已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、附件已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則目 錄一、概述2二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則2（一）持有人是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體2（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響2（三）研究用樣品的選擇原則2（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則2三、變更原料藥生產(chǎn)工藝2（一）總體考慮2（二）變更分類2四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝2（一）總體考慮2（二）處方變更分類2（三）工藝變更分類2原料藥：2（一）品種概述2（二）立題合理性2（三）變更內(nèi)容及變更理由2（四）變更研究2口服固體制劑：2（一）品種概述2（二）立題合理性2（三）變更內(nèi)容及變更理由2（四）

2、變更研究2注射劑：2（一）品種概述2（二）立題合理性2（三）變更內(nèi)容及變更理由2（四）變更研究2一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)/藥品上市許可持有人，以下簡(jiǎn)稱持有人）開(kāi)展已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究。生產(chǎn)工藝變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變化所開(kāi)展的研究驗(yàn)證工作。這些變化可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究主要包括化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)工藝變更。對(duì)于按化學(xué)藥品管理的發(fā)酵類產(chǎn)品、胰島素類產(chǎn)品等品種，持有人可根據(jù)實(shí)際情況，參考本指導(dǎo)原則或生物制品指導(dǎo)原則開(kāi)展變更研究。本指導(dǎo)原則在2008年版變更指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上

3、，對(duì)生產(chǎn)工藝變更部分進(jìn)行了細(xì)化，主要闡述生產(chǎn)工藝變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中所例舉的數(shù)據(jù)范圍均僅具參考價(jià)值，持有人可結(jié)合產(chǎn)品具體情況，參考本指導(dǎo)原則的相關(guān)技術(shù)要求，開(kāi)展變更研究驗(yàn)證工作。為便于把握變更可能對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中等變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響；III類變更屬于重大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。變更類別劃分考慮了目前藥品

4、注冊(cè)管理對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定，并參考了國(guó)外的有關(guān)技術(shù)要求，目的是為了幫助持有人有針對(duì)性地開(kāi)展變更研究。本指導(dǎo)原則所指變更是針對(duì)已上市化學(xué)藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見(jiàn)已頒布的相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，或其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。如果通過(guò)其他科學(xué)的研究工作所得到的結(jié)論亦能證明變更對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響，在有充分依據(jù)的基礎(chǔ)上，可以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。二、已上市化

5、學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則所指變更均為產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，針對(duì)其產(chǎn)品所進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）持有人（原為生產(chǎn)企業(yè)）是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體持有人基于生產(chǎn)等方面的需要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更并開(kāi)展相應(yīng)的研究工作。持有人應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更時(shí)，持有人應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。變更研究工作的主體是持有人。持有人在對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，原料藥和制劑是

6、否符合中國(guó)藥典/國(guó)際主流藥典以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，制劑與參比樣品質(zhì)量是否一致、臨床是否等效。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，生產(chǎn)工藝某一方面變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)全面的影響。當(dāng)體外研究結(jié)果尚無(wú)法準(zhǔn)確判定變更對(duì)產(chǎn)品的影響時(shí)，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。研究工作一般應(yīng)從以下方面考慮：1評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品的影響產(chǎn)品生產(chǎn)工藝計(jì)劃進(jìn)行變更后，需通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性

7、和質(zhì)量可控性的影響，通常可包括對(duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性等方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。研究工作宜根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別、原料藥及/或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對(duì)于生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察，宜首先選擇或建立合理的分析方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時(shí)則需根據(jù)已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則附件1或2來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，需提供充分的安全性以及雜質(zhì)限度依據(jù)，可參照決策樹(shù)來(lái)考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒

8、理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行溶出/釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改變。2評(píng)估生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與參比樣品的等同性或等效性生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品應(yīng)與參比樣品保持質(zhì)量等同，臨床等效。在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)行全面的分析，評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。一般可通過(guò)對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較和分析，并與參比樣品進(jìn)行比較研究，判定變更后與變更前產(chǎn)品/參比樣品

9、結(jié)果是否是等同的。這些比較研究可以包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也可包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、釋放度比較實(shí)驗(yàn)）一般采用變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后13批樣品進(jìn)行。重大變更通常采用變更后3批樣品進(jìn)行對(duì)比研究，微小變更可采用變更后1批樣品進(jìn)行研究。（做了明確）根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的級(jí)別，評(píng)估是否需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察及穩(wěn)定性考察方案，變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用13批樣品進(jìn)行36個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。重大變更一般采用3批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，微小變更可采用1批樣品進(jìn)行試驗(yàn)。（做了明確，以前為1-3

