(1211最新)新版GMP檢查方法的變化與重點(diǎn)提示

1、1新版GMP檢查方法的變化與重點(diǎn)提示桂林市食品藥品監(jiān)督管理局童志華2012.112新版GMP學(xué)習(xí)體會(huì) 參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（ICHQ8、Q9、Q10）和國(guó)內(nèi)實(shí)際修訂 硬件變化不大； 軟件指導(dǎo)性、操作性增強(qiáng)； 嚴(yán)格了無(wú)菌藥品的管理； 改變了檢查方法。3一、檢查方法的改變（一）以新版GMP（共313條，14章）及5個(gè)附錄（另外原有的3個(gè)附錄：中藥飲片、醫(yī)用氧、放射性藥品）為標(biāo)準(zhǔn)，不再制定其它的評(píng)分細(xì)則和評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。4一、檢查方法的改變（二）按照風(fēng)險(xiǎn)的大小，將缺陷分嚴(yán)重缺陷1、嚴(yán)重偏離GMP，易造成產(chǎn)品質(zhì)量不合格；2、對(duì)患者造成危害或存在健康風(fēng)險(xiǎn)；3、文件、數(shù)據(jù)、記錄等不真實(shí)；4、存在多項(xiàng)主要缺陷，經(jīng)分析某一

2、系統(tǒng)未能有效運(yùn)行）。5（二）按照風(fēng)險(xiǎn)的大小，將缺陷分主要缺陷1、較嚴(yán)重偏離GMP；2、不能按要求放行產(chǎn)品或受權(quán)人不能履行職責(zé)；3、存在多項(xiàng)一般缺陷，經(jīng)分析某一系統(tǒng)不完善。一般缺陷（一般偏離GMP）6 1、根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小，可以將幾項(xiàng)缺陷或主要缺陷綜合評(píng)定后上升為嚴(yán)重缺陷2、弄虛作假等欺詐行為一旦發(fā)現(xiàn)，將被判為嚴(yán)重缺陷3、上次檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷未按承諾進(jìn)行有效整改的，則該缺陷的嚴(yán)重程度會(huì)在本次檢查中升級(jí)7一、檢查方法的改變（三）藥品GMP認(rèn)證中心可根據(jù)企業(yè)的整改情況和檢查組的報(bào)告，綜合評(píng)定企業(yè)此次是否通過(guò)認(rèn)證。（四）根據(jù)企業(yè)品種和規(guī)模，增加檢查天數(shù)至35天，企業(yè)申報(bào)材料掛網(wǎng)或發(fā)郵件給檢查員。8一、檢查方

3、法的改變（五）國(guó)家局、省局認(rèn)證的范圍與以前一樣。（六）檢查方案和報(bào)告及程序變化不大。9二、檢查重點(diǎn)提示（一）總則（新版GMP制定的指導(dǎo)思想）1、GMP的核心和靈魂未變：防止污染、混淆差錯(cuò)2、增加建立藥品質(zhì)量管理體系（即生產(chǎn)符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品，使原來(lái)單一的GMP生產(chǎn)管理階段向綜合的如來(lái)自企業(yè)、管理當(dāng)局以及病人等各方面的質(zhì)量需求能得到體現(xiàn)和滿足的階段（如ICH的Q8、Q9、Q10）3、強(qiáng)調(diào)企業(yè)的誠(chéng)信意識(shí)101112（二）、質(zhì)量管理（新增）體系管理一、體系的建立1、什么是體系？質(zhì)量管理體系就是落實(shí)企業(yè)質(zhì)量方針目標(biāo)而開展的所有的活動(dòng)。包括機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、資源等要素。體系=QC+GMP+QA

4、+持續(xù)改進(jìn)13（二）、質(zhì)量管理（新增）體系管理一、體系的建立QC：質(zhì)量控制，包括檢查、檢驗(yàn)（11、12條）GMP：藥品生產(chǎn)質(zhì)量基本要求（主要指生產(chǎn)環(huán)節(jié)，第10條）QA：質(zhì)量保證，即確保藥品質(zhì)量采取的所有措施（8、9條，新增：風(fēng)險(xiǎn)管理、偏差、變更、OOS、質(zhì)量回顧、投放、召回）持續(xù)改進(jìn)：包括管理評(píng)審、自檢、糾正與預(yù)防措施。14（二）、質(zhì)量管理（新增）體系管理二、體系的運(yùn)行考核企業(yè)質(zhì)量體系有效運(yùn)行，目前主要做好三個(gè)方面的工作：即偏差管理、變更控制、趨勢(shì)分析（在產(chǎn)品質(zhì)量回顧的基礎(chǔ)上）15（二）、質(zhì)量管理（新增）偏差處理： 偏差主要指生產(chǎn)、檢驗(yàn)過(guò)程發(fā)生的如標(biāo)準(zhǔn)、參數(shù)的偏離偏差處理清單偏差處理規(guī)程偏差調(diào)

