《藥物合成反應(yīng)》_聞韌主編,學(xué)習(xí)(第一章

1、Organic Reactions for Drug Synthesis 第一章第一章 鹵化反應(yīng)鹵化反應(yīng) Halogenation ReactionOrganic Reactions for Drug Synthesis鹵化反應(yīng)：鹵化反應(yīng)： 在有機(jī)化合物分子中建立在有機(jī)化合物分子中建立 C-X ，得到含鹵化合物，得到含鹵化合物的反應(yīng)的反應(yīng)工業(yè)應(yīng)用：工業(yè)應(yīng)用：20世紀(jì)世紀(jì)20年代以后年代以后1923年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成年：甲烷氣相氯化的工業(yè)裝置建成1931年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷年：工業(yè)生產(chǎn)氟氯甲烷1958年：氧化氯化法合成鹵代烷年：氧化氯化法合成鹵代烷現(xiàn)在：廣泛用于有機(jī)合成，制備各種重要

2、的原料、中間現(xiàn)在：廣泛用于有機(jī)合成，制備各種重要的原料、中間體和工業(yè)溶劑體和工業(yè)溶劑Organic Reactions for Drug Synthesis 1.制備含鹵素的有機(jī)藥物制備含鹵素的有機(jī)藥物 2.鹵化物是官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中一類重要的中間體。藥物中間體鹵化物是官能團(tuán)轉(zhuǎn)化中一類重要的中間體。藥物中間體 糖皮質(zhì)激素醋酸可的松糖皮質(zhì)激素醋酸可的松 3.將鹵素原子作為保護(hù)基、阻斷基，用于提高反應(yīng)的選擇性將鹵素原子作為保護(hù)基、阻斷基，用于提高反應(yīng)的選擇性 鹵化反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途：鹵化反應(yīng)在有機(jī)合成中的用途：OCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaC

3、l2OCH3COOKDMFH2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯 霉 素諾 氟 沙 星COOHFC2H5NHNOOrganic Reactions for Drug Synthesis 鹵鹵 化化 反反 應(yīng)應(yīng) 的的 類類 型型 不飽和烴的鹵加成不飽和烴的鹵加成 飽和烷烴、芳香環(huán)上的鹵取代飽和烷烴、芳香環(huán)上的鹵取代 烯丙位、芐位上的鹵置換烯丙位、芐位上的鹵置換 醛酮羰基醛酮羰基-位的鹵置換位的鹵置換 羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵、鹵代烴羧酸羥基的鹵置換：形成酰鹵、鹵代烴+Cl2Cl+HClFeCCHCX2XCCHCX2=Cl2 , Br2H+CH2CCCHHX2+X2=Cl2 , Br2

4、OCCCHXOOrganic Reactions for Drug Synthesis反應(yīng)類型親電加成親電取代親核取代自由基反應(yīng)Organic Reactions for Drug Synthesis常用的鹵化劑常用的鹵化劑鹵素（鹵素（X2）：）：Cl2、Br2次鹵酸（次鹵酸（HOX）：）：HOCl、HOBrN-鹵代酰胺：鹵代酰胺： 如如 N-溴（氯）代乙酰胺（溴（氯）代乙酰胺（ NBA，NCA） N-溴（氯）代丁二酰亞胺（溴（氯）代丁二酰亞胺（NBS，NCS）鹵化氫（鹵化氫（HX）：）：HCl、HBrOrganic Reactions for Drug SynthesisOrganic Re

5、actions for Drug SynthesisOrganic Reactions for Drug Synthesis F F2 2是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應(yīng)非常劇烈，是鹵素中最活潑的元素，與烯烴的反應(yīng)非常劇烈，放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副放出大量的熱，易發(fā)生爆炸。常伴隨取代、聚合等副反應(yīng)，難以得到單純的加成產(chǎn)物。因此，在合成上，反應(yīng)，難以得到單純的加成產(chǎn)物。因此，在合成上，烯烴的氟加成應(yīng)用價(jià)值很小。烯烴的氟加成應(yīng)用價(jià)值很小。 而且，由于而且，由于C-FC-F鍵比鍵比C-HC-H鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作鍵還穩(wěn)定，氟化物不宜作為有機(jī)合成的中間體。為有機(jī)合成的中間體。

6、含氟藥物：含氟藥物：引入氟原子的方法引入氟原子的方法鹵素鹵素- -鹵素鹵素置換置換反應(yīng)反應(yīng)F2Organic Reactions for Drug Synthesis光引發(fā)下的自由基反應(yīng)光引發(fā)下的自由基反應(yīng) 碘與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生。（原因：碘與烯烴的反應(yīng)不容易發(fā)生。（原因：C-IC-I鍵不穩(wěn)定，鍵不穩(wěn)定，碘加成反應(yīng)是一個(gè)可逆過程。碘加成反應(yīng)是一個(gè)可逆過程。C CCH3HH3CHC CHCH3HH3CIII2, hhr.t.C CCH3HH3CH(100 %)(90 %)熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性都很差I(lǐng)2Organic Reactions for Drug Synthesis

7、(2) 反應(yīng)機(jī)理反應(yīng)機(jī)理 鹵素與烯烴的鹵素與烯烴的親電加成親電加成反應(yīng)反應(yīng) 歷程：歷程： 第一步：鹵正離子向第一步：鹵正離子向 鍵進(jìn)攻，形成鍵進(jìn)攻，形成三員環(huán)鹵正離子三員環(huán)鹵正離子 （橋型）或（橋型）或開放式碳正離子開放式碳正離子的過渡態(tài)的過渡態(tài)。 R1R3R2R4XX+-C CR1R3R4XR2C CR1R3R4R2X(1)(2)Organic Reactions for Drug Synthesis第二步：第二步： 對于過渡態(tài)（對于過渡態(tài)（1）：）： 鹵負(fù)離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進(jìn)攻，鹵負(fù)離子從環(huán)狀鹵正離子的背面向碳原子做親核進(jìn)攻，得到一對外消旋體的得到一對外消旋體的反式反式