10、批次）穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于重大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí)間。對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品批次和考察時(shí)間還需符合相關(guān)技術(shù)要求。某些情況下，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種變更，則需要通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。

11、（無(wú)標(biāo)準(zhǔn)、有風(fēng)險(xiǎn)、很難施行，與原版本一致）（三）研究用樣品的選擇原則已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用在實(shí)際商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)的樣品。（08版為應(yīng)采用中試以上規(guī)模的樣品）原料藥可與變更前產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，但應(yīng)考慮對(duì)關(guān)聯(lián)制劑的質(zhì)量影響，及時(shí)將變更情況通知制劑生產(chǎn)企業(yè)。（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則生產(chǎn)工藝某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)

12、原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于不同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開(kāi)展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。例如某藥物普通片處方中輔料種類變更屬于本指導(dǎo)原則重大變更的范疇；在處方中輔料變更的同時(shí)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加HPLC檢查，屬于藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)微小變更的范疇。對(duì)于上述關(guān)聯(lián)變更，需分別按照輔料重大變更及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)微小變更的要求，開(kāi)展相應(yīng)的研究工作?？傮w上，由于輔料重大變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進(jìn)行有關(guān)生物學(xué)研究工作。三、

13、變更原料藥生產(chǎn)工藝本指導(dǎo)原則變更原料藥生產(chǎn)工藝系指化學(xué)合成的原料藥生產(chǎn)工藝的變更，一般包括變更生產(chǎn)路線（如縮短、延長(zhǎng)或調(diào)整生產(chǎn)路線等）、變更生產(chǎn)條件（如攪拌方式、干燥方式等工藝原理變更，投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌速度、攪拌時(shí)間等工藝參數(shù)變更）、變更物料控制/過(guò)程控制（如變更試劑、起始原料來(lái)源、制備工藝、質(zhì)量控制等）及其他可能的變更。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及多種情況如批量、設(shè)備的變更，此種情況下，需要基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，根據(jù)對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估或研究工作。總之，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對(duì)藥物安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響

14、。（一）總體考慮原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。變更原料藥生產(chǎn)工藝可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認(rèn)為，越接近合成路線最后一步反應(yīng)（不包括成鹽或精制，最后一步反應(yīng)僅限于形成共價(jià)鍵的反應(yīng)，該步反應(yīng)形成的中間體為最終中間體）的變更，越可能影響原料藥質(zhì)量。（刪去由于最后一步反應(yīng)前的生產(chǎn)工藝變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，生產(chǎn)工藝變更對(duì)原料藥質(zhì)量的影響程度通常以變更是否在最后一步反應(yīng)前來(lái)判斷。）研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是

15、雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量），二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進(jìn)行比較研究。例如，當(dāng)原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或類似物的混合物時(shí)，需注意考察異構(gòu)體或類似物的比例在變更后是否仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無(wú)改變。此外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對(duì)某些制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。1雜質(zhì)狀況研究工作主要是評(píng)估原有雜質(zhì)是否有變化，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時(shí)，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對(duì)溶劑殘留量及無(wú)機(jī)雜質(zhì)等進(jìn)行檢查。生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反

16、應(yīng)開(kāi)始考察雜質(zhì)的變化狀況，以及建立適宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)雜質(zhì)狀況研究非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng)的中間體，并對(duì)雜質(zhì)狀況進(jìn)行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn)為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一致，則需對(duì)后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。但是，一般這種理想情況因種種原因很難實(shí)施。例如，沒(méi)有理想的中間體雜質(zhì)檢測(cè)方法，沒(méi)有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進(jìn)行考察等。此時(shí)，也可采用對(duì)原料藥雜質(zhì)水平進(jìn)行檢查的研究方法，證明雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否一致，可以通過(guò)對(duì)變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比

17、較研究?jī)煞N方法中的任一種來(lái)證明，但對(duì)無(wú)法分離的多步反應(yīng)中間體混合產(chǎn)物，是無(wú)法通過(guò)中間體的雜質(zhì)狀況研究來(lái)證明工藝變更前后雜質(zhì)水平一致性的。采用的雜質(zhì)檢查方法應(yīng)對(duì)原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進(jìn)行有效的分離和檢測(cè)。對(duì)于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進(jìn)行翔實(shí)的方法學(xué)研究，變更前后雜質(zhì)水平需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況一致：變更后原料藥中新未知雜質(zhì)未高于化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則及國(guó)際通行指導(dǎo)原則如ICH Q3規(guī)定的鑒定限度，遺傳毒性雜質(zhì)符合ICH M7要求；已知雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)；新使用的溶劑殘

