第十二章藥物制劑的穩(wěn)定性

1、藥物制劑技術(shù)全國中等職業(yè)教育藥品類專業(yè)衛(wèi)生部全國中等職業(yè)教育藥品類專業(yè)衛(wèi)生部“十二五十二五”規(guī)劃教規(guī)劃教材材 導(dǎo)學(xué)情景導(dǎo)學(xué)情景 授課授課 內(nèi)容內(nèi)容 知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接 點(diǎn)滴積累點(diǎn)滴積累 第十二章第十二章 藥物制劑穩(wěn)定性藥物制劑穩(wěn)定性 目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè)邊學(xué)邊做邊學(xué)邊做學(xué)習(xí)目標(biāo)學(xué)習(xí)目標(biāo)課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)實(shí)例分析實(shí)例分析v 掌握掌握研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義和研究范圍、研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義和研究范圍、掌握影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素和穩(wěn)定性掌握影響藥物制劑穩(wěn)定性的主要因素和穩(wěn)定性的方法。的方法。 v 熟悉熟悉熟悉考察藥物制劑穩(wěn)定性的主要檢查項(xiàng)目。熟悉考察藥物制劑穩(wěn)定性的主要檢查項(xiàng)目。 v 了解了解常見

2、的物理和化學(xué)的配伍變化、配伍變化常見的物理和化學(xué)的配伍變化、配伍變化的處理原則與方法。的處理原則與方法。 知識(shí)目標(biāo)知識(shí)目標(biāo)v 熟練掌握熟練掌握顆粒劑制備的顆粒劑制備的方法和技術(shù)，方法和技術(shù)，v 學(xué)會(huì)學(xué)會(huì)分析處方中可能的分析處方中可能的配伍變化。配伍變化。 技能目標(biāo)技能目標(biāo) 強(qiáng)化學(xué)生認(rèn)真的工強(qiáng)化學(xué)生認(rèn)真的工作態(tài)度和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ髯黠L(fēng)，確保藥品作作風(fēng)，確保藥品質(zhì)量安全和用藥安質(zhì)量安全和用藥安全全情感目標(biāo)情感目標(biāo)第十二章第十二章 藥物制劑的穩(wěn)定作藥物制劑的穩(wěn)定作3214第二節(jié) 影響穩(wěn)定性的主要因素及穩(wěn)定化方法第三節(jié) 藥物制劑的配伍變化第四節(jié) 藥物制劑潔凈技術(shù)奶奶感冒了，拿出幾種感冒藥，都

3、是上奶奶感冒了，拿出幾種感冒藥，都是上次感冒時(shí)次感冒時(shí)大夫大夫給開的，問李華還能不能給開的，問李華還能不能吃？可不可以一起吃？李華被難住了，吃？可不可以一起吃？李華被難住了，我們來幫他一起分析一下吧。我們來幫他一起分析一下吧。情境描述情境描述翻開藥品翻開藥品說明書說明書，不僅會(huì)看到藥品的用法、用量、，不僅會(huì)看到藥品的用法、用量、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)介紹，還會(huì)看到對(duì)藥品有效期的適應(yīng)癥、不良反應(yīng)介紹，還會(huì)看到對(duì)藥品有效期的規(guī)定，但有的效期是兩年，有的是三年，有的甚至規(guī)定，但有的效期是兩年，有的是三年，有的甚至是四年、五年，藥品的有效期為什么不一樣？哪些是四年、五年，藥品的有效期為什么不一樣？哪些因素會(huì)

4、影響藥品有效期？有效期又是如何確定的呢因素會(huì)影響藥品有效期？有效期又是如何確定的呢？藥品說明書中還會(huì)有藥品相互作用的介紹，不同？藥品說明書中還會(huì)有藥品相互作用的介紹，不同藥品之間有哪些相互作用？為什么會(huì)出現(xiàn)相互作用藥品之間有哪些相互作用？為什么會(huì)出現(xiàn)相互作用的問題呢？的問題呢？ 學(xué)前導(dǎo)語學(xué)前導(dǎo)語1.定義：此處系指藥物在體外的穩(wěn)定性。即從制備到臨床應(yīng)用的整個(gè)過程中保持其固有性質(zhì)的能力。2.對(duì)藥物基本要求應(yīng)該是：安全、有效、穩(wěn)定3.研究意義：對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量具有重要意義； 保證經(jīng)濟(jì)效益。1.1.化學(xué)穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性：指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解：指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量（效價(jià)

