酮苯丙氨酸鈣

1、化學(xué)藥品注冊(cè)分類6第一部分綜述資料3酮苯丙氨酸鈣-Ketophenylalanine Calcium立題目的與依據(jù)研究機(jī)構(gòu)：地 址：郵政編碼：資料編寫(xiě)人：資料完成日期：原始資料保存處：聯(lián)系人：聯(lián)系電話： 藥品注冊(cè)申請(qǐng)人： 資料3：立題目的與依據(jù)一、品種的一般情況通 用 名 酮苯丙氨酸鈣英 文 名 -Ketophenylalanine Calcium漢語(yǔ)拼音 Tongbenbingansuangai結(jié) 構(gòu) 式分子式 C18H14CaO6注冊(cè)分類 本品已在中國(guó)上市銷售，根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法的規(guī)定，本品屬化學(xué)藥品第6類，即已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。作用特點(diǎn) 酮苯丙氨酸鈣在體內(nèi)利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化

2、為苯丙氨酸而發(fā)揮作用。苯丙氨酸是一種人體所必需的芳香族氨基酸，機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和正常生理機(jī)能的維持需要穩(wěn)定的苯丙氨酸代謝狀態(tài)。因此，苯丙氨酸是復(fù)合氨基酸制劑中不可缺少的原料，對(duì)于維持危重病人的營(yíng)養(yǎng)需要，搶救患者的生命起著積極的作用。二、立題背景營(yíng)養(yǎng)治療一直是延緩慢性腎病(CKD)進(jìn)展、緩解尿毒癥癥狀的一種有效措施。而根據(jù)Brenner的“超濾學(xué)說(shuō)”理論，殘余腎單位的過(guò)度濾過(guò)，引起球內(nèi)壓力增高，同時(shí)增加腎小球?yàn)V過(guò)率，使殘余腎單位勞損，造成慢性腎臟病的不斷進(jìn)展與惡化。其中，飲食蛋白的含量是調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過(guò)的最主要因素。因此，飲食療法的目的不僅僅在于減少尿毒癥的癥狀，還在于保護(hù)殘余腎功能。由德國(guó)Fres

3、enius公司開(kāi)發(fā)并于1990年進(jìn)口中國(guó)的腎靈片(Ketosteril Tablets)，目前的通用名為：復(fù)方-酮酸片(商品名：開(kāi)同®)，為解決上述問(wèn)題提供了可行性依據(jù)，它是含4種-酮基酸(酮酸)、1種-羥基酸和5種必需氨基酸的復(fù)合制劑，其特殊的藥理作用彌補(bǔ)了氨基酸在體內(nèi)會(huì)增高腎小球?yàn)V過(guò)率和尿白蛋白排泄的不足。多年來(lái)，大量的臨床研究證實(shí)，開(kāi)同臨床作用的多效性具有不可替代的優(yōu)勢(shì)。2005年，國(guó)際專家委員會(huì)會(huì)議就CKD患者的酮酸療法達(dá)成共識(shí)，肯定了補(bǔ)充酮酸/氨基酸的低蛋白飲食在慢性腎臟病治療中的積極作用，認(rèn)為一份設(shè)計(jì)良好的飲食治療方案，作為整個(gè)治療計(jì)劃的一部分是安全的，不會(huì)引起營(yíng)養(yǎng)不良；

4、它可改善與腎功能不全有關(guān)的代謝異常；可有效延緩CKD進(jìn)展，延長(zhǎng)必須通過(guò)透析治療尿毒癥癥狀前的時(shí)間；同時(shí)可大量節(jié)約醫(yī)療費(fèi)用，并改善透析前期病人的生活質(zhì)量。據(jù)中華腎臟病學(xué)會(huì)天津分會(huì)提供的資料，最新調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)40歲以上人群慢性腎病患病率高達(dá)8%9%，且發(fā)病仍呈增高趨勢(shì)。在國(guó)外，尿毒癥患者每人每年透析費(fèi)用需約50萬(wàn)元人民幣，腎移植患者每人每年需約32萬(wàn)元人民幣。在我國(guó)，盡管透析費(fèi)用僅約為發(fā)達(dá)國(guó)家的1/10，但對(duì)于普通家庭仍是難以承受，我國(guó)大多數(shù)尿毒癥患者目前還無(wú)法得到及時(shí)有效的透析治療。因此在我國(guó)，尿毒癥患者對(duì)于腎替代療法之外的治療措施的需求更為迫切。開(kāi)同目前在國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)尚無(wú)同類產(chǎn)品，自進(jìn)口近