5、查處理記錄16（二）、質(zhì)量管理（新增）變更控制（包括企業(yè)硬件、濕件、軟件各個(gè)方面的變更）變更控制清單變更控制規(guī)程變更控制案例記錄17（二）、質(zhì)量管理（新增）趨勢(shì)分析產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)穩(wěn)定性考察水、空氣、環(huán)境監(jiān)測(cè)的微生物污染18質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中就藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過(guò)程。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的特點(diǎn)：它是指導(dǎo)科學(xué)決策保證產(chǎn)品質(zhì)量的思想和方法，它使質(zhì)量控制從被動(dòng)性變?yōu)橹鲃?dòng)性。它具有識(shí)別、分析、評(píng)價(jià)（基于科學(xué)和經(jīng)驗(yàn)）很困難且不準(zhǔn)確的特點(diǎn)。相對(duì)于獲得精確的答案，全面的考量、選用足夠知識(shí)和判斷力的人員進(jìn)行有效的管理主要風(fēng)險(xiǎn)更為重要。（二）、質(zhì)量管理（新增）19風(fēng)險(xiǎn)管理的目的：

6、制定基于風(fēng)險(xiǎn)考慮進(jìn)行有效的決策，從而利用有限的資源，最大化地減少產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)管理的范圍：日常風(fēng)險(xiǎn)管理包括：偏差、變更的控制風(fēng)險(xiǎn)決策方面包括新設(shè)備、新廠房、新工藝等風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。注意：舊設(shè)備、舊工藝等通過(guò)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)存在問(wèn)題，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行整改。（二）、質(zhì)量管理（新增）20二、怎樣檢查質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理關(guān)鍵是解決可操作性的問(wèn)題 檢查員如何開展檢查？ 企業(yè)應(yīng)做到什么程度？以上兩點(diǎn)都難以把握21 檢查的主要內(nèi)容及怎樣評(píng)判成立組織機(jī)構(gòu)的文件風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)價(jià)與控制清單年度風(fēng)險(xiǎn)管理工作計(jì)劃與總結(jié)重大偏差及主要變更案例中有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的內(nèi)容或報(bào)告相關(guān)會(huì)議記錄、新產(chǎn)品、新設(shè)備、新項(xiàng)目的合同、設(shè)計(jì)方案及評(píng)審記錄2

7、2 怎樣評(píng)判 光有規(guī)程和制度，沒(méi)有實(shí)施的案例、臺(tái)帳等記錄，一定會(huì)是主要缺陷，個(gè)別工作開展的內(nèi)容和記錄歸檔不全，應(yīng)該是一般缺陷。23 有關(guān)組織機(jī)構(gòu)： 成立風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)（主要領(lǐng)導(dǎo)或質(zhì)量負(fù)責(zé)人擔(dān)任主任，各部門領(lǐng)導(dǎo)為委員，辦事協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)設(shè)在質(zhì)保部），并根據(jù)需要成立若干專業(yè)小組。24 有關(guān)職責(zé)職責(zé)： 風(fēng)險(xiǎn)管理委員會(huì)負(fù)責(zé)決定和審批涉及企業(yè)全局或影響產(chǎn)品質(zhì)量較大的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，作出決策。如廠房搬遷新設(shè)備設(shè)施、新產(chǎn)品、新工藝重大偏差及變更審批等25 有關(guān)職責(zé)職責(zé)： 各有關(guān)部門根據(jù)職能和分工完成各自日常的工作和任務(wù)，例如 變更、偏差、投訴、召回等 質(zhì)保部門作為組織協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)日常工作或項(xiàng)目的督查、審批工作，文件的