5、）、色澤等產(chǎn)生變化。反應(yīng)，使藥物含量（效價(jià)）、色澤等產(chǎn)生變化。 2.2.物理穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性：指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混：指制劑的物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒懸劑中藥物顆粒結(jié)塊結(jié)塊、結(jié)晶生長結(jié)晶生長，乳劑的，乳劑的分層分層、破破裂裂，膠體制劑的，膠體制劑的老化老化，片劑，片劑崩解度崩解度、溶出速度溶出速度的改的改變等。變等。3.3.生物學(xué)穩(wěn)定性生物學(xué)穩(wěn)定性一般指藥物制劑由于受一般指藥物制劑由于受微生物的污微生物的污染染而變質(zhì)、腐敗而變質(zhì)、腐敗。劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性以

6、及根據(jù)品種性質(zhì)選定的項(xiàng)目質(zhì)選定的項(xiàng)目片劑片劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、釋放度性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、釋放度膠囊劑膠囊劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度或釋放度、水分，軟膠囊的內(nèi)容物有無沉淀水分，軟膠囊的內(nèi)容物有無沉淀性狀、含量、性狀、含量、pHpH值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、無菌值、可見異物、有關(guān)物質(zhì)、無菌注射劑注射劑性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、融變時(shí)限、有關(guān)物質(zhì)栓劑栓劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)軟膏劑軟膏劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)乳膏劑乳膏劑性狀

7、、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目糊劑糊劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)凝膠劑凝膠劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度、乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、粒度、乳膠劑應(yīng)檢查分層現(xiàn)象眼用制劑眼用制劑溶液型：性狀、澄明度、含量、溶液型：性狀、澄明度、含量、pHpH值、有關(guān)物質(zhì)值、有關(guān)物質(zhì)混懸型：粒度、再分散性；洗眼劑：還應(yīng)考察無菌度；混懸型：粒度、再分散性；洗眼劑：還應(yīng)考察無菌度；眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度眼丸劑應(yīng)考察粒度與無菌度

8、丸劑丸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，溶散時(shí)限糖漿劑糖漿劑性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、性狀、含量、澄清度、相對(duì)密度、有關(guān)物質(zhì)、pHpH值值口服口服溶液劑溶液劑性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、澄清度、有關(guān)物質(zhì)口服乳劑口服乳劑性狀、含量、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)性狀、含量、分層現(xiàn)象、有關(guān)物質(zhì)原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目口服混懸劑口服混懸劑性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性性狀、含量、沉降體積比、有關(guān)物質(zhì)、再分散性散劑散劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度性狀、含量

9、、粒度、有關(guān)物質(zhì)、外觀均勻度氣霧劑氣霧劑泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主泄漏率、每瓶主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、每瓶總撳次、每撳主藥含量、霧滴分布藥含量、霧滴分布粉霧劑粉霧劑排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分排空率、每瓶總吸次、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧粒分布布噴霧劑噴霧劑每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴每瓶總吸次、每吸噴量、每吸主藥含量、有關(guān)物質(zhì)、霧滴分布分布顆粒劑顆粒劑性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度性狀、含量、粒度、有關(guān)物質(zhì)、溶化性或溶出度或釋放度貼劑貼劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度、黏附力

10、原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表劑型劑型穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目沖洗劑沖洗劑洗劑洗劑灌腸劑灌腸劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸性），沖洗劑應(yīng)考察無菌分散性（混懸性），沖洗劑應(yīng)考察無菌搽劑、搽劑、涂劑、涂劑、涂膜劑涂膜劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、分層現(xiàn)象（乳狀型）、分散性（混懸性），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性分散性（混懸性），涂膜劑還應(yīng)考察成膜性耳用制耳用制劑劑性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、耳用散劑、噴霧劑與半性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、耳用散劑、噴霧劑與半固體制劑分別按相關(guān)劑型要求檢查固體制劑分

11、別按相關(guān)劑型要求檢查原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表水解是藥物水解是藥物降解降解的主要途徑的主要途徑1. 1. 酯類酯類藥物：如阿司匹林（乙酰水楊酸）、鹽酸普藥物：如阿司匹林（乙酰水楊酸）、鹽酸普魯卡因魯卡因 2. 2. 酰胺酰胺藥物：氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴藥物：氯霉素、青霉素類、頭孢菌素類、巴比妥類等比妥類等 3. 3. 其他藥物：阿糖胞苷其他藥物：阿糖胞苷 （一）水解（一）水解1. 1. 酚類酚類藥物藥物 ：如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、：如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、己烯雌酚等。己烯雌酚等。2. 2. 烯醇烯醇類：如維生素類：如維生素C C。