8、加成產(chǎn)物。加成產(chǎn)物。X-C CR4R2XXR3R1C CR4R2R3R1XXC CR1R3R4XR2(1)注：注：鹵負(fù)離子究竟從三員環(huán)背面進(jìn)攻哪一個(gè)碳原子，鹵負(fù)離子究竟從三員環(huán)背面進(jìn)攻哪一個(gè)碳原子，取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。取決于形成碳正離子的穩(wěn)定性。 碳正離子的穩(wěn)定性：叔碳正離子的穩(wěn)定性：叔 仲仲 伯伯 連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團(tuán)的烯鍵連有烷基、烷氧基、苯基等給電子基團(tuán)的烯鍵碳原子是鹵負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻的位置。碳原子是鹵負(fù)離子優(yōu)先進(jìn)攻的位置。Organic Reactions for Drug Synthesis例例: :C CC6H5HHCOOC2H5Br2 / CCl4C CC6H

9、5HHCOOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5BrC CHHBrC6H5COOC2H5Br主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物Organic Reactions for Drug Synthesis對于過渡態(tài)（對于過渡態(tài)（2 2）：）： 鹵負(fù)離子進(jìn)攻開放式的碳正離子，得到相當(dāng)量的鹵負(fù)離子進(jìn)攻開放式的碳正離子，得到相當(dāng)量的順順式式加成產(chǎn)物。加成產(chǎn)物。X-C CR4R1XXR3R2C CR1R3R4R2X(2)Organic Reactions for Drug Synthesis（3）影響因素：）影響因素： a.a.烯烴結(jié)構(gòu)烯烴結(jié)構(gòu) （烯鍵鄰近基團(tuán)烯鍵鄰近基團(tuán)） 與烯鍵碳原子相連的取代基性質(zhì)不僅影響著

10、烯鍵與烯鍵碳原子相連的取代基性質(zhì)不僅影響著烯鍵極化方向，而且直接影響著親電加成反應(yīng)的難易程度。極化方向，而且直接影響著親電加成反應(yīng)的難易程度。 烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成烯鍵碳原子上連有推電子基，有利于烯烴鹵加成反應(yīng)的進(jìn)行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)的進(jìn)行。反之，若烯鍵碳原子上連有吸電子基團(tuán)，則不利于反應(yīng)進(jìn)行。則不利于反應(yīng)進(jìn)行。推電子基：推電子基：如 HO RO CH3CONH C6H5 R吸電子基：吸電子基：如 NO2 CN COOH COOR SO3H XOrganic Reactions for Drug Synthesisb. 鹵素活潑性鹵素活潑性 Cl正

11、離子的親電性比正離子的親電性比Br正離子強(qiáng)，所以，氯與烯烴正離子強(qiáng)，所以，氯與烯烴的加成反應(yīng)的速度比溴快，但選擇性比溴差。的加成反應(yīng)的速度比溴快，但選擇性比溴差。c. 溶劑溶劑 常用溶劑有常用溶劑有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶劑。等惰性溶劑。d. 溫度溫度 反應(yīng)溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應(yīng)，需控反應(yīng)溫度一般不宜太高，如烯烴與氯的反應(yīng)，需控制在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，以避免取代等副反應(yīng)發(fā)生。制在較低的反應(yīng)溫度下進(jìn)行，以避免取代等副反應(yīng)發(fā)生。Organic Reactions for Drug Synthesis立體化學(xué)問題立體化學(xué)問題CH

12、3HCH3H+Br2BrCH3HCH3H+ Br(a)(b)(a)(b)CH3HCH3HBrBrCH3HCH3HBrBrCH3HBrBrHCH3CH3BrHHBrCH3順式順式Organic Reactions for Drug Synthesis環(huán)鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負(fù)性較環(huán)鹵鎓離子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的電負(fù)性較大，原子半徑小，因此會(huì)出現(xiàn)順式（大，原子半徑小，因此會(huì)出現(xiàn)順式（syn-syn-）加成加成PhHPhHBr2-CCl4Cl2-CCl483%17%32%68%anti-addition productsyn-addition productOr

13、ganic Reactions for Drug Synthesis（4）應(yīng)用特點(diǎn)）應(yīng)用特點(diǎn) a.a.制備反式二鹵代物制備反式二鹵代物b.b.親核性溶劑參與的反應(yīng)親核性溶劑參與的反應(yīng) 在親核性溶劑（在親核性溶劑（H2O, RCOOH, ROH等等)，得二鹵代，得二鹵代物和其他加成產(chǎn)物的混合物。物和其他加成產(chǎn)物的混合物。CCCH3HH3CHAcOH/Cl2LiClCCCH3HH3CH+ClClCCCH3HH3CHClOAcOrganic Reactions for Drug SynthesisI2/AcOAg/Et2OOAcIHH OHCH3-CH=CH2 CH3-CH-CH2II2/KIO39

14、3%H2SO4/H2OOrganic Reactions for Drug Synthesisc.c.鹵素與烯烴的自由基加成鹵素與烯烴的自由基加成需要光或自由基引發(fā)劑催化。需要光或自由基引發(fā)劑催化。光鹵加成反應(yīng)特別適用于雙鍵上具有光鹵加成反應(yīng)特別適用于雙鍵上具有吸電子吸電子的烯烴、芳環(huán)。的烯烴、芳環(huán)。例：例： hv, 0, 1hBr2 / CCl4BrHBrHhv,10CCl4H2CCHCNClH2C CHClCNOrganic Reactions for Drug Synthesis2.2.鹵素與炔烴的鹵素與炔烴的加成加成 得反式二鹵烯烴得反式二鹵烯烴C-CH3CphC-CH3CphCCph

15、C-CH2OHCBrBrClClCH3Br2LiBrCl2CCIHCH2OHII2Organic Reactions for Drug Synthesis二、二、次鹵酸及其酯次鹵酸及其酯對烯烴的加成對烯烴的加成1.1. 次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙次鹵酸與烯烴加成，按照馬氏規(guī)則，鹵素加成在雙鍵的取代較少的一端，生成鍵的取代較少的一端，生成-鹵醇鹵醇。HOClH3CHC CH2H3C CHCH2OHCl2.2.反應(yīng)機(jī)理、選擇性與鹵素加成相同。反應(yīng)機(jī)理、選擇性與鹵素加成相同。X OH+-C CXOHXOH橋型鹵正離子過渡態(tài)橋型鹵正離子過渡態(tài)Organic Reactions for

