí)施(shsh)最初的風(fēng)險(xiǎn)評估并確定系統(tǒng)影響識(shí)別關(guān)鍵(gunjin)組件關(guān)鍵(gunjin)因素及影響關(guān)鍵組件風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)控制措施風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)在審查及效果確認(rèn)第二十九頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證系統(tǒng)系統(tǒng)(xtng)影響評價(jià)影響評價(jià) 第一步 系統(tǒng)影響界定與評價(jià) 評估是否為影響到產(chǎn)品性能的直接(zhji)影響系統(tǒng) 第二步 界定關(guān)鍵組件和關(guān)鍵因素評價(jià) 評估是否為直接影響系統(tǒng)的關(guān)鍵組件及關(guān)鍵組件的關(guān)鍵影響因素第三十頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證分配系統(tǒng)分配系統(tǒng)(xtng)界限界限系統(tǒng)界限

16、系統(tǒng)界限界限描述界限描述影響評價(jià)影響評價(jià)呼吸器維持儲(chǔ)罐內(nèi)壓力呼吸器泄漏導(dǎo)致污染，可以通過在線滅菌、完整性測試和周期性維護(hù)措施來防止，并最終經(jīng)驗(yàn)證后確認(rèn)制備系統(tǒng)供水閥分配系統(tǒng)用水供應(yīng)制備系統(tǒng)供水不合格?？赏ㄟ^在線檢測水質(zhì)來防止不合格水進(jìn)入分配系統(tǒng)，并最終通過驗(yàn)證確認(rèn)用水點(diǎn)用戶用水供應(yīng)用水導(dǎo)致系統(tǒng)污染。可通過保持系統(tǒng)內(nèi)一定壓力，用水前沖洗或消毒等措施防止，并最終通過驗(yàn)證確認(rèn)第三十一頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證分配系統(tǒng)分配系統(tǒng)(xtng)影響評價(jià)影響評價(jià)系統(tǒng)描述系統(tǒng)描述影響影響影響界定影響界定制備供應(yīng)系統(tǒng)制備方法，水質(zhì)會(huì)影響到分配系統(tǒng)使用。直接影響系統(tǒng)。制備方法符合法定要求，供水水質(zhì)滿足法定和工藝用戶

17、要求。貯存及分配系統(tǒng)貯存及分配系統(tǒng)會(huì)影響到工藝用戶以及最終產(chǎn)品質(zhì)量。直接影響系統(tǒng)。分配系統(tǒng)應(yīng)能保證供水水質(zhì)滿足用戶要求。并能維持系統(tǒng)水質(zhì)。公用工程系統(tǒng)雖然不會(huì)直接影響到水質(zhì)，但是會(huì)因公用工程系統(tǒng)不能滿足分配系統(tǒng)運(yùn)行和操作間接影響系統(tǒng)?？赡芤?yàn)楣霉こ滔到y(tǒng)不能滿足分配系統(tǒng)運(yùn)行和操作，從而間接影響到水質(zhì)和產(chǎn)品質(zhì)量。第三十二頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)鍵部件的劃分關(guān)鍵部件的劃分(hu fn)原則原則定義：產(chǎn)品質(zhì)量直接影響系統(tǒng)的系統(tǒng)內(nèi)的一個(gè)組件如果出現(xiàn)運(yùn)行，控制，數(shù)據(jù)記錄(jl)故障，因此而產(chǎn)生的影響將直接影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。劃分原則A.直接接觸產(chǎn)品的組件。B.組件的數(shù)據(jù)記錄是屬于批記錄，批放行數(shù)據(jù)和其

18、它GMP文件的一部分。C.組件用于關(guān)鍵數(shù)據(jù)（質(zhì)量屬性和關(guān)鍵的運(yùn)行參數(shù)）的記錄，控制和連鎖。D.組件控制關(guān)鍵工藝部件，如果這些關(guān)鍵工藝部件不進(jìn)行控制將影響到產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)性、重復(fù)性和有效性。E.如果組件發(fā)生故障或報(bào)警，將直接影響到產(chǎn)品質(zhì)量，并且組件的下游部件無法檢測的對產(chǎn)品的影響。F.組件用于維持產(chǎn)品的質(zhì)量。G.組件用于調(diào)整或校準(zhǔn)關(guān)鍵組件。第三十三頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)鍵組件關(guān)鍵組件(z jin)的確認(rèn)要求的確認(rèn)要求影響系統(tǒng)組件影響設(shè)計(jì)評估效果直接影響系統(tǒng) 關(guān)鍵組件體現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)控制,遵循GEP規(guī)范GEP+ 確認(rèn)直接影響系統(tǒng) 非關(guān)鍵組件遵循GEP規(guī)范GEP間接影響系統(tǒng)遵循GEP規(guī)范GEP第三十四

