沐舒坦ARDS篇

1、沐舒坦沐舒坦在在ALI/ARDSALI/ARDS患者中的應用患者中的應用內(nèi)容提要內(nèi)容提要 ALI/ARDS的病理生理特點及治療原則的病理生理特點及治療原則 從從ALI/ARDSALI/ARDS指南的藥物治療引發(fā)的思考指南的藥物治療引發(fā)的思考 沐舒坦防治沐舒坦防治ALI/ARDS的機制及研究進展的機制及研究進展 ALI/ARDS的發(fā)病情況的發(fā)病情況 急性肺損傷(ALI)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是一種常見危重癥，病死率極高，嚴重威脅重癥患者的生命并影響其生存質(zhì)量。 2005年的研究顯示，ALIARDS發(fā)病率為每年7910萬和5910萬。嚴重感染時， ALIARDS患病率可高達25%-50%。

2、總體來說，目前ARDS的病死率仍較高，一項薈萃分析顯示，ARDS的病死率高達50%。 ALIARDS明顯增加了社會和經(jīng)濟負擔，甚至可與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、哮喘或心肌梗死等相提并論。急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006(2006）ALI/ARDS的病理生理特點的病理生理特點各種損傷（如嚴重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾?。┓蚊氀軆?nèi)皮通透性增加肺泡上皮細胞損傷彌漫性肺間質(zhì)水腫及肺泡水腫病理生理特征病理生理特征：肺容量減少、肺順應性下降、嚴重的通氣/血流比例失調(diào)急性低氧性呼吸功能不全或衰竭臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：進行性低氧血癥

3、和呼吸窘迫肺部影像學表現(xiàn)肺部影像學表現(xiàn)：非均一性的滲出性病變急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006(2006）失活表面活性物質(zhì)正常肺泡正常肺泡急性期受損肺泡急性期受損肺泡完整II型細胞壞死或凋亡的壞死或凋亡的IIII型細胞型細胞表面活性物質(zhì)層II型細胞肺泡腔遷移的白細胞透明膜肺泡巨噬細胞激活的白細胞富含蛋白的水腫液氧化劑氧化劑中國指南：中國指南：ALI/ARDS的治療原則的治療原則原發(fā)病治療呼吸支持治療：包括氧療、機械通氣。ALI/ARDS藥物治療： 液體管理 糖皮質(zhì)激素 一氧化氮（NO）吸入 肺泡表面活性物質(zhì)（PS） 前列腺素E1（PG

4、E1） 抗氧化劑：丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸（NAC） 環(huán)氧化酶抑制劑 細胞因子單克隆抗體或拮抗劑 己酮可可堿 重組人活化蛋白 酮康唑 魚油急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006(2006）肺泡表面活性物質(zhì)肺泡表面活性物質(zhì)(PS) 治療治療ALI/ARDS的理論基礎(chǔ)的理論基礎(chǔ)PS 是由肺泡型細胞分泌的一種脂蛋白，主要成分是二棕擱酰卵磷脂，分布于肺泡液體分子層的表面表面活性物質(zhì)層。PS的生理意義在于能降低肺泡表面張力，增加肺的順應性，維持肺泡容積穩(wěn)定，并能減輕肺部炎癥反應，阻止氧自由基對細胞膜的氧化損傷，防止肺不張和肺水腫。動物模型和肺泡

5、II型上皮細胞離體培養(yǎng)的體外研究結(jié)果顯示，氧自由基等造成肺損傷時，II型細胞內(nèi)的PS前體物質(zhì)減少，其分泌到肺泡的板層體也減少；而在肺損傷恢復期，它們的量有顯著增加。由此表明肺損傷時肺泡II型上皮細胞PS的合成和分泌功能受損，易引起肺泡塌陷。因此，補充PS可能成為ARDS的治療手段。急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006）封志純等封志純等. 國外醫(yī)學生理、病理科學與臨床分冊國外醫(yī)學生理、病理科學與臨床分冊 1995;15:269-271現(xiàn)狀與思考現(xiàn)狀與思考 現(xiàn)狀現(xiàn)狀：目前市場上的外源性PS制劑（如豬肺磷脂注射液固爾蘇）價格非常昂貴，且用藥途