16、 Drug Synthesis3. 次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。次鹵酸很不穩(wěn)定，極易分解，需現(xiàn)制現(xiàn)用。 次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與次氯酸或次溴酸可用氯氣或溴素與中性或含汞鹽的中性或含汞鹽的堿性堿性水溶液反應(yīng)而得到。水溶液反應(yīng)而得到。OHCl1520HgCl2/Cl2/NaOH/H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis4.4.次氯酸酯次氯酸酯與烯烴的反應(yīng)與烯烴的反應(yīng)機(jī)理機(jī)理: :與次氯酸與烯烴的反應(yīng)相同。與次氯酸與烯烴的反應(yīng)相同。最常用的次氯酸酯為最常用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸可在中性或弱酸性條件下與烯烴反應(yīng)。根據(jù)溶

17、劑親核基團(tuán)的不同，可性條件下與烯烴反應(yīng)。根據(jù)溶劑親核基團(tuán)的不同，可生成相應(yīng)的生成相應(yīng)的-鹵醇的衍生物。鹵醇的衍生物。HCCH2t-BuOCl / HOAc / H2OCH(OH)CH2ClOEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClOROrganic Reactions for Drug Synthesis三、三、N-N-鹵代酰胺鹵代酰胺與烯烴的加成與烯烴的加成是制備是制備-鹵醇的又一重要方法。鹵醇的又一重要方法。 反應(yīng)歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。反應(yīng)歷程與次鹵酸（酯）與烯烴的親電加成類似。2. 2. 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 鹵正離子由質(zhì)子化的鹵正離子由質(zhì)子化的N-鹵代酰胺提

18、供，鹵代酰胺提供， 羥基、烷氧基等負(fù)離子來自反應(yīng)溶劑（羥基、烷氧基等負(fù)離子來自反應(yīng)溶劑（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3. 3. 四種常用的四種常用的N-N-鹵代酰胺：鹵代酰胺： N-N-溴（氯）代乙酰胺溴（氯）代乙酰胺 N-N-溴（氯）代丁二酰亞胺溴（氯）代丁二酰亞胺H3C CONHBrH3C CONHCl(NBA)(NCA)NOOBrNOOCl(NBS)(NCS)Organic Reactions for Drug Synthesis4. 4. 定位：遵循馬氏規(guī)則定位：遵循馬氏規(guī)則C CH2HPhNBS / H2OC CH2HPhOHBrOrganic Reactions for D

19、rug SynthesisR1R2HHNBS/ DMSOC CR2HHR1BrO SCH3CH3C CHR1O SCH3CH3Br R2HH2ODalton反應(yīng)C CHR1OHBr R2H（在干燥的DMSO中） -消除反應(yīng)C CHR1BrOR2注：一種從注：一種從烯烴制備烯烴制備-溴酮溴酮的好方法！的好方法?。? - 溴醇）溴醇）（-溴酮）溴酮）Organic Reactions for Drug Synthesis例：例：C CNBS / DMSO / H2OPhHCH3HC CHHCH3PhOHBrNBS / 干燥的DMSOC CHCH3OBrPhOrganic Reactions for

20、 Drug Synthesis四、四、鹵化氫鹵化氫與烯烴的加成與烯烴的加成鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。鹵化氫對烯烴加成，得到鹵素取代的飽和烴。1.1.鹵化氫與烯烴的離子型親電加成鹵化氫與烯烴的離子型親電加成（1 1）反應(yīng)歷程：）反應(yīng)歷程：C CR2R4R3HX+-CH CR1R2R3R4HR1X-C CR1R3R4HR2X離子對過渡態(tài)離子對過渡態(tài)Organic Reactions for Drug Synthesis（2）影響反應(yīng)定位方向的主要因素）影響反應(yīng)定位方向的主要因素 a. 活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性活性中間體碳正離子的穩(wěn)定性 氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個(gè)雙鍵碳原

21、氫原子加到能形成最穩(wěn)定的碳正離子的那個(gè)雙鍵碳原子上。子上。 叔碳正離子叔碳正離子 仲碳正離子仲碳正離子 伯碳正離子伯碳正離子 即：即： R3C+ R2HC+ RH2C+ C CH2gas HBrPhH2CHC CH3PhH2CHBrAcOH/ 0Organic Reactions for Drug Synthesisb.b.烯鍵上取代基的電子效應(yīng)烯鍵上取代基的電子效應(yīng)鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應(yīng)的第一步，烯鹵化氫與烯烴的離子型親電加成是反應(yīng)的第一步，烯鍵的質(zhì)子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。鍵的質(zhì)子化發(fā)生在電子云密度較大的烯鍵碳原子上。當(dāng)烯鍵碳原子上連有推電子取代基時(shí)，加成方向符合

22、當(dāng)烯鍵碳原子上連有推電子取代基時(shí)，加成方向符合馬氏規(guī)則；連有吸電子基時(shí)，加成方向反馬氏規(guī)則。馬氏規(guī)則；連有吸電子基時(shí)，加成方向反馬氏規(guī)則。C CH3CH3CC CH2CH3ClHCH3HCl(H3C)2H2C CHClHCHOH2C CH2CHOClOrganic Reactions for Drug Synthesis碳碳正正離離子子重重排排CCH3H3CHCH CH2HClCl-CCH3H3CHCH CH3+Cl-CCH3H3CHCHClCH2CCH3H3CCHHCH2Cl-+1,2-H遷移CCH3H3CCH CH2HClOrganic Reactions for Drug Synthes

23、is2. 2. 溴化氫溴化氫對烯烴的自由基加成歷程對烯烴的自由基加成歷程反應(yīng)的定位：反馬氏規(guī)則反應(yīng)的定位：反馬氏規(guī)則 碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔碳自由基的穩(wěn)定性順序：叔R R3 3C C 仲仲R R2 2HCHC 伯伯RHRH2 2C C 碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應(yīng)碳自由基可與苯環(huán)、烯鍵、烴基發(fā)生共軛或超共軛效應(yīng)而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。而得到穩(wěn)定，故溴傾向于加在含氫較多的烯烴碳原子上。HBrhv 或其它自由基引發(fā)劑HBrC CRHHHBrC CRHBrHHBrC CRHHBrHHBrHOrganic Reactions for Drug Synth

