愛愛醫(yī)資源-肝硬化靜脈曲張及出血處理指南

1、肝硬化靜脈曲張及其出血的預(yù)防和處理 瑞安市人民醫(yī)院 季婷婷靜脈曲張的自然史靜脈曲張的自然史u胃食管靜脈曲張出血是肝硬化最常見的致死性并發(fā)癥u肝硬化患者近50出現(xiàn)胃食管靜脈曲張，其出現(xiàn)與肝病的嚴(yán)重度相關(guān)uChild A級(jí)患者只有40uChild C級(jí)患者則為85u原發(fā)性膽汁性肝硬化患者可以在疾病早期，甚至在沒有形成肝硬化前就可出現(xiàn)靜脈曲張和靜脈曲張性出血u無靜脈曲張的患者每年以8的速度出現(xiàn)靜脈曲張u靜脈曲張小的患者每年以8的速度發(fā)展成大的靜脈曲張 自自 然然 史史u靜脈曲張出血每年發(fā)生率5-15u出血最重要的預(yù)測(cè)因子是曲張靜脈的大小，有大的靜脈曲張的患者首次出血（每年15）風(fēng)險(xiǎn)最高u其它預(yù)測(cè)因子

2、是肝硬化失代償（Child B/C）和內(nèi)鏡下紅色條紋征u40的食管靜脈曲張出血可自行停止u過去的十年間治療方面雖取得進(jìn)展，但6周內(nèi)死亡率仍至少達(dá)20 自自 然然 史史決定靜脈曲張破裂的主要因子 曲張靜脈壁的張力血管直徑 在相同壓力下，直徑大的血管會(huì)破裂而直徑小者不會(huì) 靜脈內(nèi)的壓力 當(dāng)HVPG降至12mmHg時(shí)不會(huì)發(fā)生靜脈曲張破裂 HVPG從基線水平減少20再出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低 出現(xiàn)腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也低 肝靜脈壓力梯度（HVPG）胃靜脈曲張胃靜脈曲張u胃靜脈曲張不如食管靜脈曲張常見，見于5-33的門脈高壓患者u胃靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因子u胃底靜脈曲張的大?。ù笾行?，大、中、小分

3、別定義為10mm、5-10mm、5mm ）uChild分級(jí)（CBAu內(nèi)鏡下靜脈曲張紅色征胃食管靜脈曲張（GOV）GOV1GOV2沿胃小彎伸展食管靜脈曲張的延伸更長(zhǎng)且更扭曲孤立的胃靜脈曲張（IGV）IGV1位于胃底IVG2位于胃體、胃竇或者幽門周圍需要排除脾靜脈血栓形成的存在胃食管靜脈曲張位于胃底較扭曲且復(fù)雜靜脈曲張和靜脈曲張出血的診斷靜脈曲張和靜脈曲張出血的診斷u靜脈曲張?jiān)\斷的金標(biāo)準(zhǔn):胃鏡（EGD）u分為兩個(gè)級(jí)別:小和大 截?cái)嘀睆蕉看笮。?mmu分為3種大小:小、中、大 食管腔1/3的扭曲靜脈u肝硬化患者食管靜脈曲張可能的非侵襲性標(biāo)志: 血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小、門靜脈直徑不過，這些非侵襲性標(biāo)志

4、預(yù)測(cè)的精確性仍不太滿意 u一旦肝硬化診斷得以確立，就應(yīng)該進(jìn)行EGDu內(nèi)鏡檢查時(shí)沒有靜脈曲張的代償性肝硬化患者應(yīng)2-2-3 3年復(fù)查一次EGDu有小的靜脈曲張的患者應(yīng)1-2年復(fù)查EGDu出現(xiàn)失代償?shù)母斡不?，?yīng)該每年復(fù)查EGD 內(nèi)鏡復(fù)查的頻率 靜脈曲張?zhí)幚盱o脈曲張?zhí)幚?A.沒有靜脈曲張的肝硬化患者沒有靜脈曲張的肝硬化患者u不推薦用非選擇性阻斷劑預(yù)防靜脈曲張的出現(xiàn)u考慮到靜脈曲張的自然史，專家共識(shí)小組認(rèn)定u初次EGD檢查時(shí)沒有靜脈曲張的代償期肝硬化患者應(yīng)在3年內(nèi)復(fù)查u如果有肝功失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)該立即進(jìn)行EGD并且每年復(fù)查B.沒有出過血的小的靜脈曲張的肝硬化患者沒有出過血的小的靜脈曲張的肝硬化患者 u