18、留量符合化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定；新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行指導(dǎo)原則的有關(guān)要求。2物理性質(zhì)一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過(guò)結(jié)晶或沉淀來(lái)分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不影響原料藥的物理性質(zhì)，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等物理性質(zhì)。故當(dāng)原料藥的物理性質(zhì)直接影響制劑性能時(shí)，如果最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同

19、。可能影響制劑性能的原料藥物理性質(zhì)主要是粒度及晶型，這里的晶型包含水合物、溶劑化物及無(wú)定形物。個(gè)別情況下，其他物理性質(zhì)如堆密度等可能也是需要考慮的研究?jī)?nèi)容。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及粒度等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，檢測(cè)結(jié)果在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的雜質(zhì)狀況及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說(shuō)明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面的研究。例如，雜質(zhì)個(gè)數(shù)或雜質(zhì)含量超出原標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定，或出現(xiàn)新雜質(zhì)

20、等，需根據(jù)已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行指導(dǎo)原則對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究。（二）變更分類1變更生產(chǎn)路線（1）中等變更在原批準(zhǔn)工藝路線基礎(chǔ)上延長(zhǎng)工藝路線，將原起始物料作為中間體（中間體與原起始物料制備工藝、質(zhì)量一致）。（2）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）合成路線發(fā)生變化。變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料等。2）改變制備方式，如將合成工藝改為發(fā)酵工藝，反之亦同。2變更生產(chǎn)條件（1）微小變更：在已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的，并經(jīng)驗(yàn)證可控制產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的變更（如攪拌時(shí)間和攪拌速度）。應(yīng)同時(shí)滿足下列條件：合成路線和中間體保持不變，成品和中間體

21、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變或提高，對(duì)雜質(zhì)譜和雜質(zhì)含量不產(chǎn)生不良影響；不使用新試劑、新催化劑或新溶劑。（2）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）顯著影響原料藥質(zhì)量的工藝（如關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)）變更。2）變更無(wú)菌原料藥的無(wú)菌/滅菌生產(chǎn)工藝。3）改變最后一步反應(yīng)及后續(xù)工序（包括成鹽、精制）生產(chǎn)條件，并可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更。總體上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據(jù)。另外，還要對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對(duì)比研究。3變更物料控制/過(guò)程控制（1）微小變更：前提條件：生

22、產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更。1）起始原料來(lái)源發(fā)生變更，但其制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化。2）變更原料藥合成工藝中所用溶劑、試劑的來(lái)源，不變更其質(zhì)量。3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況是改善或相當(dāng)?shù)?。如增加起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或收嚴(yán)限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，新方法在專屬性、靈敏度等方面有改進(jìn)和提高。（2）中等變更：前提條件：生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更，變更發(fā)生在除最后一步反應(yīng)以外的其他工藝步驟，不應(yīng)導(dǎo)致原料藥、相應(yīng)中間體質(zhì)量的降低。1）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)

23、狀況是等同的。這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或放寬限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高。例如，這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，但變更后原料藥的質(zhì)量不得降低，即變更應(yīng)不會(huì)對(duì)所涉及中間體（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況應(yīng)是等同的，這是變更需滿足的前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由98%102

24、%修改為90%102%，需對(duì)使用接近含量下限（90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已不屬于中等變更的范疇，需要按照重大變更的要求進(jìn)行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。2）因安全性或質(zhì)量問(wèn)題，增加或替換過(guò)程控制。（3）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）最后一步反應(yīng)放寬物料的控制或過(guò)程控制可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的的變更。例如粗品和精制用試劑（如溶劑、有機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽等）的控制標(biāo)準(zhǔn)放寬或控制項(xiàng)目的減少應(yīng)屬于重大變更。除此之外標(biāo)準(zhǔn)的收緊、控制項(xiàng)目的增加或檢測(cè)方法的優(yōu)化，可結(jié)合具體情況歸屬于中等變更或微小

25、變更。2）起始原料制備工藝發(fā)生變更，且有可能改變雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量。3）對(duì)成品質(zhì)量有重大影響的過(guò)程控制措施的放寬或取消。4）對(duì)成品質(zhì)量有重大影響的起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬。四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更主要包括變更輔料（生產(chǎn)商、型號(hào)、級(jí)別、用量、種類等）、變更生產(chǎn)設(shè)備、變更制備工藝（工藝原理變更如干法制粒和濕法制粒的互變，工藝條件變更如干燥溫度、壓片硬度等）、變更制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及其限度（中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、過(guò)程檢驗(yàn)項(xiàng)目變更）等。（一）總體考慮制劑處方發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：變更的具體情況