12、3. 3. 其他類：其他類：芳胺類芳胺類如磺胺嘧啶鈉，如磺胺嘧啶鈉，吡唑酮吡唑酮類如類如氨基比林，氨基比林，噻嗪類噻嗪類如鹽酸氯丙嗪，含有如鹽酸氯丙嗪，含有碳碳- -碳雙碳雙鍵鍵的藥物，如維生素的藥物，如維生素A A或或D D。(二二) 氧化氧化藥物的其他降解反應(yīng)：藥物的其他降解反應(yīng)：異構(gòu)化異構(gòu)化聚合反應(yīng)聚合反應(yīng)脫羧反應(yīng)等脫羧反應(yīng)等(三三) 其他反應(yīng)其他反應(yīng) pHpH溶劑溶劑表面活性劑表面活性劑輔料輔料離子強(qiáng)度的影響離子強(qiáng)度的影響 pHpH值的影響值的影響：藥物藥物水解和氧化水解和氧化反應(yīng)反應(yīng)調(diào)節(jié)考慮因素調(diào)節(jié)考慮因素：穩(wěn)定性、溶解度、藥效三個(gè)方面：穩(wěn)定性、溶解度、藥效三個(gè)方面pHpH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)

13、劑：一般用：一般用鹽酸鹽酸或或氫氧化鈉氫氧化鈉，也常用與藥物，也常用與藥物本身本身相同相同的酸或堿的酸或堿（一）（一）pH值的影響值的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法v溶劑可能由于溶劑可能由于溶劑化溶劑化、解離解離、改變反應(yīng)活化能改變反應(yīng)活化能等而等而對(duì)藥物制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。對(duì)藥物制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。v對(duì)于易水解的藥物，有時(shí)可用對(duì)于易水解的藥物，有時(shí)可用乙醇、丙二醇、甘油乙醇、丙二醇、甘油等非水溶劑提高其穩(wěn)定性。等非水溶劑提高其穩(wěn)定性。（二）溶劑的影響（二）溶劑的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法v某些容藥物使某些容藥物使穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性增加：如苯佐卡因易受堿催化水解，在如苯佐卡因易受堿催化水解，

14、在5%5%的十二烷基的十二烷基硫酸鈉溶液中，硫酸鈉溶液中，3030時(shí)的時(shí)的t t1/21/2增加到增加到1150 min1150 min，不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為64 min64 min。v某些藥物某些藥物使使分解速度加快分解速度加快，如聚山梨酯如聚山梨酯-80-80使維生素使維生素D D穩(wěn)定性下降。穩(wěn)定性下降。（三）表面活性劑的影響（三）表面活性劑的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法應(yīng)充分研究藥物性質(zhì)：應(yīng)充分研究藥物性質(zhì)：v維生素維生素U U片片若采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若若采用糖粉和淀粉為賦形劑，則產(chǎn)品變色，若應(yīng)用磷酸氫鈣，再輔以其他措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。

15、應(yīng)用磷酸氫鈣，再輔以其他措施，產(chǎn)品質(zhì)量則有所提高。v阿司匹林片阿司匹林片的穩(wěn)定性受潤滑劑的影響，如硬脂酸鈣、硬的穩(wěn)定性受潤滑劑的影響，如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂呈堿性，可與乙酰水楊酸反應(yīng)，分解速度加快，因脂酸鎂呈堿性，可與乙酰水楊酸反應(yīng)，分解速度加快，因此選用影響較小的滑石粉或硬脂酸。此選用影響較小的滑石粉或硬脂酸。（四）輔料的影響（四）輔料的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法v藥物制劑處方中常藥物制劑處方中常輔料輔料的加入改變了溶液中的加入改變了溶液中的離子強(qiáng)度，對(duì)溶液中的藥物降解速度產(chǎn)生影的離子強(qiáng)度，對(duì)溶液中的藥物降解速度產(chǎn)生影響。響。v處方設(shè)計(jì)時(shí)要盡量處方設(shè)計(jì)時(shí)要盡量少的引入少的引入其他離子。其他離

16、子。（五）離子強(qiáng)度的影響（五）離子強(qiáng)度的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法v溫度溫度 v 光線光線v 空氣空氣v 金屬離子金屬離子v 濕度與水分濕度與水分v 包裝材料包裝材料v溫度升高，反應(yīng)速度加快。溫度升高，反應(yīng)速度加快。v對(duì)熱特別敏感的藥物：對(duì)熱特別敏感的藥物： 1. 1.生產(chǎn)環(huán)節(jié)控制：生產(chǎn)環(huán)節(jié)控制：冷凍干燥，無菌操作等；冷凍干燥，無菌操作等； 2.2.貯存運(yùn)輸環(huán)節(jié)控制：貯存運(yùn)輸環(huán)節(jié)控制：低溫，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。低溫，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 如某些抗生素、生物制品，如某些抗生素、生物制品，（一）溫度的影響（一）溫度的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法光敏感物質(zhì)：光敏感物質(zhì)：光激發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解，光激