6、徑不便，需行氣管插管經(jīng)導管滴注給藥，并且有可能因為操作技術(shù)等因素無法達到有效的肺沉積率而不能發(fā)揮應有療效。 思考思考：具有促進肺泡II型上皮細胞合成及分泌內(nèi)源性PS作用的藥物如沐舒坦，是否可為防治ARDS提供一種良好的治療選擇？抗炎抗氧化藥物治療抗炎抗氧化藥物治療ALI/ARDS的理論基礎(chǔ)的理論基礎(chǔ)中國指南中國指南：全身和局部炎癥反應是ALI/ARDS發(fā)生和發(fā)展的重要機制。研究顯示，血漿和肺泡灌洗液中炎癥因子濃度升高與ARDS病死率呈正相關(guān)。歐美聯(lián)席會議共識歐美聯(lián)席會議共識：激活的炎癥細胞會釋放高活性的氧自由基代謝物包括過氧化氫等。正常情況下機體自身具有抗氧化防御機制，可通過抗氧化酶系統(tǒng)（如S

7、OD）和小分子自由基清除劑（如Vit E）清除這些氧自由基代謝物。但ARDS時，防御機制受損，肺和其他組織就會暴露在氧化損害中。藥物干預途徑包括增強肺抗氧化防御功能（GSH ，N-乙酰半胱氨酸）和增加氧自由基清除劑（Vit E）。因此，抗炎抗氧化成為ARDS的一種治療手段。急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南急性肺損傷急性呼吸窘迫綜合征診斷和治療指南(2006）Artigas A, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1332-1347.思考思考 思考：既然指南提及的丙半胱氨酸和N-乙酰半胱氨酸可通過提高細胞內(nèi)谷胱甘肽水平，依靠其氧化還原反

8、應來清除體內(nèi)氧自由基，從而減輕肺損傷。那么同樣被研究證實具有抗炎抗氧化作用的藥物如沐舒坦，是否可為防治ARDS提供一種新型治療選擇？沐舒坦沐舒坦獨有五大機制，獨有五大機制，實現(xiàn)從肺泡到氣管的全面保護實現(xiàn)從肺泡到氣管的全面保護II型肺泡細胞分泌表面活性物質(zhì)（掃描電鏡8300） 沐舒坦，直接針對沐舒坦，直接針對ARDSARDS藥物治療的藥物治療的2 2大作用靶點大作用靶點Hohlfeld J, et al. Eur Respir J 1997;10:482491.Wauer RR, et al. Eur J Pediatr 1992;151:357-363.Winsel K. Pneumologi

9、e 1992;46(9); 461-475 German Fraschini F, et al. Curr Ther Res 1988;43:734-742.乙酰轉(zhuǎn)移酶花生四花生四 烯烯 酸酸磷脂酶磷脂酶 A A2 2O2NADPHNADPH氧化酶氧化酶O2H2O2. OHOCl 白三烯白三烯前前 列列 腺腺 素素血栓素血栓素沐舒坦促進表面活性物質(zhì)的合成與釋放沐舒坦促進表面活性物質(zhì)的合成與釋放 趙云平，蔣耀光趙云平，蔣耀光. . 創(chuàng)傷外科雜志創(chuàng)傷外科雜志. 2001;3(2):145-7. 2001;3(2):145-7. 減少減少細胞因子及細胞因子及花生花生四烯酸四烯酸代謝物的生成代謝物的生

10、成. .乙 酰 轉(zhuǎn) 移 酶花花 生生 四四 烯烯 酸酸磷脂酶磷脂酶 A A2 2O2NADPHNADPH氧化酶氧化酶O2H2O2. OHOCl 白白 三三 烯烯前前 列列 腺腺 素素血血 栓栓 素素沐舒坦抗沐舒坦抗炎及抗氧化特性炎及抗氧化特性 沐舒坦沐舒坦抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2A2活化乙酰轉(zhuǎn)移酶活化乙酰轉(zhuǎn)移酶 直接清除氧自由基直接清除氧自由基 抑制脂質(zhì)過氧化抑制脂質(zhì)過氧化 抗氧化抗氧化抗炎抗炎沐舒坦沐舒坦促進促進PSPS合成和分泌合成和分泌沐舒坦對肺泡沐舒坦對肺泡IIII型上皮細胞的修復作用型上皮細胞的修復作用肺組織電鏡觀察結(jié)果肺組織電鏡觀察結(jié)果高習文等高習文等. 中國抗感染化療雜志中國抗感