24、esis注：只有注：只有溴化氫溴化氫才能和烯烴發(fā)生自由基型親電才能和烯烴發(fā)生自由基型親電加成反應(yīng)！加成反應(yīng)！ 在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴和在過氧化物存在或光照的條件下，烯烴和溴化氫發(fā)生自由基型加成反應(yīng)并得到反馬氏規(guī)溴化氫發(fā)生自由基型加成反應(yīng)并得到反馬氏規(guī)則的產(chǎn)物則的產(chǎn)物，這一研究無論是在理論還是在工業(yè)這一研究無論是在理論還是在工業(yè)上都有非常廣泛的應(yīng)用。上都有非常廣泛的應(yīng)用。 利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑利用烯烴加溴化氫的離子型親電加成途徑和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制和自由基型加成途徑，我們可以有選擇性的制備備兩種類型結(jié)構(gòu)的溴代物兩種類型結(jié)構(gòu)的溴代物。Organic

25、Reactions for Drug Synthesis3. 3. 鹵化氫鹵化氫對炔烴的加成對炔烴的加成CH2-CCHHClH3CCCH2Cl Organic Reactions for Drug Synthesis第三節(jié)第三節(jié) 烴類的鹵取代反應(yīng)烴類的鹵取代反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：學(xué)習(xí)內(nèi)容： 鹵素、鹵素、N-N-鹵代酰胺及其它的鹵化劑對鹵代酰胺及其它的鹵化劑對烯丙位、烯丙位、芐位和芳環(huán)上的氫芐位和芳環(huán)上的氫的取代反應(yīng)。的取代反應(yīng)。基本要求：基本要求： 掌握各類反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、影響掌握各類反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、影響反應(yīng)的主要因素以及在精細(xì)化工中的應(yīng)用。反應(yīng)的主要因素以及在精細(xì)化工中的應(yīng)用。O

26、rganic Reactions for Drug Synthesis 一、一、脂肪烴脂肪烴的鹵取代反應(yīng)的鹵取代反應(yīng)1. 烯丙位碳原子烯丙位碳原子上的鹵取代反應(yīng)上的鹵取代反應(yīng) 2. 芐位碳原子芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng)上的鹵取代反應(yīng) 二、二、芳烴芳烴的鹵取代反應(yīng)的鹵取代反應(yīng)Organic Reactions for Drug Synthesis一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)一、脂肪烴的鹵取代反應(yīng)1.1.飽和脂肪烴上的鹵取代反應(yīng)飽和脂肪烴上的鹵取代反應(yīng) 飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在飽和脂肪烴上的氫原子活性比較小，需在高溫高溫、光照或自由基引光照或自由基引發(fā)劑發(fā)劑的存在下，才能發(fā)生鹵取代反應(yīng)。經(jīng)歷的

27、存在下，才能發(fā)生鹵取代反應(yīng)。經(jīng)歷自由基歷程自由基歷程。烷烴中烷烴中氫原子的活潑性氫原子的活潑性順序是：順序是：叔氫仲氫伯氫！叔氫仲氫伯氫！自由基的穩(wěn)定性自由基的穩(wěn)定性順序：順序：3 3 2 2 1 1 CHCH3 3不同鹵素與烷烴進(jìn)行鹵化反應(yīng)的不同鹵素與烷烴進(jìn)行鹵化反應(yīng)的活性順序活性順序?yàn)椋簽椋篎ClBrIFClBrI烷烴鹵化時(shí)，鹵原子的烷烴鹵化時(shí)，鹵原子的選擇性選擇性是是I I Br Br Cl Cl F F /過氧化物高溫/hR XX2R HOrganic Reactions for Drug Synthesis2. 2. 烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng)烯丙位和芐位碳原子上的鹵取代反應(yīng)

28、烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在烯丙位和芐位氫原子比較活潑，在高溫高溫、光照或自由光照或自由基引發(fā)劑基引發(fā)劑的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應(yīng)。的存在下，容易發(fā)生鹵取代反應(yīng)。 CH3CH2BrNBSNCSCH2ClCH2CH2CH3CHCH2CH3NBSBrC C CHC C C X鹵化劑X2(Cl2, Br2)ROXNCSNBSOrganic Reactions for Drug Synthesis反應(yīng)機(jī)理：自由基反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：自由基反應(yīng)CH2CH2COOHCHCH2COOHBrNBSC C CHC C CXX22XXC C CHXC C CX2Xhv或其它引發(fā)劑NCH3NCH2ClNCH2BrNC

29、S / NBSOrganic Reactions for Drug Synthesis影響反應(yīng)的因素影響反應(yīng)的因素（1 1）取代基因素）取代基因素 a. a. 芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給電子芐位及其鄰、對位，或烯丙位上若接有給電子基團(tuán)，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強(qiáng)，反應(yīng)基團(tuán)，活性中間體碳自由基的穩(wěn)定性加強(qiáng)，反應(yīng)增快；反之，接有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)受阻。增快；反之，接有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)受阻。 如：芐位二鹵代物的制備比一鹵代物困難的多，如：芐位二鹵代物的制備比一鹵代物困難的多，原因正是如此。原因正是如此。CH3CH32 mol Br2hv, 123 , 2 hCH2BrCH2BrCH3H3

30、C4 mol Br2hv, 140-160 , 6 hCHBr2Br2HCOrganic Reactions for Drug Synthesisb.b.反應(yīng)物分子中若存在多種烯丙位反應(yīng)物分子中若存在多種烯丙位C-HC-H鍵，同樣，鍵，同樣，因碳自由基穩(wěn)定性的關(guān)系，它們反應(yīng)活性順序?yàn)椋阂蛱甲杂苫€(wěn)定性的關(guān)系，它們反應(yīng)活性順序?yàn)椋?叔碳自由基叔碳自由基 仲碳自由基仲碳自由基 伯碳自由基伯碳自由基C3H7CH2CH CHCH3NBS / CCl4BPOC3H7CHCHCHBrCH3（2 2）鹵化試劑）鹵化試劑 常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、常用的鹵化試劑有鹵素、次氯酸叔丁酯、N-N-溴（氯）

31、代丁二酰亞胺等。其中，溴（氯）代丁二酰亞胺等。其中， NBSNBS、NCSNCS有選擇有選擇性高、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。性高、副反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。（3 3）溫度）溫度 烯丙位鹵代一般在高溫下進(jìn)行，低溫有利于烯丙位鹵代一般在高溫下進(jìn)行，低溫有利于烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。烯鍵與鹵素的加成。芐位氫原子的鹵代同樣如此。Organic Reactions for Drug Synthesis（4 4）溶劑）溶劑 反應(yīng)大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化反應(yīng)大多采用無水非極性惰性溶劑，如四氯化碳、苯、石油醚等。反應(yīng)若是液體，也可不用溶劑。碳、苯、石油醚等。反應(yīng)若是液體，也可不用溶劑。Ar-CH3