17、發(fā)氧化反應(yīng)，加速藥物的分解，1.1.生產(chǎn)環(huán)節(jié)：生產(chǎn)環(huán)節(jié)：制備及貯存中應(yīng)避光制備及貯存中應(yīng)避光2.2.處方設(shè)計(jì)：處方設(shè)計(jì)：加入抗氧劑加入抗氧劑3.3.包衣材料：包衣材料：加入遮光劑加入遮光劑4.4.包裝：包裝：使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光使用棕色玻璃瓶或容器內(nèi)襯墊黑紙避光（二）光線的影響（二）光線的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法v影響：氧化反應(yīng)影響：氧化反應(yīng)v防止氧化的根本措施是除去氧氣：防止氧化的根本措施是除去氧氣：1.1.通入通入惰性氣體惰性氣體以置換其中的氧：以置換其中的氧：二氧化碳或氮?dú)舛趸蓟虻獨(dú)?2.2.固體制劑采用固體制劑采用真空真空包裝包裝3.3.加入加入抗氧劑抗氧劑（三）

18、空氣（氧）的影響（三）空氣（氧）的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法v金屬離子來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等金屬離子來源：原輔料、溶劑、容器以及工具等v金屬離子影響：催化氧化反應(yīng)金屬離子影響：催化氧化反應(yīng)v穩(wěn)定化方法：穩(wěn)定化方法：1.1.選用選用純度較高純度較高的原輔料的原輔料2.2.操作過程中不要使用操作過程中不要使用金屬器具金屬器具3.3.加入加入金屬螯合劑金屬螯合劑，抑制金屬雜質(zhì)對(duì)氧化反應(yīng)的催化，抑制金屬雜質(zhì)對(duì)氧化反應(yīng)的催化（四）金屬離子的影響（四）金屬離子的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法v影響：影響：1.1.易水解藥物易水解藥物水解水解降解；降解；2.2.吸濕吸濕結(jié)塊結(jié)塊 如：加速乙酰水楊

19、酸、青霉素如：加速乙酰水楊酸、青霉素G G鈉鹽、氨芐青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。v藥物是否容易吸濕，與其臨界相對(duì)濕度（藥物是否容易吸濕，與其臨界相對(duì)濕度（CRHCRH）有關(guān)）有關(guān)（五）濕度和水分的影響（五）濕度和水分的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接臨界相對(duì)濕度（臨界相對(duì)濕度（CRHCRH）水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下水溶性藥物在相對(duì)濕度較低的環(huán)境下, ,幾乎不吸濕幾乎不吸濕, , 而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí)而當(dāng)相對(duì)濕度增大到一定值時(shí), , 吸濕量急劇增加吸濕量急劇增加, , 一般把這個(gè)一般把這個(gè)吸濕量開始急

20、劇增加的相對(duì)濕度稱為臨吸濕量開始急劇增加的相對(duì)濕度稱為臨界相對(duì)濕度界相對(duì)濕度。CRHCRH是水溶性藥物的固有特征，藥物吸是水溶性藥物的固有特征，藥物吸濕性大小的衡量指標(biāo)。濕性大小的衡量指標(biāo)。CRHCRH越小，越易吸潮。越小，越易吸潮。v常用材料：玻璃、塑料、橡膠及金屬。常用材料：玻璃、塑料、橡膠及金屬。v玻璃：理化性能穩(wěn)定，不易與藥物相互作用，氣玻璃：理化性能穩(wěn)定，不易與藥物相互作用，氣體不能透過，為目前體不能透過，為目前應(yīng)用最多應(yīng)用最多的一類容器。光敏感的一類容器。光敏感的藥物可用的藥物可用棕色玻璃棕色玻璃瓶包裝。瓶包裝。v藥用包裝塑料應(yīng)選用藥用包裝塑料應(yīng)選用無毒塑料無毒塑料制品制品。（六）

21、包裝材料的影響（六）包裝材料的影響及穩(wěn)定化方法及穩(wěn)定化方法v改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝v制成難溶性鹽制成難溶性鹽v加入干燥劑及改善包裝加入干燥劑及改善包裝v防止微生物污染防止微生物污染v 制成固體制劑制成固體制劑v制成微囊或包合物制成微囊或包合物v采用粉末直接壓片或包衣工藝采用粉末直接壓片或包衣工藝（一）改進(jìn)藥物制劑（一）改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)工藝v 將容易水解的藥物制成難溶性鹽或酯，可增加其穩(wěn)將容易水解的藥物制成難溶性鹽或酯，可增加其穩(wěn)定性。一般水溶性越低，穩(wěn)定性越好。定性。一般水溶性越低，穩(wěn)定性越好。如如：青霉素青霉素G G鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉鉀鹽，可