19、頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證分配系統(tǒng)分配系統(tǒng)(xtng)關(guān)鍵組件關(guān)鍵組件組件描述組件描述風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)因素控制措施控制措施確認(rèn)要求確認(rèn)要求貯罐A:直接與產(chǎn)品接觸F:用水緩沖并維持系統(tǒng)內(nèi)水質(zhì)量A:選擇316LF:貯存溫度，翻騰次數(shù)，CIP，新鮮水置換，A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息F：OQ溫度范圍確認(rèn)；翻騰次數(shù)確認(rèn)；CIP確認(rèn)；水的新鮮程度確認(rèn)；PQ:水質(zhì)確認(rèn)循環(huán)泵A:直接與產(chǎn)品接觸C.供水壓力和流量控制F:維持系統(tǒng)水質(zhì)A:選擇316LC:維持正壓供水和最低流速F:水量平衡和流速控制A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息C:OQ壓力和流量范圍確認(rèn)，壓力和流量控制熱交換器A:直接與產(chǎn)品接觸F:維持系統(tǒng)

20、水質(zhì)A:選擇316LF：維持系統(tǒng)運(yùn)行溫度；系統(tǒng)消毒保證A:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息F:OQ，運(yùn)行溫度范圍確認(rèn)；消毒周期和頻率管道管件閥門A:直接與產(chǎn)品接觸A:選擇316LA:IQ,確認(rèn)材質(zhì)，結(jié)構(gòu)，制造信息第三十五頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證用于控制影響最終產(chǎn)品水質(zhì)的工藝的儀表，如維持產(chǎn)品水質(zhì)，或測量最終產(chǎn)品水質(zhì)的儀表，均被認(rèn)為是系統(tǒng)的關(guān)鍵儀表所有的關(guān)鍵儀表，必須在設(shè)備測試或使用之前進(jìn)行校準(zhǔn)(jio zhn)并出具校準(zhǔn)(jio zhn)報(bào)告FDA要求，必須按照國家標(biāo)準(zhǔn)(如 NIST, NAMAS)出具可追溯書面校準(zhǔn)報(bào)告，儀表校準(zhǔn)符合規(guī)定的運(yùn)行范圍（設(shè)計(jì)范圍、允許的運(yùn)行范圍，正常的運(yùn)行范圍）

21、第三十六頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證分配系統(tǒng)關(guān)鍵分配系統(tǒng)關(guān)鍵(gunjin)儀表儀表流量流量檢測目的檢測目的是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵流量檢測僅僅為了水用量統(tǒng)計(jì)否流量警報(bào)僅僅作為一般報(bào)警，如果出現(xiàn)警報(bào)，并不會(huì)影響到使用否流量警報(bào)為關(guān)鍵警報(bào)或者控制關(guān)鍵組件，如果出現(xiàn)警報(bào)或者故障，會(huì)直接影響到使用，并且驗(yàn)證的目的與產(chǎn)品使用和質(zhì)量有關(guān)，通常會(huì)有相關(guān)SOP說明處理的方法是第三十七頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表分配系統(tǒng)關(guān)鍵儀表(ybio)溫度溫度檢測目的檢測目的是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵溫度檢測僅僅為了運(yùn)行溫度監(jiān)測和一般警報(bào)，即使出現(xiàn)溫度警報(bào)，也不會(huì)影響到使用否運(yùn)行溫度檢測和關(guān)鍵警報(bào)，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報(bào)，會(huì)直接影響