32、Ar-CBr3Ar-COOH3Br2水 解CH3CH3CHBr2CHBr2CHOCHO4Br2/光水 解合 成 芳 醛合成芳香族羧酸Organic Reactions for Drug Synthesis二、芳烴的鹵取代反應(yīng)二、芳烴的鹵取代反應(yīng)1. 1. 反應(yīng)機(jī)理：離子型親電取代反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：離子型親電取代反應(yīng) 首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)作親電進(jìn)攻，形成首先由極化了的鹵素分子或鹵正離子向芳環(huán)作親電進(jìn)攻，形成 - -絡(luò)合物，然后很快失去一個(gè)質(zhì)子而得鹵代芳烴。絡(luò)合物，然后很快失去一個(gè)質(zhì)子而得鹵代芳烴。XX+-XHX-H+2. 2. 親電試劑的主要形式親電試劑的主要形式a.a.在反應(yīng)中被

33、極化的鹵素分子在反應(yīng)中被極化的鹵素分子b.b.在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子在催化劑（如路易絲酸等）作用下發(fā)生極化的鹵素分子c.c.由鹵化劑提供的鹵素正離子如由鹵化劑提供的鹵素正離子如NBSNBS、HOXHOX、?；嘻u酸酐等、?；嘻u酸酐等d.d.其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）其他形式的親電試劑分子（如鹵代酰胺等）Organic Reactions for Drug Synthesis3. 3. 影響反應(yīng)的因素：影響反應(yīng)的因素：（1 1）芳烴取代基：）芳烴取代基： 芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對芳烴鹵代的難易及鹵代芳環(huán)上取代基的電子效應(yīng)對芳烴鹵代的難易及鹵代的位置均有很大

34、的影響。的位置均有很大的影響。 芳環(huán)上連有芳環(huán)上連有給電子基給電子基，鹵代，鹵代容易容易進(jìn)行，且常發(fā)生多進(jìn)行，且常發(fā)生多鹵代現(xiàn)象。但適當(dāng)?shù)倪x擇和控制反應(yīng)條件，可使反應(yīng)停鹵代現(xiàn)象。但適當(dāng)?shù)倪x擇和控制反應(yīng)條件，可使反應(yīng)停止在單、雙鹵代階段。止在單、雙鹵代階段。1molBr2/CS2OHOHBr0 COHBrBrBrH2O3Br2H2O2Br22Br2/Bu-NH2-70 COHBrBrOHBrBrOHOHOHOrganic Reactions for Drug Synthesis 芳環(huán)上若連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)較困難。一般需用芳環(huán)上若連有吸電子基團(tuán)，反應(yīng)較困難。一般需用LewisLewis酸催化，并

35、在較高的溫度下進(jìn)行鹵代，或采用活酸催化，并在較高的溫度下進(jìn)行鹵代，或采用活性較大的鹵化試劑。性較大的鹵化試劑。NH2NH2BrNBS/DMFO2NCl2O / (CF3SO2)2OPOCl30 O2N97%ClOrganic Reactions for Drug Synthesis（2 2）芳核：）芳核： 含多余含多余電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），電子的芳雜環(huán)（如吡咯、呋喃、噻吩），鹵代反應(yīng)比苯容易進(jìn)行。反之，缺鹵代反應(yīng)比苯容易進(jìn)行。反之，缺 電子的芳雜環(huán)電子的芳雜環(huán)（如吡啶），鹵代反應(yīng)比苯難。（如吡啶），鹵代反應(yīng)比苯難。NNHSO注：具有推電子基的吡啶絡(luò)合物的鹵取代反應(yīng)比注：具有推電子

36、基的吡啶絡(luò)合物的鹵取代反應(yīng)比較容易，可在較溫和的條件下進(jìn)行。較容易，可在較溫和的條件下進(jìn)行。Organic Reactions for Drug Synthesis（3 3）鹵化試劑：）鹵化試劑：F F2 2 直接用直接用F F2 2與芳烴作用制取氟代芳烴，反應(yīng)非常劇烈，與芳烴作用制取氟代芳烴，反應(yīng)非常劇烈，需在氮?dú)饣驓鍤庀♂屜掠谛柙诘獨(dú)饣驓鍤庀♂屜掠?78 -78 下進(jìn)行，故無實(shí)用意義。下進(jìn)行，故無實(shí)用意義。I I2 2 單獨(dú)使用單獨(dú)使用I I2 2對芳烴進(jìn)行碘代反應(yīng)效果不好，由于反應(yīng)對芳烴進(jìn)行碘代反應(yīng)效果不好，由于反應(yīng)生成的碘化氫具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化又成為生成的碘化氫具有還原性

37、，可使碘代產(chǎn)物可逆轉(zhuǎn)化又成為原料芳烴。原料芳烴。（1 1）去除）去除HIHI： a.a.加入氧化劑加入氧化劑 b.b.加入堿性緩沖物質(zhì)加入堿性緩沖物質(zhì) c.c.加入金屬氧化物加入金屬氧化物（2 2）采用強(qiáng)碘化劑，如）采用強(qiáng)碘化劑，如ICl(ICl(一氯化碘）等來提高碘正離一氯化碘）等來提高碘正離子濃度。子濃度。Organic Reactions for Drug SynthesisNOHI2, 25% H2O2EtOHNOHIINO2ICl / AcOH100 , 2hNO2NH2NH2IIOrganic Reactions for Drug Synthesis二、羧酸的二、羧酸的-鹵取代反應(yīng)

38、鹵取代反應(yīng)一、醛、酮的一、醛、酮的-鹵取代反應(yīng)鹵取代反應(yīng)第四節(jié)第四節(jié) 羰基化合物的鹵取代反應(yīng)羰基化合物的鹵取代反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：學(xué)習(xí)內(nèi)容： 鹵化劑對羰基鹵化劑對羰基位氫的鹵取代反應(yīng)。位氫的鹵取代反應(yīng)。 Organic Reactions for Drug Synthesis一、醛、酮的一、醛、酮的-鹵取代反應(yīng)鹵取代反應(yīng)R CHHCOHR1CHHCOC R2HHR CXHCOHR1CXHCOC R2HH 羰基的羰基的-H -H 比較活潑，在酸或堿的催化下，比較活潑，在酸或堿的催化下，可被鹵原子取代，生成可被鹵原子取代，生成-鹵代羰基化合物。鹵代羰基化合物。Organic Reactions for