8、編號(hào)、起草、送達(dá)及記錄歸檔。26 有關(guān)常用方法常用方法： 流程圖、檢查表、失效模式影響分析（FEMA）、判斷圖分析（FTA）、危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）、危害的可操作性分析（HAZOP）、預(yù)先危害分析（PHA）、風(fēng)險(xiǎn)排序與過(guò)濾、支持性統(tǒng)計(jì)工具等方法來(lái)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)。27質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具：過(guò)程圖（片劑包衣）282、是否從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定了關(guān)鍵工序和參數(shù)，從而降低各種風(fēng)險(xiǎn)29制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性分析制劑產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性分析3031（三）機(jī)構(gòu)與人員1、組織機(jī)構(gòu)圖、培訓(xùn)管理規(guī)程（體現(xiàn)新版要求和企業(yè)實(shí)際）2、企業(yè)關(guān)鍵人員的學(xué)歷、職稱、簡(jiǎn)歷及培訓(xùn)是否勝任工作（要全職人員）3、特殊崗位人員的檔案、資質(zhì)和

9、培訓(xùn)考核4、培訓(xùn)方案、記錄及考核情況5、培訓(xùn)內(nèi)容：GMP等法規(guī)、崗位技能、應(yīng)知應(yīng)會(huì)6、關(guān)于員工乙肝帶菌的問(wèn)題32（四-五）廠房、設(shè)施與設(shè)備 檢查重點(diǎn)： 企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)的硬件如潔凈區(qū)設(shè)施、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、水、空調(diào)系統(tǒng)； 軟件如圖紙、設(shè)備檔案、操作規(guī)程、運(yùn)行記錄及有關(guān)臺(tái)帳。33（四-五）廠房、設(shè)施與設(shè)備具體關(guān)注以下5個(gè)方面：1、廠房布局是否合理，凈化級(jí)別（A、B、C、D）、溫濕度（根據(jù)工藝和人員舒適）、壓差（10Pa）、潔凈室的嚴(yán)密度等是否達(dá)標(biāo)；2、稱量室的設(shè)計(jì)（第52條）：防止粉塵飛揚(yáng)、交叉污染的問(wèn)題；3、設(shè)備的設(shè)計(jì)選型合理、產(chǎn)能匹配，清潔無(wú)死角，有設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)；34送風(fēng)回風(fēng)單向流分配器單向氣流35（四

10、-五）廠房、設(shè)施與設(shè)備4、設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和運(yùn)行（內(nèi)容按實(shí)際填寫）、維護(hù)、維修記錄；5、制藥用水：注意原水的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，微生物污染警戒限定（法定的50%）和糾偏限度（法定的80%），注射用水70循環(huán)保溫；6、計(jì)量、檢驗(yàn)儀器儀表檢定或校正的臺(tái)帳、標(biāo)志或證書。36（六）物料與產(chǎn)品檢查重點(diǎn)：倉(cāng)庫(kù)的溫濕度控制、帳物卡相符、物料的合法來(lái)源與質(zhì)量（取樣證、檢驗(yàn)報(bào)告單、貨位卡等）。提示：物料接收記錄原輔材料的檢驗(yàn)（引入供應(yīng)商報(bào)告）供應(yīng)商評(píng)估管理規(guī)程、經(jīng)批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商清單、供應(yīng)商分類（A現(xiàn)場(chǎng)、B必要時(shí)現(xiàn)場(chǎng)、C資質(zhì)收集）、供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告37（七）確認(rèn)與驗(yàn)證（概念）1、驗(yàn)證總計(jì)劃（需要驗(yàn)證或再驗(yàn)證的相關(guān)信息）

11、2、關(guān)鍵設(shè)備的驗(yàn)證管理規(guī)程、方案、報(bào)告及相關(guān)原始記錄3、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證管理規(guī)程、方案、報(bào)告及相關(guān)原始記錄4、主要設(shè)備的清洗驗(yàn)證管理規(guī)程、方案、報(bào)告及相關(guān)原始記錄5、水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、壓縮空氣的確認(rèn)6、有關(guān)檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證（藥典未收載的、新產(chǎn)品、新方法等）38（八）文件管理1、文件的要求：符合GMP和相關(guān)法規(guī)，也符合本企業(yè)生產(chǎn)品種的設(shè)備工藝情況，簡(jiǎn)潔易懂，防止“外來(lái)引進(jìn)”不消化的問(wèn)題。2、重要文件如下：批生產(chǎn)記錄、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認(rèn)、驗(yàn)證、偏差處理、變更控制、質(zhì)量回顧等。3、文件（如批記錄）的復(fù)制和發(fā)放嚴(yán)格受控或有記錄。39（九）生產(chǎn)管理 檢查重點(diǎn)： 主要看車間生產(chǎn)現(xiàn)