22、到使用，并且驗(yàn)證的目的與產(chǎn)品使用和質(zhì)量有關(guān)，通常會(huì)有相關(guān)SOP說明處理的方法是消毒溫度檢測和記錄是第三十八頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證分配系統(tǒng)分配系統(tǒng)(xtng)關(guān)鍵儀表關(guān)鍵儀表電導(dǎo)率電導(dǎo)率檢測目的檢測目的是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵電導(dǎo)率檢測僅僅為了運(yùn)行監(jiān)測和一般警報(bào)，即使出現(xiàn)警報(bào)，也不會(huì)影響到使用否電導(dǎo)率檢測、記錄和關(guān)鍵警報(bào)，并且作為放行數(shù)據(jù)，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報(bào)，會(huì)直接影響到使用，通常會(huì)有相關(guān)SOP說明處理的方法是第三十九頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證分配系統(tǒng)分配系統(tǒng)(xtng)關(guān)鍵儀表關(guān)鍵儀表TOC檢測目的檢測目的是否關(guān)鍵是否關(guān)鍵TOC檢測僅僅為了運(yùn)行監(jiān)測和一般警報(bào)，即使出現(xiàn)警報(bào)，也不會(huì)影響到使用否TOC檢

23、測、記錄和關(guān)鍵警報(bào)，并且作為放行數(shù)據(jù)，如果出現(xiàn)關(guān)鍵警報(bào)，會(huì)直接影響到使用，通常會(huì)有相關(guān)SOP說明處理的方法是第四十頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)評估評估FMEAFMEA：失敗模式影響分析按照風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后的危害程度、發(fā)生的概率和風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后被檢測到的概率來評估風(fēng)險(xiǎn)的影響程度。如果風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后危害的程度越大，風(fēng)險(xiǎn)的影響程度就更大。根據(jù)發(fā)生的概率、嚴(yán)重程度和檢測到的概率3項(xiàng)分值的乘積來評估風(fēng)險(xiǎn)的影響，上限為100，限值以內(nèi)是安全的，不需要風(fēng)險(xiǎn)控制(kngzh)。超過上限需要風(fēng)險(xiǎn)控制(kngzh)。第四十一頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)影響程度影響程度分值分值影響影響

24、程度程度評價(jià)評價(jià)100以上高中低需要控制100考慮控制100以下不需要控制第四十二頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生(fshng)概率概率發(fā)生發(fā)生概概率率分值分值影響程度影響程度基本確定10 高 中 低非常高9高8較高7中6低5較低4非常低3微小2基本不可能1第四十三頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)發(fā)生后檢測概率發(fā)生后檢測概率檢測概率檢測概率分值分值影響程度影響程度不可能10高中低基本不可能9非常微小8微小7低6中5較高4高3非常高2實(shí)質(zhì)上確定1第四十四頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)發(fā)生后嚴(yán)重程度發(fā)生后嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度嚴(yán)重程度分值分值影響程度影響程

25、度死亡10 高 中 低生命垂危9永久傷害8嚴(yán)重傷害7暫時(shí)傷害6輕微傷害5不適4輕微不適3沒有察覺2沒影響1第四十五頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證第四部分第四部分(b fen)工藝工藝(gngy)用水系統(tǒng)驗(yàn)證用水系統(tǒng)驗(yàn)證第四十六頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證安裝安裝(nzhung)確認(rèn)（確認(rèn)（IQ） 文件檢查和確認(rèn)，包括： 系統(tǒng)描述和加強(qiáng)設(shè)計(jì)審評 詳細(xì)設(shè)計(jì)說明的評述 采購清單 圖紙，工藝流程圖P&IDs (規(guī)劃圖, 管道平面圖,管道單線圖,電路圖,網(wǎng)絡(luò)布線圖,控制線路圖) 焊接文件確認(rèn)（焊接記錄和焊接工證書(zhngsh)） 儲(chǔ)存罐和分配管道的鈍化文件確認(rèn)第四十七頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證安裝安

26、裝(nzhung)確認(rèn)（確認(rèn)（IQ）-續(xù)續(xù) 文件檢查和確認(rèn)，包括：(續(xù)): 材料認(rèn)證和表面打磨認(rèn)證（316L不銹鋼和， PTFE或EPDM墊圈和隔膜 關(guān)鍵(gunjin)元件和管道確認(rèn)文件驗(yàn)證 備件清單和消耗品清單 手冊，技術(shù)文件，安裝說明頁第四十八頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證安裝安裝(nzhung)確認(rèn)（確認(rèn)（IQ）-續(xù)續(xù)關(guān)鍵儀表應(yīng)校正取樣閥應(yīng)安裝適當(dāng)?shù)奈恢貌⒈阌?biny)取樣要確認(rèn)管道的傾斜角度和朝向,“盲管”段的長度(Max. 3D),排水方式公用設(shè)備的確認(rèn)標(biāo)示和標(biāo)簽的確認(rèn)第四十九頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證安裝安裝(nzhung)確認(rèn)（確認(rèn)（IQ）-續(xù)續(xù)系統(tǒng)關(guān)鍵元件的確認(rèn)內(nèi)容 主要設(shè)備(