5、16年，每年的增長(zhǎng)都超過(guò)20左右。作為開(kāi)同的主要原料之一，酮苯丙氨酸鈣于2004年進(jìn)口中國(guó)，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)為H20040194，目前國(guó)內(nèi)廠家尚無(wú)生產(chǎn)和銷售。因此，酮苯丙氨酸鈣的開(kāi)發(fā)有利于進(jìn)口酮酸制劑的本地化，從而可以更好地服務(wù)于國(guó)內(nèi)患者。酮苯丙氨酸鈣的開(kāi)發(fā)，將會(huì)為社會(huì)和生產(chǎn)企業(yè)帶來(lái)良好的效益。三、品種的特點(diǎn)苯丙氨酸是一種人體所必需的芳香族氨基酸，機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和正常生理機(jī)能的維持需要穩(wěn)定的苯丙氨酸代謝狀態(tài)。因此，苯丙氨酸是復(fù)合氨基酸制劑中不可缺少的原料，對(duì)于維持危重病人的營(yíng)養(yǎng)需要，搶救患者的生命起著積極的作用。藥效學(xué)研究1苯丙氨酸的生理功能及其代謝失調(diào)時(shí)出現(xiàn)的疾病在正常情況下，苯丙氨酸除作為氨基

6、酸合成機(jī)體組織細(xì)胞各種蛋白質(zhì)外，主要在肝臟等組織經(jīng)代謝生成酪氨酸，進(jìn)而在神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺髓質(zhì)合成某些激素、神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)及在皮膚生成黑色素等。肝腎疾病、遺傳、免疫、神經(jīng)體液等多種因素可引起苯丙氨酸代謝失調(diào)，導(dǎo)致苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸受阻，引起血中苯丙氨酸濃度過(guò)高或苯丙氨酸/酪氨酸比值升高。研究表明，苯丙氨酸濃度過(guò)高或苯丙氨酸/酪氨酸比值升高可引起苯丙酮酸尿癥、白化病、神經(jīng)系統(tǒng)損害等多種疾病。尤其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害，可導(dǎo)致智力發(fā)育缺陷、運(yùn)動(dòng)功能減退、抑郁癥、精神障礙、發(fā)育遲緩、昏迷甚至死亡等。2苯丙氨酸可作為某些腫瘤藥物良好的載體根據(jù)癌瘤細(xì)胞對(duì)氨基酸的

7、特殊要求，以氨基酸為載體，把抗癌藥物的分子或基因載入腫瘤區(qū)，可達(dá)到既能抑制腫瘤成長(zhǎng)又能降低原腫瘤藥物毒性的目的。而氨基酸的選擇主要取決于腫瘤對(duì)氨基酸的特殊要求。研究表明，苯丙氨酸對(duì)某些腫瘤的生長(zhǎng)起著重要作用。如Mecoy.I.A 等人從培養(yǎng)Macnor-254癌瘤細(xì)胞的基礎(chǔ)培養(yǎng)中去掉苯丙氨酸，結(jié)果細(xì)胞生長(zhǎng)受到嚴(yán)重的抑制，又如Eogle等人用組織培養(yǎng)方法，研究了使人的三種正常細(xì)胞(腸、肝、眼球結(jié)合膜)，三種惡性細(xì)胞(Hela，Kbj-)的50%最大生長(zhǎng)所需的十二種氨基酸的濃度，發(fā)現(xiàn)惡性細(xì)胞需要苯丙氨酸是正常細(xì)胞的35倍。上述實(shí)驗(yàn)表明，苯丙氨酸是某些腫瘤藥物良好的載體?？拱┧幬镙d體苯丙氨酸氮芥、甲

8、酰溶肉瘤素、甲氧芳芥以及對(duì)氟苯丙氨酸等都是以苯丙氨酸為母體合成的。所以苯丙氮酸以及衍生物對(duì)合成某些抗癌藥物極其重要。3降血壓作用以自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，飼以含苯丙氨酸的大鼠標(biāo)準(zhǔn)飼料8周后，其血壓較對(duì)照組明顯為低，而體重?zé)o明顯差異。將斷奶雄性SHR分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各10只，前者給予含3% L-苯丙氨酸的標(biāo)準(zhǔn)飼料，后者給予標(biāo)準(zhǔn)飼料，喂養(yǎng)8周。觀察L-苯丙氨酸對(duì)SHR心血管組織病理變化的影響。結(jié)果L-苯丙氨酸可預(yù)防SHR的血壓升高，使體重增加，心臟重量減輕，心/體指數(shù)明顯下降。鏡檢顯示，實(shí)驗(yàn)組SHR主動(dòng)脈管壁中層厚度變薄，血管及心室肌組織膠原含量少，彈力板較薄，心肌細(xì)胞漿內(nèi)肌原纖維