26、，變更對(duì)藥品的影響程度，制劑的特性等。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的“關(guān)鍵性”輔料。輔料有時(shí)會(huì)影響藥物的吸收速度與程度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80等表面活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會(huì)引起生物利用度的改變。而對(duì)于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響。對(duì)滲透泵等制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物質(zhì)的種類及用量改變對(duì)藥物釋放速度的影響是很大的，多數(shù)情況下可能影響其體內(nèi)生物利用度。對(duì)于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進(jìn)劑種類或用量改變可能對(duì)藥物皮膚滲透量有較顯著的影

27、響，可能影響產(chǎn)品療效。因此，如果變更涉及上述“關(guān)鍵性”輔料，需考慮進(jìn)行全面的研究工作，全面考察變更后產(chǎn)品與參比樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的一致性。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對(duì)質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋/控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對(duì)產(chǎn)品的影響可能較普通制劑大，需考慮進(jìn)行全面的研究工作。制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行：變更對(duì)藥品的影響程度，制

28、劑生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易等。研究工作中宜重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更是否涉及制劑生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，因?yàn)檫@些關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對(duì)保證藥品質(zhì)量非常重要。以乳劑生產(chǎn)過(guò)程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過(guò)程，原料藥的加入次序也會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變更相比，涉及這些過(guò)程的變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。對(duì)于藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定的真溶液，生產(chǎn)過(guò)程中原輔料加入次序?qū)λ幤焚|(zhì)量基本不會(huì)產(chǎn)生影響；而對(duì)于穩(wěn)定性不佳需要添加穩(wěn)定劑等、或者藥物穩(wěn)定性受pH值影響很大的真溶液，原輔料的加入次序會(huì)對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（二）處方變更分類1輔料生產(chǎn)商、型號(hào)

29、或級(jí)別變更：制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。處方中變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海綿狀腦?。﹩?wèn)題的動(dòng)物來(lái)源的輔料。（1）微小變更：前提條件：改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。輔料供應(yīng)商變更，輔料的型號(hào)、級(jí)別以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍相同。如果上述改變可引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，建議按照中等或重大變更進(jìn)行研究驗(yàn)證。非固體制劑：結(jié)構(gòu)主要為單一化學(xué)實(shí)體（純度95%）的賦

30、形劑供應(yīng)商的變更，或者其他輔料供應(yīng)商的變更。（2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。輔料的功能特性一致。這種變更指輔料種類、輔料的功能和特性沒(méi)有改變，但輔料的來(lái)源（植物源性、動(dòng)物源性等）、型號(hào)或級(jí)別發(fā)生改變。例如，用植物源性或合成輔料替代動(dòng)物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動(dòng)物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200替代微晶纖維素PH101。但對(duì)于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其特性及

31、功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之間的替代不屬于此類范疇。此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥物質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生顯著影響。但是，如果輔料型號(hào)或級(jí)別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響藥物在體內(nèi)的吸收，此時(shí)建議按照重大變更進(jìn)行研究驗(yàn)證。（3）重大變更：不包含在以上變更情況，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的變更均屬于重大變更。2輔料種類變更（1）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。著色劑、芳香劑、矯味劑變更：變更包括增加著色劑；增加或刪除芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中的比例

32、不多于2%（w/w）或2%（w/v）。固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等。（2）重大變更：對(duì)于輔料種類的變更，如果不包含在以上變更情況，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的，涉及增加或減少輔料種類的變更被歸入重大變更。此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。制粒溶劑的變更（例如將乙醇改為水），即使在藥品生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)將其去除，也會(huì)從質(zhì)和量上改變藥品的組成，屬于重大變更。3輔料用量變更（1）微小變更：前提條件：改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變

33、或更加嚴(yán)格。1）普通口服固體制劑輔料用量變更，以其在處方中的百分比（w/w）表示，應(yīng)小于或等于下表中的百分比范圍（本文所述輔料用量范圍均為參考值，持有人應(yīng)結(jié)合具體品種情況進(jìn)行評(píng)估和研究）：輔料輔料占整個(gè)制劑重量的百分比（w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3原為（原為±6）其他±1（原為±2）粘合劑±0.5潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣或硬脂酸鎂±0.25（原為±0.5%）其他±1（原為±2）助流劑滑石粉±1（原為±2）其他±0.1（原為±0.2）薄膜衣±1（原為&#