27、水預(yù)處理設(shè)備，反滲透設(shè)備，蒸餾設(shè)備，滅菌(mi jn)設(shè)備) 附助設(shè)備(熱交換器，水泵，儲(chǔ)存罐等) 測量儀器 閥門第五十頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證運(yùn)行運(yùn)行(ynxng)確認(rèn)（確認(rèn)（OQ）標(biāo)準(zhǔn)操作（SOP）確認(rèn)）確認(rèn)-操作, 維護(hù),清潔以及滅菌操作員工培訓(xùn)確認(rèn)關(guān)鍵儀表(ybio)校正功能需要說明書的核查和確認(rèn)單一設(shè)備的啟動(dòng)和停止測試第五十一頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證運(yùn)行運(yùn)行(ynxng)確認(rèn)（確認(rèn)（OQ）-續(xù)續(xù)關(guān)鍵的報(bào)警和聯(lián)動(dòng)裝置測試(例如，低壓(dy)報(bào)警，儲(chǔ)存罐水位，水泵停機(jī)，溫度控制器，高電導(dǎo)率和高總有機(jī)碳)裝置運(yùn)行確認(rèn)儲(chǔ)存罐確認(rèn)(例如，壓力，水位控制，溫度控制，等)分配管道確認(rèn)(例如，壓

28、力，溫度，傳導(dǎo)率，總有機(jī)碳,等)第五十二頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證運(yùn)行運(yùn)行(ynxng)確認(rèn)（確認(rèn)（OQ）-續(xù)續(xù)消毒循環(huán)測試用水點(diǎn)(POU)確認(rèn) 高溫用水點(diǎn)和低溫用水點(diǎn)整體系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)認(rèn)證能力(nngl)測試動(dòng)力故障和動(dòng)力恢復(fù)測試緊急停機(jī)測試第五十三頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證運(yùn)行運(yùn)行(ynxng)確認(rèn)（確認(rèn)（OQ）-續(xù)續(xù)消毒循環(huán)測試用水點(diǎn)(POU)確認(rèn) 高溫用水點(diǎn)和低溫用水點(diǎn)整體系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)認(rèn)證能力測試動(dòng)力故障(gzhng)和動(dòng)力恢復(fù)測試緊急停機(jī)測試第五十四頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證第一階段：用24 周的時(shí)間(shjin)對制藥用水系統(tǒng)進(jìn)行全面的監(jiān)測。在這一段時(shí)間內(nèi)，制藥用水系統(tǒng)應(yīng)連續(xù)運(yùn)行并且

29、無故障和性能波動(dòng)。 每天對每一個(gè)用水點(diǎn)，每周取完所有的水點(diǎn)。建立適當(dāng)?shù)牟僮鞣秶?。建立并確定操作、清潔、消毒以及維護(hù)的程序。對符合質(zhì)量和數(shù)量要求的制藥用水的生產(chǎn)和輸送的驗(yàn)證。 在生產(chǎn)、維護(hù)、消毒和故障維修過程中使用并改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范。 對臨時(shí)報(bào)警和需要采取措施的水平進(jìn)行確認(rèn)。建立并改進(jìn)檢測失敗的程序 第五十五頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證第二階段：在圓滿完成第一階段后，應(yīng)在確立所有改進(jìn)后的SOP的同時(shí)(tngsh)進(jìn)行為期24 周的進(jìn)一步的全面監(jiān)測取樣方案與第一階段基本相同第二階段生產(chǎn)的水可以用于藥品的生產(chǎn)本階段應(yīng)該包括以下步驟。證明系統(tǒng)在規(guī)定范圍內(nèi)運(yùn)行的可靠性和穩(wěn)定性。證明按照SOP 運(yùn)行系統(tǒng)時(shí)，