5、對(duì)靜脈曲張較小且沒有出血的肝硬化患者u如果有出血風(fēng)險(xiǎn)升高的標(biāo)準(zhǔn)（Child B/C級(jí)或曲張靜脈存在紅色征)，應(yīng)該用非選擇性阻斷劑來預(yù)防首次靜脈曲張出血u如果無出血風(fēng)險(xiǎn)升高的標(biāo)準(zhǔn)，非選擇性阻斷劑也可使用，不過長(zhǎng)期的益處還未明確u對(duì)靜脈曲張較小且沒有出血的肝硬化患者u如果沒有使用阻滯劑，應(yīng)在2年內(nèi)復(fù)查EGD 如果存在肝功能失代償?shù)淖C據(jù)，應(yīng)該立刻行EGD并每年復(fù)查對(duì)靜脈曲張較小且接受阻滯劑治療的患者，不需要EGD隨訪 C.有中有中/大的靜脈曲張但沒有出過血的肝硬化患者大的靜脈曲張但沒有出過血的肝硬化患者u11個(gè)試驗(yàn)對(duì)1189例患者評(píng)估了非選擇性阻斷劑與未積極治療或安慰劑治療在預(yù)防首次靜脈曲張出血的作

6、用u顯示阻斷劑明顯降低首次靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)（對(duì)照組30，阻斷劑治療組14）u研究用顯示阻斷劑每治療10個(gè)患者可避免1次出 血u與對(duì)照組相比，阻斷劑組的死亡率也較低u就非選擇性阻斷劑、硬化療法和分流術(shù)進(jìn)行的成本效益研究顯示阻斷劑是唯一符合成本效益的預(yù)防性治療 選擇性阻斷劑（阿替洛爾、美托洛爾）效果較差，用于靜脈曲張出血的初級(jí)預(yù)防不是最佳選擇非選擇性阻斷劑作用機(jī)理降低心輸出量（1效應(yīng)）通過產(chǎn)生內(nèi)臟血管收縮（2效應(yīng)）非選擇性阻斷劑減少門脈血流量降低門脈壓力 u阻斷劑的劑量是逐步增加到將心率從基線水平降低25u因此非選擇性阻斷劑（普萘洛爾、納多洛爾）的劑量要調(diào)整到最大可耐受劑量u普萘洛爾劑量通常開始

7、時(shí)為20mg，2/日u納多洛爾則通常為40mg，1/日u因?yàn)橛幸粋€(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)顯示當(dāng)阻斷劑治療停止時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)復(fù)發(fā)，因此預(yù)防性治療應(yīng)是無限期的非選擇性阻斷劑用量u大約15的患者對(duì)使用阻斷劑有相對(duì)禁忌癥，如哮喘、胰島素依賴性糖尿?。ò橛械脱前l(fā)作）和外周血管病u肝硬化中與阻斷劑相關(guān)的最常見的副作用是頭暈、疲勞和氣短u雖然這些副作用中的一部分會(huì)隨著時(shí)間或減少劑量后消失，但仍有15的患者停藥非選擇性阻斷劑的副作用 內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自▋?nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自‥VL）與）與阻斷劑比較阻斷劑比較 n2個(gè)最大的隨機(jī)化試驗(yàn)及更近的一個(gè)試驗(yàn)顯示在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面，EVL與納多洛爾或普萘洛爾價(jià)值相當(dāng) 專家共