34、177;2）該百分比是假設(shè)產(chǎn)品中的原料藥按標(biāo)示量/效價(jià)的100%投料，所有輔料的變更累計(jì)應(yīng)不大于5%（原為處方中輔料變更幅度總和一般在10%以內(nèi)）。（例如：一個(gè)產(chǎn)品的處方包括活性成分A、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂，那么乳糖和微晶纖維素變更的絕對(duì)總量不應(yīng)超過(guò)5%（例如乳糖增加2.5%同時(shí)微晶纖維素減少2.5%）2）口服緩釋制劑非調(diào)釋作用的輔料種類及組成變更：處方中非釋藥控制性輔料用量的改變，按重量百分比計(jì)算，應(yīng)小于或等于以下的范圍：非釋藥控制性輔料百分比（w/w）填充劑±5崩解劑淀粉±3其他±1粘合劑±0.5潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣或鎂±0.25其他

35、77;1助流劑滑石粉±1其他±0.1薄膜衣±1其中主藥按標(biāo)示量100%投料，輔料改變總和應(yīng)不大于5%，產(chǎn)品總重量應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。起釋藥控制性輔料種類及組成變更：釋藥控制性輔料的變化量，按重量百分比（w/w）計(jì)算，不超過(guò)原產(chǎn)品處方中所有釋藥控制性輔料的5%。（原變更幅度為±10%（w/w）其中，主藥按標(biāo)示量100%投料。釋藥控制性輔料的所有變化總和應(yīng)不大于原產(chǎn)品處方釋藥控制性輔料總和的5%。產(chǎn)品總重量仍應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。例如：對(duì)于一個(gè)處方由活性成分A、乙基纖維素和增塑劑組成的制劑，如果要求其變更符合微小變更的規(guī)定，那么乙基纖維素和增塑劑的變化量絕

36、對(duì)值的總和就不應(yīng)超過(guò)最初批準(zhǔn)處方中釋藥控制性輔料用量總和的5%，如乙基纖維素增加2.5%，增塑劑增加2.5%。3）非固體制劑已批準(zhǔn)的任何輔料量達(dá)到自身處方量5%的變更。所有輔料變更的總體作用不應(yīng)超過(guò)5%（原一般允許變更幅度為±10%（w/w）。組份的變更應(yīng)基于已獲批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，而不是基于之前的微小變更。變更量已批準(zhǔn)防腐劑量的10%或少于10%。（2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的100%計(jì)算。

37、如片劑按原理論片重計(jì)，顆粒劑按原每袋理論重量計(jì)，軟膏劑按原每支理論重量計(jì)，溶液劑按原每瓶理論重量計(jì)。當(dāng)處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無(wú)論輔料用量是增加還是減少。例如，某藥品處方由原料藥A、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當(dāng)乳糖量增加2.5%和淀粉量減少2.5%，或乳糖量和淀粉量同時(shí)增加2.5%，處方中乳糖和淀粉變更總量實(shí)際為原處方單劑量理論重量的5%。具體變更情況及前提條件：（以下為新增和細(xì)化的部分）1）普通固體制劑崩解劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般淀粉允許變更幅度為±6%（w/w），其他為±2%（w/w），無(wú)

38、論其在制劑中是否同時(shí)具有其他功能，如一種崩解劑同時(shí)還可能是黏合劑。例如：當(dāng)微晶纖維素增長(zhǎng)5%時(shí)，片劑的重量增加，如果新的重量仍在批準(zhǔn)的最初申報(bào)的范圍內(nèi)，則它屬于微小變更。否則，屬于中等或重大變更。包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±2%（w/w），但包衣液組成不能變化。潤(rùn)滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為±0.5%（w/w），其他為±2%（w/w）。助流劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般滑石粉允許變更幅度為±2%（w/w），其他為±0.2%（w/w）。片劑填充劑用

39、量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調(diào)整幅度為±5%（w/w）。制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒(méi)有改變，只調(diào)整了溶劑用量，如1%PVP溶液體積10L，可變?yōu)?.8%PVP溶液體積12.5L；或制粒溶液組成不變，用量允許變更幅度為±10%（w/w）。上述處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和一般在10%以內(nèi)。2）口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑對(duì)于此類制劑，需要結(jié)合制劑藥物釋放機(jī)制和生產(chǎn)工藝等因素進(jìn)行綜合分析，確定哪些是對(duì)藥物釋放有顯著影響的