30、生產(chǎn)和輸送符合質(zhì)量和數(shù)量要求的制藥用水的可靠性和穩(wěn)定性制定初步的警戒水平和動(dòng)作水平 第五十六頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證第三階段：在第二階段圓滿完成后，第三階段一般要進(jìn)行一年。第三階段生產(chǎn)的水可以用于藥品的生產(chǎn)，本階段具有以下目的和特點(diǎn)： 證明系統(tǒng)長期運(yùn)行的可靠性。 保證對季節(jié)性變化的評價(jià)。 基于第一和第二階段建立并證明有效的程序。 取樣點(diǎn)、取樣頻率和測試應(yīng)減少到常規(guī)模式所需 一般每月一次，但總進(jìn)出水點(diǎn)要每天監(jiān)控(jin kn) 使用點(diǎn)每周或每次監(jiān)控 第五十七頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證綜合運(yùn)用在線儀器參數(shù)監(jiān)測和離線采樣監(jiān)測手段。在線儀器監(jiān)測的參數(shù)包括流速、壓力、溫度、電導(dǎo)和總有機(jī)碳等；離線監(jiān)測的

31、參數(shù)包括水樣的物理、化學(xué)和微生物污染檢測應(yīng)在用水點(diǎn)和規(guī)定的取樣點(diǎn)采集離線水樣。用水點(diǎn)的采樣方式應(yīng)與實(shí)際(shj)生產(chǎn)中該用水點(diǎn)取水方式相同。應(yīng)對制藥用水進(jìn)行檢測，保證水質(zhì)符合選定的藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢測項(xiàng)目應(yīng)包括：電導(dǎo)率、pH、重金屬、硝酸鹽、總有機(jī)碳、總活菌數(shù)、特定病原體和內(nèi)毒素。應(yīng)對監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢分析（trend analysis）。第五十八頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證第五第五(d w)部分部分控制系統(tǒng)控制系統(tǒng)(kn zh x tn)驗(yàn)證驗(yàn)證第五十九頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證GMP與與GAMP GMP-是法規(guī)-是強(qiáng)制(qingzh)的-做什么 GAMP-是指南-非強(qiáng)制的-怎樣做GMPICHIS

32、PEISO第六十頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證21CFR PART11 與GAMP5關(guān)系(gun x)GAMP5自動(dòng)控制系統(tǒng)驗(yàn)證規(guī)范PART11電子記錄和簽名第六十一頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證PART 11 摘要摘要(zhiyo)(a) 驗(yàn)證以保證準(zhǔn)確(zhnqu)、可靠、穩(wěn)定地預(yù)期性能，有能力識(shí)別無效的和被改變的記錄(b) 確保產(chǎn)生電子形式的準(zhǔn)確的、完整的記錄的副本(c) 記錄的保護(hù)易于檢索(d) 通過授權(quán)個(gè)人用戶以限制系統(tǒng)的登錄(e) 審核跟蹤以便獨(dú)立地記錄操作者登錄和建立、修改、或刪除電子記錄的行為的日期和時(shí)間(f) 進(jìn)程和事件的排序(g) 保證只有被授權(quán)用戶才可以使用系統(tǒng)(h) 檢查以確定

33、數(shù)據(jù)輸入來源或操作的有效性(i) 培訓(xùn)(j) 防記錄和簽名的偽造(k) 系統(tǒng)文件適當(dāng)?shù)目刂频诹?，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證關(guān)系關(guān)系(gun x)示例示例紙質(zhì)記錄紙質(zhì)記錄電子記錄電子記錄電子簽名電子簽名GAMP5PART11-第六十三頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證電子電子(dinz)記錄記錄 操作員行為記錄(jl) 工藝參數(shù) 報(bào)警信息 事件信息 批記錄第六十四頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證硬件硬件(yn jin)分級分級第一類：標(biāo)準(zhǔn)配置部件特點(diǎn)：市售的，可以通過標(biāo)準(zhǔn)代碼購買(gumi)第二類：可配置部件特點(diǎn)：需要配置設(shè)計(jì)，布置圖，接線圖和安裝規(guī)范第六十五頁，共七十六頁。水系統(tǒng)驗(yàn)證硬件設(shè)計(jì)和驗(yàn)證硬件設(shè)計(jì)和驗(yàn)證(ynzhng)要求要求硬件類別硬件類別設(shè)計(jì)要求設(shè)計(jì)要求驗(yàn)證要求驗(yàn)證要求一類硬件通常不需要詳細(xì)的設(shè)計(jì)文件功能測試二類硬件需要詳細(xì)的設(shè)計(jì)文件配置確認(rèn)主要部件功能確認(rèn)清單（I/O表，電纜表）通訊測試