39、Drug Synthesis1. 1. 酮的酮的-鹵取代反應(yīng)鹵取代反應(yīng)反應(yīng)歷程反應(yīng)歷程: : 離子型親電取代反應(yīng)離子型親電取代反應(yīng) 注注: : 反應(yīng)歷程與反應(yīng)歷程與催化劑催化劑的性質(zhì)有關(guān)。的性質(zhì)有關(guān)。 一般來說，羰基化合物在酸（包括一般來說，羰基化合物在酸（包括LewisLewis酸）或堿酸）或堿（無機(jī)或有機(jī)堿）催化下，轉(zhuǎn)化為烯醇形式，才能和（無機(jī)或有機(jī)堿）催化下，轉(zhuǎn)化為烯醇形式，才能和親電的鹵化劑反應(yīng)。親電的鹵化劑反應(yīng)。Organic Reactions for Drug Synthesis 烯醇或烯醇負(fù)離子具有烯醇或烯醇負(fù)離子具有C-C雙鍵，可以接受親電試雙鍵，可以接受親電試劑進(jìn)攻，發(fā)生親

40、電取代反應(yīng)。劑進(jìn)攻，發(fā)生親電取代反應(yīng)。親電取代反應(yīng)親電取代反應(yīng): :Organic Reactions for Drug SynthesisAldehyde and ketone酸催化下酸催化下 得一鹵代物。得一鹵代物。 反應(yīng)性：反應(yīng)性：RCOCHR2 RCOCH2R RCOCH3 堿催化下堿催化下 得多鹵代物得多鹵代物 RCOCH3 and RCH(OH)CH3發(fā)生鹵仿反應(yīng)發(fā)生鹵仿反應(yīng) 反應(yīng)性：反應(yīng)性： RCOCH3 RCOCH2R RCOCHR2Organic Reactions for Drug Synthesis 比較比較I和和II，由于鹵素的吸電子作用，由于鹵素的吸電子作用，II中羰

41、基氧上的電子中羰基氧上的電子云密度降低，因此質(zhì)子化能力降低，反應(yīng)多停留在云密度降低，因此質(zhì)子化能力降低，反應(yīng)多停留在一鹵一鹵代階段代階段COCHCOHCHCOHCXCOCX慢COHC快XXHH質(zhì)子化相對容易質(zhì)子化相對容易酸催化機(jī)理：酸催化機(jī)理：Organic Reactions for Drug Synthesis 比較比較I和和II，由于鹵素的吸電子作用，由于鹵素的吸電子作用，II中連鹵素碳上氫的中連鹵素碳上氫的酸性增強(qiáng)，更容易形成烯醇負(fù)離子，反應(yīng)難以停留在一鹵代階酸性增強(qiáng)，更容易形成烯醇負(fù)離子，反應(yīng)難以停留在一鹵代階段，將進(jìn)一步發(fā)生多鹵代反應(yīng)。段，將進(jìn)一步發(fā)生多鹵代反應(yīng)。 如果原料是甲基酮

42、，則將發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)，并斷鍵生成鹵如果原料是甲基酮，則將發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)，并斷鍵生成鹵仿。仿。堿催化機(jī)理：堿催化機(jī)理：H3C COCH2H慢OHH3C COCH2H3C COCH2X-XH3C COCH2X-XOrganic Reactions for Drug Synthesis（1 1）酸催化的）酸催化的-鹵取代，需要適量的堿的參與，鹵取代，需要適量的堿的參與，以幫助以幫助-H-H的脫去。的脫去。 例：苯乙酮的溴化例：苯乙酮的溴化COCH3C=OAlCl3CH3COCH2BrCOCH3BrBr2, cat. AlCl3 / Et2O0 Br2, 2.5mol AlCl385 Organic

43、Reactions for Drug Synthesis（2 2）在）在酸催化酸催化下不對稱酮的下不對稱酮的-鹵代主要發(fā)生在與鹵代主要發(fā)生在與 推電子基推電子基相連的相連的-碳原子上碳原子上 ，因?yàn)橥齐娮踊欣?，因?yàn)橥齐娮踊欣谒岽呋孪┐嫉姆€(wěn)定。于酸催化下烯醇的穩(wěn)定。 OCH3Br2OCH3SO2Cl2 / CCl4OCH3BrOCH3Cl【注注】在在位上具鹵素等吸電子基時(shí)，鹵代反位上具鹵素等吸電子基時(shí)，鹵代反應(yīng)受到抑制，故同一個(gè)應(yīng)受到抑制，故同一個(gè)-碳原子上引入第二碳原子上引入第二個(gè)鹵原子相對困難。個(gè)鹵原子相對困難。Organic Reactions for Drug Synthesis

44、（3 3）而）而堿催化堿催化反應(yīng)，反應(yīng)， -鹵代容易在與鹵代容易在與吸電子基吸電子基相連的相連的-碳原子上進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行到碳原子上進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)行到位徹底鹵位徹底鹵代為止。代為止。(CH3)3CCOCH3Br2 NaOH / H2O(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOH甲基酮化合物降解生成少甲基酮化合物降解生成少一個(gè)碳原子的羧酸一個(gè)碳原子的羧酸的的有效方法！有效方法！Organic Reactions for Drug SynthesisC CH2CH2CH3BrH2COC CH2CH2CH3H2COHBrBrHBr-Br2C CH2CH2CH3BrH2COC CHCH2CH3H3CO

45、Br+(1.5%)(58%)C CH2COOEtH3COC CHCOOEtH3COSO2Cl2或 CF3SO2ClClC CH2CCH3H3COOC CHCCH3H3COOClCF3SO2ClCCH2CH2CH3H2COHCCHCH2CH3H3COHOrganic Reactions for Drug Synthesis 選擇性溴化選擇性溴化 四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）四溴環(huán)己二烯酮（不發(fā)生雙鍵加成反應(yīng)）OOBrBrBr2副反應(yīng),不不飽和酮的飽和酮的- -鹵取代反應(yīng)鹵取代反應(yīng) OOBrBrBrBr+OBr+(選擇性溴化試劑)BrOHBrBrOrganic Reactions for