40、輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對(duì)藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計(jì)算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為：2.1非釋藥控制性輔料用量變更。以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），產(chǎn)品總重量應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。2.2釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w）。對(duì)于治療窗窄的藥物，釋藥控制性輔料用量變更一般允許調(diào)整幅度為±

41、5%（w/w）。（與08版一致）以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計(jì)算，而非按原理論片重計(jì)算。3）半固體制劑半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無(wú)菌局部用藥制劑刪除或降低矯味劑、香精等用量。輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為±10%（w/w），但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。半固體制劑防腐劑用量變更量超過(guò)10%，最多20%。4）非無(wú)菌液體制劑非無(wú)菌液體制劑包括口服溶液劑等。刪除或降低矯味劑、香精等用量。處方中增粘劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更

42、幅度為±10%（w/w）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些輔料應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。對(duì)于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。（3）重大變更：（定義更加具體）此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。緩釋控釋制劑中非釋藥控制性輔料用量變化幅度大于10%；釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于中等級(jí)別變更的改變（如超過(guò)原產(chǎn)品處方中所有釋藥控制性輔料的10%，產(chǎn)品總重量仍符合或略超出原產(chǎn)品質(zhì)量要求）；對(duì)于治療窗窄的藥物

43、，釋藥控制性輔料用量變化幅度大于5%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化。普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化，例如微晶纖維素增加5%時(shí)，片劑的重量增加。如果新的目標(biāo)重量不在批準(zhǔn)的最初申報(bào)的范圍內(nèi)，屬于中等或重大變更，其他輔料的變更情況可參考前面幾個(gè)表格。半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑；半固體制劑防腐劑用量變更超過(guò)20%（包括刪除）或使用不同的防腐劑。制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變。注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑的處方變化也屬于重大變更。以上變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。（三）工藝變更分類1變更生產(chǎn)設(shè)備（1）微小變更：1）將運(yùn)送物料的非自動(dòng)化或非機(jī)械化的

44、設(shè)備改為自動(dòng)化或機(jī)械化的設(shè)備；2）設(shè)計(jì)和工作原理的相同，但容量相同或不同的設(shè)備的變更，前提是批量在申報(bào)/驗(yàn)證范圍內(nèi)。（2）中等變更：無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。如涉及無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（3）重大變更：不包含在以上兩種變更之內(nèi)，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響的生產(chǎn)設(shè)備變更。例如將濕法制粒設(shè)備改變?yōu)楦煞ㄖ屏ＴO(shè)備，或相反變更；將烘箱干燥設(shè)備變?yōu)榱骰哺稍镌O(shè)備或相反變更；無(wú)菌過(guò)濾中濾器孔徑、材質(zhì)變更；延長(zhǎng)總凍干

45、時(shí)間的凍干設(shè)備的替換或增加等。2變更制劑生產(chǎn)過(guò)程（1）微小變更：1）前提條件增加新的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴(yán)格的質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。對(duì)于此類變更，制劑生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法沒(méi)有改變。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。藥物溶出或釋放行為沒(méi)有改變。如果因?yàn)橹苿┥a(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性問(wèn)題而進(jìn)行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。2）在申報(bào)/驗(yàn)證范圍內(nèi)變更工藝參數(shù)，如混合時(shí)間和運(yùn)行速度。3）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更。這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等。4）普通或腸溶片劑、膠囊、栓

46、劑或陰道栓的形狀、尺寸變更。對(duì)于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒(méi)有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹庑危┑?。由于緩釋控釋制劑形狀或尺寸的變化可能?huì)對(duì)藥物釋放行為產(chǎn)生影響，不屬于微小變更的范圍。5）篩網(wǎng)材質(zhì)、目數(shù)相同，僅改變篩子大小，不改變所篩的物料的顆粒大小分布。6）半固體制劑：在已批準(zhǔn)的申請(qǐng)范圍內(nèi)的混合速率、混合時(shí)間、操作速度和持續(xù)時(shí)間的變更，包括將組份（活性成份除外）加入到油相或水相順序變更。（2）中等變更：1）前提條件此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝變更無(wú)菌保證水平不得降低。不引起產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理

47、化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。2）超出申報(bào)/驗(yàn)證范圍的工藝變更，如混合時(shí)間和運(yùn)行速度。例如：普通口服固體制劑、緩釋控釋制劑物料混合過(guò)程的混合時(shí)間及混合速度等變更，半固體制劑混合過(guò)程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過(guò)程的變更，半固體制劑水相與油相混合過(guò)程的變更。3）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更。這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑?，但制劑處方?jīng)]有改變。對(duì)于緩釋制劑/控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定