12、場(chǎng)、工人操作和詢問(wèn)，檢查工人是否嚴(yán)格執(zhí)行工藝操作規(guī)程，看文件和實(shí)際操作是否相符。40（九）生產(chǎn)管理另通過(guò)查看文件、記錄，檢查發(fā)現(xiàn)：1、是否從風(fēng)險(xiǎn)原則出發(fā)，確定了關(guān)鍵工序和參數(shù)，從而降低各種風(fēng)險(xiǎn)2、是否從人、機(jī)、料、法、環(huán)等方面風(fēng)險(xiǎn)分析和采取措施，最大程度地防止了生產(chǎn)過(guò)程的污染和交叉污染41（十）質(zhì)量控制和保證 檢查重點(diǎn)： 總體要求質(zhì)量部門數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確，溯源性好，本版GMP增加QA的工作內(nèi)容較多，建議企業(yè)增加QA人員，具體檢查以下方面：1、實(shí)驗(yàn)室的軟、硬、濕件是否達(dá)到要求；2、樣品的管理（取樣、留樣、標(biāo)準(zhǔn)品、自制標(biāo)準(zhǔn)品）3、持續(xù)穩(wěn)定性考察工作的計(jì)劃和總結(jié)，每年每個(gè)品種至少一個(gè)批次（區(qū)別留樣觀察

13、、穩(wěn)定性考察）42（十）質(zhì)量控制和保證4、首次要求檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查（OOS）（規(guī)程、記錄）5、建立變更控制系統(tǒng)，專人負(fù)責(zé)（規(guī)程、記錄）6、偏差處理（重大、次要）的規(guī)程及記錄43（十）質(zhì)量控制和保證7、糾正（已發(fā)生）預(yù)防（潛在）風(fēng)險(xiǎn)的措施（規(guī)程、調(diào)查處理記錄）8、供應(yīng)商資質(zhì)評(píng)估與批準(zhǔn)（分類管理及現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)）9、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析（每個(gè)品種、水、空氣凈化系統(tǒng)、環(huán)境監(jiān)測(cè)）10、投訴（建立規(guī)程、記錄、調(diào)查、評(píng)估），不良反應(yīng)（報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理制度、專人負(fù)責(zé)）44（十一）委托生產(chǎn)與檢驗(yàn) 委托合同應(yīng)明確各方職責(zé)（包括原輔料采購(gòu)、取樣、檢驗(yàn)、質(zhì)量監(jiān)控），明確生產(chǎn)質(zhì)量記錄由受托方保管45（十二）產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回1、批發(fā)

14、運(yùn)記錄內(nèi)容完整（合箱記錄）2、召回操作規(guī)程、產(chǎn)品召回專人負(fù)責(zé)，處理過(guò)程記錄、效果評(píng)估46（十三）自檢自檢報(bào)告應(yīng)有觀察到的情況，評(píng)價(jià)的結(jié)論（問(wèn)題），糾正和預(yù)防措施、建議自檢工作計(jì)劃要具體、明確，保存自檢的記錄。47（十四）術(shù)語(yǔ)（閱讀理解） 48（十五）無(wú)菌藥品1、突出空氣凈化系統(tǒng)和關(guān)鍵性操作區(qū)A區(qū)懸浮粒子和微生物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、微生物監(jiān)測(cè)包括沉降菌法、定量空氣除浮游菌采樣法、表面取樣法如棉簽擦拭和接觸碟法），并定制懸浮粒子和微生物監(jiān)測(cè)警戒限度和糾偏限度及超標(biāo)時(shí)采取的糾偏措施。2、潔凈區(qū)工作人員尤其是灌裝崗位人員的培訓(xùn)（微生物知識(shí)等）及考核，ABCD4個(gè)區(qū)工作服穿戴及要求，既要達(dá)到要求又要穿戴舒適。49（十五）無(wú)菌藥品3、特別強(qiáng)調(diào)無(wú)菌工藝驗(yàn)證尤其是培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)（附錄47條），強(qiáng)調(diào)人員的培訓(xùn)考核、培養(yǎng)基選擇及無(wú)菌試驗(yàn)灌裝最差條件的選擇。4、不同滅菌方法提出了不同的要求（注意干熱滅菌的空氣過(guò)濾處理。50（十六）原料藥1、原料藥精烘包等工序在10萬(wàn)級(jí)下生產(chǎn)；2、難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用；3、大宗運(yùn)輸?shù)奈锪峡梢曰旌鲜褂?，有毒有害的原料可根?jù)供應(yīng)商的報(bào)告，