22、制成溶解度小的普魯卡因青霉素素G G（水中溶解度為（水中溶解度為1 1：250250），穩(wěn)定性顯著提高。），穩(wěn)定性顯著提高。（二）制成難溶性鹽（二）制成難溶性鹽v常用干燥劑有二氧化硅、五氧化二磷等常用干燥劑有二氧化硅、五氧化二磷等v注意加入的干燥劑是否對(duì)主藥穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。注意加入的干燥劑是否對(duì)主藥穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。（三）加入干燥劑（三）加入干燥劑及改善包裝及改善包裝1.1.滅菌滅菌2.2.添加防腐劑添加防腐劑3.3.注意廠房的潔凈級(jí)別注意廠房的潔凈級(jí)別4.4.在產(chǎn)品運(yùn)輸、貯藏中注意溫度、濕度、密閉在產(chǎn)品運(yùn)輸、貯藏中注意溫度、濕度、密閉（四）防止微生物污染（四）防止微生物污染點(diǎn)滴積累點(diǎn)滴積累v

23、1. 。v 2.1 1藥物的主要降解途徑：水解（阿司匹林等）、藥物的主要降解途徑：水解（阿司匹林等）、氧化（維生素氧化（維生素C C）等）等2 2影響藥物穩(wěn)定性的因素有：影響藥物穩(wěn)定性的因素有：處方因素：處方因素：pHpH值、廣義酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度值、廣義酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料等；、表面活性劑、輔料等；外界因素：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、外界因素：溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分包裝材料等。濕度和水分包裝材料等。點(diǎn)滴積累點(diǎn)滴積累3防止藥物水解：調(diào)節(jié)防止藥物水解：調(diào)節(jié)pHpH值、控制溫度、改變?nèi)軇┗蛑?、控制溫度、改變?nèi)軇┗?控制水分?？刂扑帧?防止

24、藥物氧化：減少與空氣的接觸（通入惰性氣體防止藥物氧化：減少與空氣的接觸（通入惰性氣體 或真空）、添加抗氧劑和金屬絡(luò)合劑、或真空）、添加抗氧劑和金屬絡(luò)合劑、 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)PHPH值、避光等。值、避光等。5穩(wěn)定化其他方法：改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝、制成難穩(wěn)定化其他方法：改進(jìn)藥物制劑或生產(chǎn)工藝、制成難 溶性鹽等。溶性鹽等。v藥物制劑配伍的目的藥物制劑配伍的目的v配伍變化的類型配伍變化的類型v根據(jù)藥物和制劑成分的理化性質(zhì)和藥理作用，分根據(jù)藥物和制劑成分的理化性質(zhì)和藥理作用，分析藥物配伍變化產(chǎn)生的析藥物配伍變化產(chǎn)生的原因原因和和正確處理或防止正確處理或防止配伍配伍變化發(fā)生的方法，預(yù)測(cè)可能發(fā)生的藥物配伍變化，變

25、化發(fā)生的方法，預(yù)測(cè)可能發(fā)生的藥物配伍變化，設(shè)計(jì)合理的處方，以設(shè)計(jì)合理的處方，以保證用藥的安全有效保證用藥的安全有效。 （一）藥物制劑配伍（一）藥物制劑配伍目的目的v 藥理的配伍變化藥理的配伍變化v物理的配伍變化物理的配伍變化v化學(xué)的配伍變化化學(xué)的配伍變化 （二）配伍變化的類型（二）配伍變化的類型v 固體劑型藥物固體劑型藥物的物理化學(xué)配伍變化的物理化學(xué)配伍變化v液體劑型中藥物液體劑型中藥物的物理和化學(xué)配伍變化的物理和化學(xué)配伍變化1.1.潤濕與液化潤濕與液化 （1 1）藥物間反應(yīng)生成水分（）藥物間反應(yīng)生成水分（2 2）結(jié)晶）結(jié)晶水的放出（水的放出（3 3）吸濕（）吸濕（4 4）形成低共熔混合物）形

26、成低共熔混合物2.2.結(jié)塊結(jié)塊3.3.變色變色4.4.產(chǎn)生氣體產(chǎn)生氣體 （一）固體劑型藥物的（一）固體劑型藥物的物理化學(xué)配伍變化物理化學(xué)配伍變化 輸液與注射液之間的配伍變化輸液與注射液之間的配伍變化（1 1）溶劑組成的改變）溶劑組成的改變（2 2）pHpH值的改變值的改變（3 3）緩沖容量）緩沖容量（4 4）離子作用）離子作用（5 5）直接反應(yīng)）直接反應(yīng)（6 6）電解質(zhì)的鹽析作用）電解質(zhì)的鹽析作用（二）液體劑型中藥物的（二）液體劑型中藥物的物理和化學(xué)配伍變化物理和化學(xué)配伍變化注射液之間的配伍變化：注意注射液之間的配伍變化：注意pH pH 變化或發(fā)生反應(yīng)，如：變化或發(fā)生反應(yīng)，如：（1 1）有機(jī)弱