8、識(shí)小組認(rèn)為非選擇性阻斷劑和EVL在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面均有效，因此，具體采用何種方法要根據(jù)患者的特點(diǎn)、參數(shù)選擇、當(dāng)?shù)氐馁Y源及專業(yè)技術(shù)來決定 對(duì)中等/大的靜脈曲張的患者如果沒有出血且沒有出血的高風(fēng)險(xiǎn)（Child A級(jí)病人且無紅色征），首選使用非選擇性阻斷劑（普萘洛爾或納多洛爾）當(dāng)存在阻滯劑的禁忌癥、不耐受或服藥依從性不好時(shí)，應(yīng)考慮行EVLu如果患者行EVL治療，每12周重復(fù)進(jìn)行一次，直至曲張靜脈閉塞u第一次EGD復(fù)查應(yīng)在閉塞后13個(gè)月，以后每612個(gè)月檢查是否曲張靜脈復(fù)發(fā)一級(jí)預(yù)防不推薦的治療方法一級(jí)預(yù)防不推薦的治療方法u非選擇性阻斷劑與單硝酸異山梨酯（ISMN）聯(lián)合具有協(xié)同降低門脈壓力作用，

9、理論上在預(yù)防首次靜脈曲張出血時(shí)比單獨(dú)阻斷劑更有效u不過，最近的兩個(gè)更大型的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)沒能證實(shí)這些有益的結(jié)果，且在聯(lián)合治療組觀察到更多的副作用 目前不推薦阻斷劑與ISMN聯(lián)合使用來進(jìn)行預(yù)防性治療 非選擇性阻斷劑與EVL聯(lián)合預(yù)防首次靜脈曲張出血 由于初步結(jié)果沒有差異，目前不推薦聯(lián)合應(yīng)用 單獨(dú)EVL組EVL+普萘洛爾組靜脈曲張復(fù)發(fā)更常見副作用更多無論患者有無肝硬化高危靜脈曲張兩組間在出血或死亡率方面沒有區(qū)別 u在最近進(jìn)行的一個(gè)多中心試驗(yàn)中，有靜脈曲張和對(duì)阻斷劑有禁忌或不耐受的肝硬化患者被隨機(jī)給予ISMN或安慰劑u令人驚奇的是，ISMN組治療1年和2年的首次靜脈曲張出血的概率較大(p 0.05

10、6)u生存率沒有區(qū)別u接受ISMN的患者副作用更常見n另外一個(gè)在有腹水的肝硬化患者中進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步支持這些結(jié)果 單用ISMN組肝硬化患者不應(yīng)該單獨(dú)應(yīng)用硝酸鹽類 ISMN是一種作用較強(qiáng)的靜脈擴(kuò)張劑，可能通過加劇肝硬化患者的舒血管狀態(tài)導(dǎo)致這些患者死亡率增加 外科分流術(shù)或TIPS u雖然在預(yù)防首次靜脈曲張出血方面非常有效u但從肝臟分流血液導(dǎo)致的腦病更常見、死亡率更高 不應(yīng)該用于靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防 內(nèi)鏡硬化療法 結(jié)果存在著爭(zhēng)議硬化治療組的死亡率明顯比假想治療組高 建議：硬化治療不應(yīng)該用于靜脈曲張出血的一級(jí)預(yù)防 早期研究的結(jié)果是很有前途晚一些的研究顯示沒有益處一個(gè)前瞻性隨機(jī)化協(xié)作試驗(yàn)顯示急性靜

11、脈曲張出血的肝硬化患者治療急性靜脈曲張出血的肝硬化患者治療 1.一般措施一般措施 收入ICU復(fù)蘇 評(píng)估患者的氣道開放周圍靜脈通路 維持血液動(dòng)力穩(wěn)定、血紅蛋白接近8g/dL 避免過于積極的用鹽水復(fù)蘇 u有明顯凝血功能障礙和/或血小板減少癥的患者可考慮輸注新鮮冰凍血漿或血小板 u上消化道出血的肝硬化患者發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌性感染（SBP和其它感染）的風(fēng)險(xiǎn)高u所有肝硬化伴GI出血患者均應(yīng)開始短程（最多7天）抗生素預(yù)防性應(yīng)用u推薦使用口服諾氟沙星（400mg BID）或靜脈使用環(huán)丙沙星（不能口服服藥者）進(jìn)展期肝硬化患者首選靜脈使用頭孢三嗪尤其在喹諾酮類耐藥菌高發(fā)的中心控制急性出血預(yù)防早期復(fù)發(fā)的特殊措施控制急性