48、關(guān)系，因此，外形變化在某些時(shí)候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注意?duì)變更前后藥物釋放行為進(jìn)行較為充分的比較研究。4）混懸液藥品原料藥粒徑分布的變更。5）對(duì)于無(wú)菌制劑，包括：對(duì)采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑，取消中間過(guò)程的濾過(guò)環(huán)節(jié)；變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾過(guò)參數(shù)（包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過(guò)材料和孔徑不變）；從單一過(guò)濾器改為兩個(gè)無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器串聯(lián)，或原液/藥液重復(fù)過(guò)濾的過(guò)濾工藝變更等。（3）重大變更：此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。1）制劑生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過(guò)程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏?/p>

49、。2）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性（如形狀變化、加入或取消刻字等）的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。3）制粒溶劑的變更（例如將乙醇改為水），即使在藥品生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)將其去除，也會(huì)從質(zhì)和量上改變藥品的組成，這一變更可能對(duì)配方的質(zhì)量和性能有顯著影響，屬于重大變更。4）無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程變更可能影響藥品無(wú)菌保證水平的，包括：變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過(guò)濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過(guò)度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種滅菌工藝等。用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜

50、。變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗(yàn)證的范疇的。無(wú)菌生產(chǎn)工藝中使用的過(guò)濾器材料或孔徑的變更。使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。無(wú)菌工藝步驟的增加、減少或替代。五、變更研究及信息要求（新增部分，整理了以往若干資料，增加了具體實(shí)施例和可操作性）原料藥：（一）品種概述1同品種上市背景信息：包括品種國(guó)內(nèi)外上市情況、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外藥典收載情況。2申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及最近一次再注冊(cè)的批準(zhǔn)信息等內(nèi)容。3簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)。若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲

51、批準(zhǔn)的原因。如在工藝變更的同時(shí)有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的情況。（二）立題合理性根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。范例：該原料藥已在國(guó)內(nèi)外上市多年，并已收載入歐美主流國(guó)家藥典，安全有效性明確。（三）變更內(nèi)容及變更理由1變更內(nèi)容和變更原因（1）以文字描述及反應(yīng)方程式形式給出變更前生產(chǎn)工藝和變更后生產(chǎn)過(guò)程。變更前的合成路線及工藝描述如下：變更后的合成路線及工藝描述如下：范例：變更前的生產(chǎn)工藝：以*為起始原料，經(jīng)以下反應(yīng)生成*：*與氰化鈉和草酸發(fā)生加成反應(yīng)得到*，再在濃硫酸條件下水解生成*，再與戊酰氯發(fā)生縮合反應(yīng)同時(shí)環(huán)合得到*，再與*發(fā)生N-烴基化反應(yīng)

52、即得*（中間體C4），中間體C4在*催化下與*發(fā)生疊氮化反應(yīng)、最后經(jīng)鹽酸酸化即得*。粗品在丙酮-四氫呋喃（1:2）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶得到精制品。反應(yīng)方程式如下：變更后的生產(chǎn)工藝：；（變更結(jié)晶溶劑）：粗品在異丙醇-乙酸乙酯（1:4）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶得到精制品。反應(yīng)方程式如下：（2）以列表的方式提供各步反應(yīng)的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及變更原因。列表方式的示例如下：原料藥生產(chǎn)工藝變化匯總變更事項(xiàng)變更前工藝變更后工藝主要變化及原因注：如為變更整個(gè)工藝路線，則該表不適用。生產(chǎn)設(shè)備需列明設(shè)備原理、型號(hào)、最大及最小批量等信息。范例：變更前工藝變更后工藝主要變化及原因變更I變更II變更I

53、II（精制工藝）粗品在丙酮-四氫呋喃（1:2）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶粗品在異丙醇-乙酸乙酯（1:4）的結(jié)晶體系中重結(jié)晶結(jié)晶溶劑發(fā)生了變更。變更原因：原結(jié)晶工藝收率較低，雜質(zhì)含量高，新結(jié)晶工藝產(chǎn)品的雜質(zhì)含量顯著降低，且收率有所提高。2關(guān)聯(lián)變更詳細(xì)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的情況。對(duì)于同時(shí)存在多個(gè)變更事項(xiàng)的情況，原料藥的生產(chǎn)工藝變更皆應(yīng)視為主要變更。范例：本次變更生產(chǎn)工藝的同時(shí)對(duì)本品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了相應(yīng)的變更，具體變更內(nèi)容如下：（四）變更研究1變更的合理性評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)分析基于具體問(wèn)題具體分析的原則對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。分析變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響，確定變更的合理性和變更風(fēng)險(xiǎn)。范例：本次工藝變更的事項(xiàng)之一為結(jié)晶溶劑發(fā)生變