27、酸（或弱堿）鹽注射劑與其他注射劑配伍）有機(jī)弱酸（或弱堿）鹽注射劑與其他注射劑配伍（2 2）有機(jī)弱酸鹽與有機(jī)弱堿鹽的注射劑配伍）有機(jī)弱酸鹽與有機(jī)弱堿鹽的注射劑配伍（3 3）具有水解基團(tuán)（如酯類、酰胺類）藥物的注射劑）具有水解基團(tuán)（如酯類、酰胺類）藥物的注射劑不不宜宜與強(qiáng)酸弱堿鹽或強(qiáng)堿弱酸鹽的注射劑配伍與強(qiáng)酸弱堿鹽或強(qiáng)堿弱酸鹽的注射劑配伍（二）液體劑型中藥物的（二）液體劑型中藥物的物理和化學(xué)配伍變化物理和化學(xué)配伍變化（4 4）具有易氧化基團(tuán)（如酚類、芳伯胺類）藥物的）具有易氧化基團(tuán)（如酚類、芳伯胺類）藥物的注射劑注射劑不宜不宜與堿性藥物的注射劑配伍使用。與堿性藥物的注射劑配伍使用。（5 5）抗生素

28、與其他注射劑配伍時(shí)，注意）抗生素與其他注射劑配伍時(shí)，注意pHpH值變化，值變化，易分解失效易分解失效。（6 6）含有鈣、鎂離子的注射劑與許多注射劑配伍）含有鈣、鎂離子的注射劑與許多注射劑配伍易易產(chǎn)生沉淀產(chǎn)生沉淀。含高鐵離子的注射劑與其他注射劑配伍，。含高鐵離子的注射劑與其他注射劑配伍，易產(chǎn)生色澤變化易產(chǎn)生色澤變化。（二）液體劑型中藥物的（二）液體劑型中藥物的物理和化學(xué)配伍變化物理和化學(xué)配伍變化v固體劑型中藥物的物理和化學(xué)配伍變化的處理固體劑型中藥物的物理和化學(xué)配伍變化的處理v注射劑中藥物的物理和化學(xué)配伍變化的處理注射劑中藥物的物理和化學(xué)配伍變化的處理v注意：生產(chǎn)或貯藏期間注意：生產(chǎn)或貯藏期間v

29、控制生產(chǎn)環(huán)境與貯藏環(huán)境的控制生產(chǎn)環(huán)境與貯藏環(huán)境的溫度與相對(duì)濕度溫度與相對(duì)濕度，以及配伍變化發(fā)生的條件，即可避免這類配伍變以及配伍變化發(fā)生的條件，即可避免這類配伍變化的發(fā)生?；陌l(fā)生。（一）固體劑型中（一）固體劑型中藥物的物理和化學(xué)藥物的物理和化學(xué)配伍變化的處理配伍變化的處理有配伍變化的注射劑：有配伍變化的注射劑：分別注射分別注射；注射劑與輸液配伍使用者：注射劑應(yīng)注射劑與輸液配伍使用者：注射劑應(yīng)先稀釋后混合先稀釋后混合，并注意混合順序和配合量，一般在并注意混合順序和配合量，一般在4 4小時(shí)小時(shí)內(nèi)滴注完，輸內(nèi)滴注完，輸入入量大時(shí)應(yīng)分次量大時(shí)應(yīng)分次配合使用；配合使用；有配伍禁忌的藥物：有配伍禁忌的藥

30、物：不得不得配伍使用。配伍使用。注意：藥劑人員無處方權(quán)，對(duì)醫(yī)師處方只有調(diào)配權(quán)與拒注意：藥劑人員無處方權(quán)，對(duì)醫(yī)師處方只有調(diào)配權(quán)與拒絕調(diào)配權(quán)，遇到有配伍禁忌的處方，不得擅自修改。絕調(diào)配權(quán)，遇到有配伍禁忌的處方，不得擅自修改。（二）注射劑中藥物（二）注射劑中藥物的物理和化學(xué)的物理和化學(xué)配伍變化的處理配伍變化的處理1研究目的：預(yù)測(cè)可能發(fā)生的藥物配伍變化，設(shè)計(jì)合研究目的：預(yù)測(cè)可能發(fā)生的藥物配伍變化，設(shè)計(jì)合 理的處方，以保證用藥的安全有效理的處方，以保證用藥的安全有效2配伍變化類型：物理、化學(xué)、藥理的配伍變化配伍變化類型：物理、化學(xué)、藥理的配伍變化3固體劑型藥物間：潤濕與液化、結(jié)塊、變色、產(chǎn)氣固體劑型藥物