9、排列整齊，線粒體結(jié)構(gòu)完整?？梢?jiàn)苯丙氨酸對(duì)SHR心血管組織有保護(hù)作用，可預(yù)防SHR血壓升高及其心血管組織病變的發(fā)生。臨床研究藥代動(dòng)力學(xué):對(duì)于正常個(gè)體，口服酮基或羥基酸鈣10分鐘后血漿水平將升高，血藥濃度可升至初始水平的5倍，并于2060分鐘后達(dá)峰值，90分鐘后又降至正常水平。血漿中酮基或羥基酸和相對(duì)應(yīng)的氨基酸濃度同時(shí)升高，表明酮基或羥基酸的轉(zhuǎn)氨作用很快。由于在體內(nèi)酮基或羥基酸有其自身的分布途徑，外來(lái)的攝入能很快進(jìn)入代謝循環(huán)，其分解代謝途徑與氨基酸相同。療效：酮苯丙氨酸鈣(苯丙氨酸)的臨床應(yīng)用主要有補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)、降低血氨、糾正氨基酸不平衡、慢性腎衰等的輔助治療。1酮苯丙氨酸鈣是復(fù)方-酮酸片(開(kāi)同

10、10;)的主要成分之一復(fù)方-酮酸片含4種酮基酸鈣、1種羥基酸鈣和5種氨基酸。酮基或羥基酸本身不含氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉(zhuǎn)化為氨基酸，因此可減少尿素合成，尿毒癥毒性產(chǎn)物的蓄積也減少。酮基或羥基酸不引起殘存腎單位的超濾，并可改善腎性高磷酸血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，改善腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。因此，本品配合低蛋白飲食，可減少氮的攝入，同時(shí)可避免因蛋白攝入不足及營(yíng)養(yǎng)不良引起的不良后果，用于預(yù)防和治療因慢性腎功能不全而造成蛋白質(zhì)代謝失調(diào)引起的損害。-酮酸治療慢性腎功能不全的主要優(yōu)點(diǎn)如下：補(bǔ)充必需氨基酸，但不增加氮負(fù)荷；重復(fù)利用含氮代謝產(chǎn)物；促進(jìn)蛋白質(zhì)合成或抑制蛋白質(zhì)的分解作用；更有效地改善氮平衡和血氨

11、基酸的不平衡狀態(tài)；降低血磷、堿性磷酸酶和甲狀旁腺素的水平；由于磷和含硫氨基酸的攝入減少，蛋白代謝產(chǎn)物的減少，代謝酸中毒得到改善，而酸中毒能影響蛋白質(zhì)、氨基酸的代謝；與必需氨基酸不同，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中酮酸無(wú)導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率升高和白蛋白排泄增加現(xiàn)象；服用酮酸加低蛋白飲食不需要適應(yīng)期；更有效地延緩慢性腎功能不全惡化的作用。2其他DL-苯丙氨酸阿司匹林具有很好的消炎鎮(zhèn)痛作用，DL-對(duì)-氟苯丙氨酸可抑制腫瘤蛋白質(zhì)的合成，具有抗腫瘤作用。毒理學(xué)研究1急性毒性研究大鼠腹腔內(nèi)給藥的LD50值為5287mg/kg；小鼠腹腔內(nèi)給藥的LD50值大于1322mg/kg。2對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷作用 大部份未經(jīng)或已經(jīng)治療的高苯丙氨酸血癥病人，智力發(fā)育受損、隨意運(yùn)動(dòng)失調(diào)，未經(jīng)治療的嚴(yán)重高苯丙氨酸血癥甚至可引起昏迷直至死亡，這可能與苯丙氨酸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷有關(guān)。3苯丙氨酸代謝紊亂患者子代的先天性疾病 有報(bào)道表明，患有苯丙酮酸尿癥的母親，其子女常表現(xiàn)小頭、智力發(fā)育不良、生長(zhǎng)遲緩、充血性心臟病和各種畸形如左心畸形，這可能與母體中苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸受阻以致胎兒不能獲得足夠的酪氨酸供應(yīng)有關(guān)。四、