54、更。由于結(jié)晶溶劑的變化，終產(chǎn)品的晶型、粒度、雜質(zhì)譜類型皆發(fā)生了顯著變化，對(duì)藥品質(zhì)量有顯著性影響，風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)晶型、粒度的研究和控制，并重點(diǎn)對(duì)變更前后雜質(zhì)譜的分析比較研究和雜質(zhì)控制。2變更研究針對(duì)變更的事項(xiàng)（工藝路線變更、物料變更、工藝參數(shù)變更等）提供相應(yīng)的變更研究綜述資料。如果某項(xiàng)內(nèi)容未變更可在相應(yīng)的欄目下說(shuō)明不適用。如果整個(gè)工藝路線發(fā)生變更則應(yīng)提供以下全部研究?jī)?nèi)容。（1）物料控制（起始原料）如果涉及起始原料的變更或工藝路線的變更，應(yīng)列出起始原料的來(lái)源、執(zhí)行內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的主要項(xiàng)目和限度，并根據(jù)起始原料的具體情況提供生產(chǎn)工藝等必要的信息。范例：起始原料A由*公司提供。提供了該供應(yīng)商的相關(guān)資質(zhì)證

55、明性文件。提供了該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝資料（由供應(yīng)商出具）。該外購(gòu)起始原料的合成以*為起始原料，經(jīng)*、*、*反應(yīng)即得。具體的合成路線如下：建立了起始原料A的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，其中的項(xiàng)目和限度如下：性狀、熔點(diǎn)（*）、IR鑒別、干燥失重（0.5%）、熾灼殘?jiān)?.3%）、重金屬（20ppm）、有關(guān)物質(zhì)（單個(gè)雜質(zhì)0.5%，總雜質(zhì)1.5%）、殘留溶劑（*不得過(guò)、*不得過(guò)）、含量（不低于98.5%）。提供有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)控項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證資料如下：（2）工藝參數(shù)和中間體的研究與控制如果涉及工藝參數(shù)的變更或工藝路線發(fā)生變更，需要列出變更情況，并對(duì)生產(chǎn)中的關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍予以說(shuō)明，并提供詳細(xì)的工藝參

56、數(shù)界定的研究資料。如果涉及中間體中間體質(zhì)控的變更，應(yīng)列出相關(guān)中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。范例：明確變更后各步反應(yīng)的關(guān)鍵工藝參數(shù)和主要中間體的質(zhì)控指標(biāo)，并對(duì)*、精制等關(guān)鍵工藝步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)（如反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、物料比例、溶液的pH值等）進(jìn)行了界定研究。各關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍如下：工藝參數(shù)的確定詳細(xì)研究如下：中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)如下：3工藝驗(yàn)證簡(jiǎn)述對(duì)變更所涉及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的工藝驗(yàn)證內(nèi)容及結(jié)果。范例：說(shuō)明驗(yàn)證批次樣品的批號(hào)、批量、驗(yàn)證地點(diǎn)、驗(yàn)證時(shí)間等信息。提供變更后現(xiàn)行工藝詳細(xì)的操作過(guò)程和工藝流程圖；提供了工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，編號(hào)如下：其中對(duì)*、*、*等步反應(yīng)的*、*等工藝參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示*；針對(duì)結(jié)晶溶劑的變更進(jìn)行了*、*等研究，結(jié)果顯示晶型、粒度等未發(fā)生變更。4結(jié)構(gòu)確證根據(jù)相應(yīng)的指導(dǎo)原則，針對(duì)變更的情況簡(jiǎn)述必要的結(jié)構(gòu)確證研究。范例：本次變更后的工藝采用了全新的合成路線，對(duì)變更后的樣品進(jìn)行了元素分析、紅外、紫外、核磁共振、質(zhì)譜、熱分析（DSC/TGA）和粉末*-射線衍射項(xiàng)目的測(cè)試，并進(jìn)行了解析。C、H、N元素分析實(shí)測(cè)值與理論值基本一致。紅外光譜可見(jiàn)*、*等特征官能團(tuán)的相關(guān)峰，紫外吸收特征顯示結(jié)構(gòu)中存在苯環(huán)，核磁共振H譜顯示*、碳譜顯示*，與*所含的C/H原子數(shù)相符，DEPT譜表明*，HMQC/HMBC譜表明*；E