31、間：潤濕與液化、結(jié)塊、變色、產(chǎn)氣4液體劑型藥物間：混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、液體劑型藥物間：混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價(jià)下降等。效價(jià)下降等。6固體劑型配伍變化的處理：固體劑型配伍變化的處理：分別制粒、分別包裝、控制溫度與相對(duì)濕度等分別制粒、分別包裝、控制溫度與相對(duì)濕度等7注射劑配伍變化的處理：注射劑配伍變化的處理：分別注射、注意混合順序和配合量、有配伍禁忌分別注射、注意混合順序和配合量、有配伍禁忌的藥物不得配伍等的藥物不得配伍等5輸液與注射液之間產(chǎn)生配伍變化的主要因素：輸液與注射液之間產(chǎn)生配伍變化的主要因素：溶劑改變、溶劑改變、pHpH改變、離子作用等。改變、離子作用等。 實(shí)例實(shí)例1

32、 1【處方】【處方】 注射用氨芐西林鈉注射用氨芐西林鈉 2g 2g 維生素維生素C C注射液注射液 3g iv 3g ivgttgtt 10% 10%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 1000ml 1000ml【結(jié)果】【結(jié)果】 出現(xiàn)聚合變色、效價(jià)下降。出現(xiàn)聚合變色、效價(jià)下降?！驹颉俊驹颉?維生素維生素C C分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，使其顯分子中有烯二醇式結(jié)構(gòu)，使其顯酸性，與酸性的葡萄糖注射液混合而使混合液酸性，與酸性的葡萄糖注射液混合而使混合液PHPH值下值下降，氨芐西林出現(xiàn)聚合、變色、效價(jià)下降。降，氨芐西林出現(xiàn)聚合、變色、效價(jià)下降?！咎幚怼俊咎幚怼?可用生理鹽水可用生理鹽水500ml500ml代替葡

33、萄糖注射液，并代替葡萄糖注射液，并將維生素將維生素C C另外注射。另外注射。 實(shí)例實(shí)例2 2【處方】【處方】硫酸慶大霉素注射液硫酸慶大霉素注射液 24 24萬萬U U氨茶堿注射液氨茶堿注射液 0.5g iv 0.5g ivgttgtt5%5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 500ml 500ml【結(jié)果】【結(jié)果】 混合液出現(xiàn)混濁。混合液出現(xiàn)混濁?！驹颉俊驹颉?硫酸慶大霉素水溶液呈酸性，氨茶堿水溶硫酸慶大霉素水溶液呈酸性，氨茶堿水溶液為堿性（液為堿性（PHPH值為值為9 9），混合后因復(fù)分解反應(yīng)而使慶大），混合后因復(fù)分解反應(yīng)而使慶大霉素和氨茶堿游離析出。霉素和氨茶堿游離析出。【處理】【處理】 用其他

34、抗生素代替硫酸慶大霉素，或兩藥用其他抗生素代替硫酸慶大霉素，或兩藥按一定間隔分別注射。按一定間隔分別注射。 實(shí)例實(shí)例3 3【處方處方】呋塞米注射液呋塞米注射液 40mg40mg25%25%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 40ml iv40ml iv【結(jié)果結(jié)果】產(chǎn)生沉淀。產(chǎn)生沉淀?！驹蛟颉窟蝗鬃⑸湟旱倪蝗鬃⑸湟旱腜HPH值為值為8.58.510.010.0，為強(qiáng)堿，為強(qiáng)堿弱酸鹽，在酸性環(huán)境中（弱酸鹽，在酸性環(huán)境中（PHPH值值3.23.25.55.5），產(chǎn)生呋塞），產(chǎn)生呋塞米沉淀。米沉淀?！咎幚硖幚怼績伤幉荒芘湮殪o注。請(qǐng)醫(yī)師另行處方兩藥不能配伍靜注。請(qǐng)醫(yī)師另行處方 實(shí)例實(shí)例4 4【處方處方】1

35、0%10%磺胺嘧啶鈉注射液磺胺嘧啶鈉注射液 5g5g硫酸鏈霉素注射液硫酸鏈霉素注射液 1g iv1g ivgttgtt10%10%葡萄糖注射液葡萄糖注射液 500ml500ml【結(jié)果結(jié)果】 混合液變棕色，并有結(jié)晶析出?；旌弦鹤冏厣⒂薪Y(jié)晶析出?！驹蛟颉?鏈霉素的醛基與磺胺嘧啶鈉結(jié)構(gòu)中的芳伯氨鏈霉素的醛基與磺胺嘧啶鈉結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基結(jié)合生成有色的薛夫氏堿。其次因基結(jié)合生成有色的薛夫氏堿。其次因pHpH值改變使鏈霉素值改變使鏈霉素和磺胺嘧啶析出結(jié)晶。和磺胺嘧啶析出結(jié)晶?！咎幚硖幚怼?不宜混合注射。硫酸鏈霉素可改為肌內(nèi)注射。不宜混合注射。硫酸鏈霉素可改為肌內(nèi)注射。目目 標(biāo)標(biāo) 檢檢 測(cè)測(cè)(一一)