11、染化療雜志 2004;4(3):172-174氨溴索治療組見肺泡II型上皮細胞內(nèi)的板層體空泡化較感染組減輕。肺泡表面的PS層分布較均勻，未見明顯斷裂。（400 000）感染組可見肺泡II型上皮細胞內(nèi)的板層體空泡化，肺泡腔表面的PS層發(fā)生斷裂或粗糙不平，肺泡腔內(nèi)可見脫落的晶格狀的管髓體。（200 000）對照組可觀察到肺泡II型上皮細胞內(nèi)正常的板層小體結(jié)構(gòu)和即將向肺泡腔釋放的管狀髓磷脂結(jié)構(gòu)（70 000）溴己新（溴己新（Na 872872）活性產(chǎn)物）活性產(chǎn)物VIIIVIII（即沐舒坦）（即沐舒坦）對肺泡對肺泡IIII型上皮的作用型上皮的作用Cerutti P, Kapanci Y.方法方法：這項

12、研究中，50只Wistar大鼠被分為5組，分別接受：A和B組：沐舒坦100mg，治療3-6天。C和D組：沐舒坦200mg，治療3-6天。T組：安慰劑。 觀察項目觀察項目：治療結(jié)束后1天處死實驗鼠，將肺灌洗原位固定后，分別用光學和電子顯微鏡進行形態(tài)學檢測分析。Cerutti P, et al. Respiration 1979;37:241-251.沐舒坦增加肺泡沐舒坦增加肺泡IIII型細胞及板層小體比率，型細胞及板層小體比率，促進表面活性物質(zhì)生成促進表面活性物質(zhì)生成研究顯示，沐舒坦研究顯示，沐舒坦顯著增加肺泡顯著增加肺泡IIII型上皮細胞型上皮細胞/ /肺泡組織的體積比率肺泡組織的體積比率（V

13、 Vep2ep2/V/VT T），并顯著增加板層小體），并顯著增加板層小體/ /肺泡組織（肺泡組織（V VLBLB/V/VT T）和板層小體）和板層小體/ /肺肺泡泡IIII型上皮細胞比率（型上皮細胞比率（V VLBLB/V/Vep2ep2），促進表面活性物質(zhì)的生成），促進表面活性物質(zhì)的生成。 Vep2/VT VLB/Vep2 VLB/VTCerutti P, et al. Cerutti P, et al. RespirationRespiration 1979;37:241- 1979;37:241-251251.沐舒坦沐舒坦200mg200mg治療治療3 3天（天（C C組）或組）或6

14、6天（天（D D組）與對照組（組）與對照組（T T組）的比較組）的比較沐舒坦沐舒坦抗炎抗氧化抗炎抗氧化研究目的：驗證沐舒坦清除活性氧如過氧化氫（H2O2）、次氯酸（HCIO）、氫氧自由基（OH）和超氧自由基（O2-），以及抑制自由基誘導的亞油酸過氧化反應的作用，證明其抗氧化特性。研究顯示，沐舒坦具有廣泛的抗氧化活性，能夠有效清除次氯酸和降低氫氧自由基的產(chǎn)生，并能夠分解過氧化氫，防止脂質(zhì)過氧化。這對于臨床保護肺組織防止其氧化損傷具有重要意義。沐舒坦有效清除活性氧，抑制脂質(zhì)過氧化沐舒坦有效清除活性氧，抑制脂質(zhì)過氧化Nowak D-Free Radical Biology Medicine 1994

15、;16;517-522沐舒坦對沐舒坦對ALIALI肺保護作用的研究肺保護作用的研究方法方法： 7575例急性肺損傷病人隨機分為常規(guī)治療組例急性肺損傷病人隨機分為常規(guī)治療組(37(37例例) )和沐和沐舒坦治療組舒坦治療組(38(38例例) )，沐舒坦治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，沐舒坦治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用沐舒坦加用沐舒坦1g/d1g/d，靜滴靜滴3d3d。 監(jiān)測指標：監(jiān)測指標：血液中的血液中的IL-6IL-6，IL-8IL-8和和TNFTNF- -a a水平水平動脈血氣分析動脈血氣分析SISIR RS S評分評分兩組患者兩組患者ARDS的發(fā)病率和死亡率的發(fā)病率和死亡率趙中江，等。中國現(xiàn)代醫(yī)學雜