46、Drug Synthesis選擇性溴化劑選擇性溴化劑5,5-二溴代二溴代-2,2-二甲基二甲基-4,6二羰基二羰基-1,3-二噁烷二噁烷5,5-二溴代丙二酰脲二溴代丙二酰脲三氯氰尿酸三氯氰尿酸OOOOBrBrCH3CH3NHNHOOBrBrONNNOOOClClClOBrCH3OCH-ArOCH-ArBrOCH3Organic Reactions for Drug Synthesis2. 醛的醛的-鹵取代反應(yīng)鹵取代反應(yīng)R CHHCOH 在酸或堿的催化下，在酸或堿的催化下，醛基氫醛基氫和和-碳原碳原子上的氫子上的氫都可以被鹵素取代，而且，還可能都可以被鹵素取代，而且，還可能有縮合等其它副反應(yīng)發(fā)生

47、。有縮合等其它副反應(yīng)發(fā)生。Organic Reactions for Drug Synthesis對于無對于無-氫原子的芳香醛，可利用這一性質(zhì)，用鹵素氫原子的芳香醛，可利用這一性質(zhì)，用鹵素直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應(yīng)酰鹵。直接取代醛基碳原子上的氫原子，生成相應(yīng)酰鹵。ClOHCCl2140-160ClClOC為了得到預(yù)期的為了得到預(yù)期的-鹵代醛，一般可將醛轉(zhuǎn)化成鹵代醛，一般可將醛轉(zhuǎn)化成烯醇酯烯醇酯，然后再與鹵素反應(yīng)。然后再與鹵素反應(yīng)。 C4H9CHOC3H7-CCHOAc2OC3H7-CH=CH-OAcC3H7CHCHOMeOMe+i) Br2BrBrH3O+ii) MeOHOrgan

48、ic Reactions for Drug Synthesis 在少量在少量1,4-1,4-二氧六環(huán)存在下，于二氧六環(huán)存在下，于- -125 ，使醛，使醛與溴和二氧六環(huán)的絡(luò)合物反應(yīng)，生成與溴和二氧六環(huán)的絡(luò)合物反應(yīng)，生成-溴代醛：溴代醛：Br2 ,OO(C2H5)2OCH3(CH2)4CH2CHOCH3(CH2)4CHBrCHOOOOOBrBrCH3CH3CHOCHOBrOrganic Reactions for Drug Synthesis鹵化銅與醛反應(yīng)，可以較高收率得到鹵化銅與醛反應(yīng)，可以較高收率得到-鹵代醛：鹵代醛：(CH3)2CHCHOCuCl2(CH3)2CClCHOCH3COCH3

49、/ H2OOrganic Reactions for Drug Synthesis二、二、烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)烯醇和烯胺衍生物的鹵化反應(yīng)OAcNBSOBrAcOOAcH2CAcOOBrH2CNBS1. 烯醇酯的鹵化反應(yīng)烯醇酯的鹵化反應(yīng)Organic Reactions for Drug Synthesis2. 烯醇硅醚的鹵化反應(yīng)烯醇硅醚的鹵化反應(yīng) 烯醇硅醚的形成烯醇硅醚的形成HCHCOCCOCCO烯醇負(fù)離子LDA(CH3)3SiClCCOSi(CH3)3nLDA作用下形成的負(fù)離子與三甲基氯硅烷反應(yīng)生成烯作用下形成的負(fù)離子與三甲基氯硅烷反應(yīng)生成烯醇硅醚醇硅醚Organic Reaction

50、s for Drug Synthesisl LDA Lithium diisopropylamide（二異丙基胺鋰二異丙基胺鋰） a strong base but a poor nucleophile all carbonyl compound is converted to enolate prepared by BuLi with (CH3)2CHNHCH(CH3)2Organic Reactions for Drug SynthesisLDA low temperature, give kinetic enolate high temperature, give thermodynam

51、ic enolateOLDATHF -78oC+99:1OLiOLiOLDATHF -78oCOLiOLi+80:20動(dòng)力學(xué)控制產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)控制產(chǎn)物熱力學(xué)控制產(chǎn)物熱力學(xué)控制產(chǎn)物Organic Reactions for Drug SynthesisOSiCH3CH3CH3ClSiCH3CH3CH3O+Et3NOSiOBrBr2OCH3N-78OCH3ClCH3ClCCCl3CCl3O+90%9% 3. 烯烯胺的鹵化反應(yīng)胺的鹵化反應(yīng)（HCA）Organic Reactions for Drug Synthesis三、羧酸或衍生物的三、羧酸或衍生物的-鹵取代反應(yīng)鹵取代反應(yīng)（1 1）機(jī)理：離子型親電取

52、代反應(yīng)）機(jī)理：離子型親電取代反應(yīng) ( (同上同上) )（2 2）特點(diǎn)：）特點(diǎn)： 羧酸的羧酸的-氫原子的不夠活潑氫原子的不夠活潑Organic Reactions for Drug Synthesis 一般需將羧酸先轉(zhuǎn)化成一般需將羧酸先轉(zhuǎn)化成-氫原子活性較大的氫原子活性較大的酰氯或酸酐，然后再用鹵素或酰氯或酸酐，然后再用鹵素或 N-N-溴代丁二酰亞胺溴代丁二酰亞胺等鹵化劑進(jìn)行等鹵化劑進(jìn)行-鹵代。鹵代。RCH2COOHSOCl2RCH2COClBr2RCHBrCOClH2ORCHBrCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis 還可以使羧酸在還可以使羧酸在催化量

53、的三鹵化磷或催化量的三鹵化磷或紅磷紅磷的存在下與鹵素反應(yīng)的存在下與鹵素反應(yīng) 。CH3(CH2)3CH2COOHBr2 / PCl3CH3(CH2)3CH65-100BrCOOHOrganic Reactions for Drug Synthesis第五節(jié)第五節(jié) 醇、酚和醚的鹵置換反應(yīng)醇、酚和醚的鹵置換反應(yīng)學(xué)習(xí)內(nèi)容：學(xué)習(xí)內(nèi)容：學(xué)習(xí)鹵化劑學(xué)習(xí)鹵化劑SOX2，HX，有機(jī)磷鹵化物等對，有機(jī)磷鹵化物等對醇醇羥基、酚羥基、羧羥基羥基、酚羥基、羧羥基的置換反應(yīng)，以及其它的置換反應(yīng)，以及其它官能團(tuán)化合物（官能團(tuán)化合物（鹵化物、芳香重氮鹽化合物鹵化物、芳香重氮鹽化合物）的鹵置換反應(yīng)，掌握各類鹵化劑的反應(yīng)特點(diǎn)和的