36、 單項(xiàng)選擇題單項(xiàng)選擇題1藥品一種特殊商品，對(duì)其最基本的要求是（藥品一種特殊商品，對(duì)其最基本的要求是（ ）A安全、經(jīng)濟(jì)、方便安全、經(jīng)濟(jì)、方便 B安全、有效、經(jīng)濟(jì)安全、有效、經(jīng)濟(jì) C安全、有效、穩(wěn)定安全、有效、穩(wěn)定 D有效、經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定有效、經(jīng)濟(jì)、穩(wěn)定 E有效、方便、穩(wěn)定有效、方便、穩(wěn)定2影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素是（影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素是（ ）APH值值 B溫度溫度 C濕度濕度 D空氣空氣 E包裝材包裝材料料3影響易于水解藥物的穩(wěn)定性，與藥物氧化反應(yīng)有影響易于水解藥物的穩(wěn)定性，與藥物氧化反應(yīng)有密切關(guān)系的是（密切關(guān)系的是（ ）ApH B空氣空氣 C溶劑溶劑 D離子強(qiáng)度離子強(qiáng)度 E表面表面活

37、性劑活性劑目目 標(biāo)標(biāo) 檢檢 測(cè)測(cè)4影響藥物穩(wěn)定性的外界因素不包括（影響藥物穩(wěn)定性的外界因素不包括（ ）A溫度溫度 BpH值值 C光線光線 D空氣中的氧空氣中的氧 E包裝材料包裝材料 5影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素不包括（影響藥物制劑穩(wěn)定性的處方因素不包括（ ） A溫度溫度 B溶劑溶劑 CpH值值 D離子強(qiáng)度離子強(qiáng)度 E表表面活性劑面活性劑 612.5%的氯霉素注射液的氯霉素注射液2ml與與5%的葡萄糖注射液的葡萄糖注射液20ml混合后析出結(jié)晶的原因?yàn)椋ɑ旌虾笪龀鼋Y(jié)晶的原因?yàn)椋?）ApH值改變值改變 B鹽離子效應(yīng)鹽離子效應(yīng) C溶劑改變?nèi)軇└淖僁混合順序不當(dāng)混合順序不當(dāng) E附加劑的影響附加劑的影響

38、目目 標(biāo)標(biāo) 檢檢 測(cè)測(cè)7下列注射液中較少發(fā)生配伍變化的是（下列注射液中較少發(fā)生配伍變化的是（ ）A含鈣離子注射液含鈣離子注射液 B含高鐵離子注射液含高鐵離子注射液 C含碘離子注射液含碘離子注射液 D含非離子型藥物注射液含非離子型藥物注射液 E含鎂離子注射液含鎂離子注射液8兩性霉素兩性霉素B注射液為膠體分散系統(tǒng)，若加入到含大注射液為膠體分散系統(tǒng)，若加入到含大量電解質(zhì)的輸液中出現(xiàn)沉淀，是由于（量電解質(zhì)的輸液中出現(xiàn)沉淀，是由于（ ）A直接反應(yīng)引起直接反應(yīng)引起 BpH值改變引起值改變引起 C離子作用引起離子作用引起 D鹽析作用引起鹽析作用引起 E溶劑組成改變引起溶劑組成改變引起目目 標(biāo)標(biāo) 檢檢 測(cè)測(cè)9

39、對(duì)于藥物降解，常用降解百分之多少所需的時(shí)間為對(duì)于藥物降解，常用降解百分之多少所需的時(shí)間為藥物的有效期藥物的有效期( )5% B. 10% C. 30% D. 50% A. E. 90%目目 標(biāo)標(biāo) 檢檢 測(cè)測(cè)10某些溶劑性質(zhì)不同的注射劑相互配合使用時(shí)，析某些溶劑性質(zhì)不同的注射劑相互配合使用時(shí)，析出沉淀或分層，一般屬于（出沉淀或分層，一般屬于（ ）A物理配伍變化物理配伍變化 B化學(xué)配伍變化化學(xué)配伍變化 C藥理配伍變化藥理配伍變化 D生物配伍變化生物配伍變化 E液體配伍變化液體配伍變化目目 標(biāo)標(biāo) 檢檢 測(cè)測(cè)（二）配伍選擇題（二）配伍選擇題【1114】A. 弱酸性藥液弱酸性藥液 B. 乙醇溶液乙醇溶液 C. 堿性藥液堿性藥液 D. 水溶性藥液水溶性藥液 E. 油溶性維生素類（