16、志趙中江，等。中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志2004；14（22):106-108沐舒坦顯著抑制炎癥介質(zhì)釋放沐舒坦顯著抑制炎癥介質(zhì)釋放治療后的炎癥介質(zhì)濃度治療后的炎癥介質(zhì)濃度（ng/mL）趙中江，等。中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志趙中江，等。中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志2004；14（22):106-108常規(guī)治療組常規(guī)治療組沐舒坦組沐舒坦組 沐舒坦組患者的沐舒坦組患者的IL-6IL-6、IL-8IL-8和和TNF- TNF- 下降更明顯，與常規(guī)治療組相比，下降更明顯，與常規(guī)治療組相比，具有顯著統(tǒng)計學意義，具有顯著統(tǒng)計學意義，P P0.050.050 02020404060608080100100120120140140160160

17、180180IL-6IL-6IL-8IL-8TNF-TNF-1317416781279145P100mg）時才有一定的促進作用張國清，等張國清，等. . 國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊國外醫(yī)學呼吸系統(tǒng)分冊. 2003;23(2):76-8. 2003;23(2):76-8. 沐舒坦可降低沐舒坦可降低ARDS發(fā)病率和死亡率發(fā)病率和死亡率沐舒坦治療組的沐舒坦治療組的ARDSARDS發(fā)病率和死亡率發(fā)病率和死亡率均明顯低于常規(guī)治療組，均明顯低于常規(guī)治療組，具有顯著統(tǒng)計學差異具有顯著統(tǒng)計學差異（P0.05）趙中江，等。中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志趙中江，等。中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志20042004；1414（22):106-1082

18、2):106-108發(fā)生率（發(fā)生率（%）0102030405060708090100常規(guī)治療組常規(guī)治療組39.78.1沐舒坦組沐舒坦組13.50ARDS發(fā)病率發(fā)病率死亡率死亡率沐舒坦有效改善氧合氧合指數(shù)沐舒坦有效改善氧合氧合指數(shù)氧合指數(shù)（ PaO2/FIO2 ）均值 (mmHg)張張清清, , 等等. . 華中醫(yī)學雜志華中醫(yī)學雜志. 2003;27(4):174-6. 2003;27(4):174-6. 沐舒坦提高肺部順應性肺順應性沐舒坦提高肺部順應性肺順應性肺順應性（CL )均值(ml/cmH2O)張清張清, , 等等. . 華中醫(yī)學雜志華中醫(yī)學雜志. 2003;27(4):174-6. .

19、 2003;27(4):174-6. 沐舒坦有效降低肺損傷沐舒坦有效降低肺損傷肺損傷評分張清張清, , 等等. . 華中醫(yī)學雜志華中醫(yī)學雜志. 2003;27(4):174-6. . 2003;27(4):174-6. 原研品質(zhì)，信心保證原研品質(zhì)，信心保證全球超過全球超過100100個國家約個國家約500500萬萬患者患者- -年年的的使用經(jīng)驗使用經(jīng)驗原研產(chǎn)品，獨原研產(chǎn)品，獨有有5 5年保質(zhì)期，年保質(zhì)期，信心保障信心保障 祛痰市場祛痰市場第一品牌第一品牌BIBIMalerba M.Malerba M. Expert Opin Drug Metab Toxicol. Expert Opin Dr

20、ug Metab Toxicol. 2008;4(8):1119-1129. 2008;4(8):1119-1129. 總結(jié)總結(jié) 炎癥反應和氧自由基導致肺組織損傷和表面活性物質(zhì)減少是ALI/ARDS發(fā)生發(fā)展的主要原因 沐舒坦具有促進表面活性物質(zhì)合成和廣泛的抗炎抗氧化，作用，直接針對ALI/ARDS藥物治療的2大作用靶點 沐舒坦為ALI/ARDS患者提供有效的肺保護作用，促進呼吸功能的恢復，并顯著降低ARDS的發(fā)病率和死亡率沐舒坦沐舒坦針產(chǎn)品信息針產(chǎn)品信息 通用名稱:鹽酸氨溴索注射液 商品名稱:沐舒坦/Mucosolvan 劑型:小水針(靜脈注射液) 規(guī)格:2ml/15mg/支 包裝:安瓿 5支/盒 有效期:60個月 全國建議零售價格:36.9元/盒.7.38元/支.仿制品產(chǎn)品信息沐舒坦蘭蘇開順伊諾舒維可萊菲得欣津欣劑型小水針粉針粉針小水針大輸液粉針規(guī)格15mg/2ml/支30mg/支30mg/支15mg/2m/支30mg/4ml/支30mg/100ml15mg/支包裝5支/盒2支/盒1支/盒10支/盒5支/盒100ml/瓶1支/盒零售價格(參考)7.5元/支14元/支8.6-16元/支不等 6.5元/支14元/支 35元/瓶5-10元/支生