12、出血預(yù)防早期復(fù)發(fā)的特殊措施 最近對(duì)15個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析將急診硬化治療與藥物性治療（垂體后葉素硝酸甘油，特利加壓素，生長(zhǎng)抑素或奧曲肽）進(jìn)行了比較，顯示藥物治療有相似的效果而副作用較少，因此表明藥物治療應(yīng)作為靜脈曲張出血的一線治療 阻斷劑不應(yīng)該用于急性出血，因?yàn)闀?huì)降低血壓并會(huì)減少與出血有關(guān)的生理性心率增加 u垂體后葉素是最強(qiáng)的內(nèi)臟血管收縮劑，會(huì)減少所有內(nèi)臟器官的血流，因此導(dǎo)致入門脈血液的減少并降低門脈壓力u垂體后葉素的臨床使用因其多種副作用而受到限制，這與其強(qiáng)大的血管收縮特性有關(guān)，包括心臟和外周器官的缺血、心律失常、高血壓和腸道缺血u雖然其療效和安全性可因合用硝酸鹽類而得以明顯提高，但聯(lián)合治療

13、的副作用仍然較特利加壓素、生長(zhǎng)抑素或其類似物相關(guān)的副作用高，因此只能在最高有效劑量下持續(xù)應(yīng)用最多24小時(shí)，以使其副作用盡可能少出現(xiàn)u垂體后葉素持續(xù)靜脈輸注0.2-0.4U/min，最多可增加到0.8U/min。應(yīng)該同時(shí)靜脈應(yīng)用硝酸甘油，開始劑量為40ug/min，最大可增加到400ug/min，調(diào)整到維持收縮壓90mmHg 垂體后葉素u特利加壓素是合成的垂體后葉素類似物，其生物活性時(shí)間更長(zhǎng)，副作用明顯更少，可有效控制急性靜脈曲張出血，并且可以降低死亡率u但在美國還不能使用u特利加壓素首劑2 mg靜脈用藥，每4個(gè)小時(shí)推注2 mg，當(dāng)出血得以控制后可以逐步將劑量減少到每4個(gè)小時(shí)1mg 特利加壓素u

14、生長(zhǎng)抑素及其類似物如奧曲肽和伐普肽等在藥理劑量下也可以引起內(nèi)臟血管收縮。雖然有認(rèn)為這種效應(yīng)是由于抑制了擴(kuò)血管肽（主要是胰高血糖素）的釋放，但最近的研究顯示奧曲肽有局部縮血管效應(yīng)u生長(zhǎng)抑素及其類似物如奧曲肽和伐普肽的優(yōu)勢(shì)是其安全性，可以連續(xù)使用5天甚至更長(zhǎng)u這些藥物中，在美國只有奧曲肽可以使用，大部分是首次靜脈推注50ug，繼以50ug/h持續(xù)輸注。生長(zhǎng)抑素的使用是250ug靜脈推注繼以250ug/h輸注。伐普肽為50ug靜脈推注繼以50ug/h輸注。 生長(zhǎng)抑素及其類似物u不過對(duì)奧曲肽試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果有爭(zhēng)議u更近期對(duì)生長(zhǎng)抑素類似物試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析大體上顯示其有效作用微不足道u單獨(dú)使用奧曲

15、肽可能沒用的原因是，與特利加壓素相比，奧曲肽的用藥方式會(huì)產(chǎn)生快速耐受，且作用時(shí)間極短u不過，奧曲肽做為內(nèi)鏡治療的輔助治療似乎是有用的 爭(zhēng) 議u對(duì)涉及404例患者的10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，與硬化治療相比，EVL對(duì)出血的初期控制有明顯的好處u另外，薈萃分析中的一個(gè)研究顯示雖然HVPG在EVL和硬化療法后很快明顯升高u在硬化療法組研究期間（5天）持續(xù)升高uEVL后48小時(shí)HVPG已降到基線水平u因此，對(duì)于急性食管靜脈曲張出血，根據(jù)共識(shí)EVL是內(nèi)鏡下治療的首選形式，但硬化療法推薦用于在技術(shù)上EVL不可行的患者 最佳的內(nèi)鏡治療方法急性靜脈曲張出血最合理的治療方法 u內(nèi)鏡治療與藥物治療聯(lián)合應(yīng)