54、鹵置換反應(yīng)，掌握各類鹵化劑的反應(yīng)特點(diǎn)和應(yīng)用范圍。應(yīng)用范圍。Organic Reactions for Drug Synthesis1.1.鹵素置換羥基鹵素置換羥基ROHRXArOHArXRCOOHRCOX2.2.鹵化物之間的鹵素置換鹵化物之間的鹵素置換RXX= Cl、BrXRXX = F、IX概概 述述Organic Reactions for Drug Synthesis3.3.鹵素置換羧基鹵素置換羧基RCOOAgX2RXAgXCO2X= BrI4.4.芳香重氮鹽化合物的鹵素置換反應(yīng)芳香重氮鹽化合物的鹵素置換反應(yīng)ArN2ClArXN2Organic Reactions for Drug Sy

55、nthesis一、醇的鹵置換反應(yīng)一、醇的鹵置換反應(yīng)1. 1. 醇與氫鹵酸的反應(yīng)醇與氫鹵酸的反應(yīng)ROHHXRXH2O(1) (1) 可逆反應(yīng)可逆反應(yīng) 使用醇或氫鹵酸過量，并不斷的將產(chǎn)物或生成使用醇或氫鹵酸過量，并不斷的將產(chǎn)物或生成的水從平衡混合物中移走，可使反應(yīng)加速，產(chǎn)率提高。的水從平衡混合物中移走，可使反應(yīng)加速，產(chǎn)率提高。去水劑包括：去水劑包括：H H2 2SOSO4 4、H H3 3POPO4 4、無水、無水ZnClZnCl2 2，CaClCaCl2 2恒沸帶水劑：苯、環(huán)己烷、甲苯、氯仿等恒沸帶水劑：苯、環(huán)己烷、甲苯、氯仿等Organic Reactions for Drug Synthes

56、is(2) 反應(yīng)活性：反應(yīng)活性： 醇：醇： 芐醇、烯丙醇芐醇、烯丙醇 叔醇叔醇 仲醇仲醇 伯醇伯醇 HX：HI HBr HClROHHXRXH2OOrganic Reactions for Drug Synthesis(3) (3) 醇與碘的置換反應(yīng)醇與碘的置換反應(yīng)ROH + HIRI + H2ORI + HIRH + I2注：注：HI 有較強(qiáng)的還原性，易將反應(yīng)生成的碘代有較強(qiáng)的還原性，易將反應(yīng)生成的碘代烴還原生成烴烴還原生成烴醇的碘置換一般用醇的碘置換一般用 KI / H3PO4 (or PPA)作為碘化作為碘化劑，也可以用劑，也可以用 I2 / P 的辦法的辦法.Organic React

57、ions for Drug Synthesis（4）醇的氯置換反應(yīng)）醇的氯置換反應(yīng)活性較大的叔醇、芐醇可直接用活性較大的叔醇、芐醇可直接用濃鹽酸或濃鹽酸或 HCl 氣氣體體，而伯醇常用，而伯醇常用 濃濃HCl-ZnCl2 進(jìn)行反應(yīng)。進(jìn)行反應(yīng)。CH3(CH2)2CH2OH濃HCl - ZnCl24hCH3(CH2)2CH2ClCCH3CH3H3CH2COHgas HClr.t. 15minCCH3CH3H3CH2CCl濃濃HCl-ZnCl2 : Lucas 試劑試劑Organic Reactions for Drug Synthesis2. 醇與氯化亞砜（醇與氯化亞砜（SOCl2 ) 的反應(yīng)的反

58、應(yīng)ROH + SOCl2RCl + SO2 + HCl優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣反應(yīng)中生成的氯化氫和二氧化硫均為氣體，易揮發(fā)除去而無殘留，經(jīng)直接蒸餾可得體，易揮發(fā)除去而無殘留，經(jīng)直接蒸餾可得純的鹵化烴。純的鹵化烴。Organic Reactions for Drug Synthesis（1 1）反應(yīng)中加入少量有機(jī)堿（如吡啶）做催化劑?？桑┓磻?yīng)中加入少量有機(jī)堿（如吡啶）做催化劑。可加快反應(yīng)速度。加快反應(yīng)速度。OCH2OHSOCl2 ,Nr.t. 3-4hOCH2ClOrganic Reactions for Drug Synthesis（2）SOCl2 與與DMF（二甲基甲

59、酰胺）合用，反應(yīng)速（二甲基甲酰胺）合用，反應(yīng)速度和選擇性均大大提高。度和選擇性均大大提高。HOHOOOSOCl2SOCl2 , DMF, 20 minClClOO不反應(yīng) !(75%)Organic Reactions for Drug Synthesis3. 醇與鹵化磷的反應(yīng)醇與鹵化磷的反應(yīng)R-OHPX3R OPXXR-XH PXXOH X+N-ClCH3-S-CH3NCS CH3SCH3HOOHClOH4. 與其它鹵化劑與其它鹵化劑選擇性的鹵化選擇性的鹵化芐位與烯丙位芐位與烯丙位-OH-OHoNClEtBF42-氯 代 -3乙 基 苯 并 唑 四 氟 硼 酸 鹽OSiR3HOHOOSiR3B

60、rBroNClCOOMeCOOMeEtBF4構(gòu)型反轉(zhuǎn)Et4N+Br-/CH2Cl2Organic Reactions for Drug Synthesis二、酚羥基的鹵素置換反應(yīng)二、酚羥基的鹵素置換反應(yīng) 酚羥基的活性小，在醇置換反應(yīng)中應(yīng)用的酚羥基的活性小，在醇置換反應(yīng)中應(yīng)用的HX和和SOCl2均不能在酚的置換反應(yīng)中有滿意的效果。均不能在酚的置換反應(yīng)中有滿意的效果。 一般需用強(qiáng)鹵化劑，一般需用強(qiáng)鹵化劑， 如如 PCl5 PCl5 / POCl3 的混合物的混合物, 或有機(jī)磷鹵化物?；蛴袡C(jī)磷鹵化物。 活性：活性： PCl5 POCl3 POCl3 活性弱，可用于雜環(huán)化合物的鹵置換活性弱，可用于雜環(huán)