16、用是急性靜脈曲張出血最合理的治療方法u對(duì)8個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析顯示，與單獨(dú)內(nèi)鏡下治療（硬化療法或EVL）相比u內(nèi)鏡治療加用藥物治療（奧曲肽、生長(zhǎng)抑素、伐普肽）會(huì)提高對(duì)出血的初期控制和5天止血效果u但在死亡率或嚴(yán)重不良事件方面沒有差異 救援治療（補(bǔ)救治療）救援治療（補(bǔ)救治療）u雖然有急診內(nèi)鏡和/或藥物治療，仍有約10-20患者靜脈曲張出血無法控制或早期復(fù)發(fā)uHVPG升高20mmHg（于出血24小時(shí)內(nèi)測(cè)量）顯示對(duì)治療失敗有預(yù)測(cè)意義u對(duì)于內(nèi)鏡或藥物治療無效的患者，分流治療無論是分流手術(shù)（Child A級(jí)患者）還是TIPS ，作為補(bǔ)救治療均證明臨床上有效u分流手術(shù)和TIPS的進(jìn)行取決于當(dāng)?shù)貙＜业慕?jīng)驗(yàn)

17、u氣囊填塞在臨時(shí)性控制出血方面非常有效，可迅速控制超過80患者的出血u但是，其使用有潛在的致死性并發(fā)癥如誤吸、移位和食管的壞死/穿孔，死亡率高達(dá)20u氣囊填塞可作為無法控制的出血者的姑息性（臨時(shí)）措施（最多24小時(shí)），以安排更確定療效的治療方法（如TIPS或內(nèi)鏡下治療）u應(yīng)用氣囊填塞時(shí)，強(qiáng)烈建議注意保護(hù)氣道 氣囊填塞胃靜脈曲張胃靜脈曲張 u對(duì)于胃靜脈曲張出血處理，缺乏可信性的內(nèi)容放在指南中u型胃靜脈曲張（GOV1）是食管靜脈曲張沿胃小彎的延伸，因此其處理方法應(yīng)該與食管靜脈曲張相似 uIGV1是繼發(fā)于孤立的脾靜脈血栓形成，在這種情況下治療方法包括脾切術(shù) u與內(nèi)鏡下硬化療法或EVL相比，對(duì)于急性胃

18、底靜脈曲張出血而言，以組織粘合劑如N-丁酰-氰基丙烯酸酯、異丁基-2-氰基丙烯酸酯進(jìn)行內(nèi)鏡下靜脈曲張閉塞更為有效，可以更好地控制初始出血且再出血率更低u如果沒有這些藥物或者操作者對(duì)這種療法不熟悉，TIPS應(yīng)當(dāng)做為一線治療方法, TIPS對(duì)于無法控制的胃靜脈曲張出血的價(jià)值，其出血控制率超過90 u如果不能進(jìn)行內(nèi)鏡下治療或者內(nèi)鏡下治療有1次失敗,就可以推薦用TIPS 急性胃底靜脈曲張出血 急性靜脈曲張出血停止的肝硬化患者急性靜脈曲張出血停止的肝硬化患者 u急性靜脈曲張出血發(fā)作后存活的患者再出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很高u未行治療者在本次出血1-2年內(nèi)中位再出血率為60左右，死亡率33 u對(duì)于靜脈曲張出血發(fā)作后恢復(fù)的患者，如果至少24小時(shí)沒有出血的證據(jù)，就有必要在出院前開始進(jìn)行預(yù)防再出血的治療u需要分流手術(shù)/TIPS控制急性出血的患者不需要進(jìn)一步的預(yù)防性措施 u非選擇性阻斷劑與一種ISMN聯(lián)合使用有協(xié)同降低門脈壓力作用u預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅獌?yōu)選的藥物療法可能是一種非選擇性阻斷劑與一種硝酸鹽聯(lián)合使用u不過，與單獨(dú)應(yīng)用阻斷劑相比，聯(lián)合療法的副作用