立普妥更強逆轉(zhuǎn)斑塊學習教案

1、立普妥更強逆轉(zhuǎn)立普妥更強逆轉(zhuǎn)(nzhun)斑塊斑塊第一頁，共36頁。Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.Ambrose1988Nobuyoshi1991Giroud19920 040408080120120160160200200匯總匯總14%18%68%070%50 70%50%MI 前狹窄前狹窄(xizhi)程度程度102030405060708090100Little198880%以上以上(yshng)的的MI發(fā)生在不嚴重狹發(fā)生在不嚴重狹窄窄MI患者患者(hunzh)數(shù)數(shù)(n)MI患者數(shù)患者數(shù)(n)匯總86%狹窄70%第1頁/共36頁第

2、二頁，共36頁。第2頁/共36頁第三頁，共36頁。第3頁/共36頁第四頁，共36頁。立普妥立普妥 ：穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)：穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)(nzhun)斑塊，更早降斑塊，更早降低事件低事件1、立普妥、立普妥 ：能更強效穩(wěn)定：能更強效穩(wěn)定(wndng)逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊2、立普妥、立普妥 ：能更早降低事件：能更早降低事件3、立普妥、立普妥 ：穩(wěn)定：穩(wěn)定(wndng)逆轉(zhuǎn)斑塊逆轉(zhuǎn)斑塊 更早獲益的更早獲益的機制機制 獨特的分子結(jié)構(gòu)和藥代動力學獨特的分子結(jié)構(gòu)和藥代動力學4、立普妥、立普妥 ：安全性好：安全性好第4頁/共36頁第五頁，共36頁。1、立普妥、立普妥 穩(wěn)定穩(wěn)定(wndng)逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)斑塊斑塊 第5頁/共36頁第六頁

3、，共36頁。不穩(wěn)定(wndng)斑塊穩(wěn)定(wndng)斑塊Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431抗炎癥抗炎癥抗氧化抗氧化降低降低LDL-C第6頁/共36頁第七頁，共36頁。斑塊高回聲斑塊高回聲(hushng)指數(shù)變化百分比指數(shù)變化百分比(%)“立普妥組斑塊高回聲的變化意味著斑塊組成的改變，而這種改變可能(knng)減少斑塊破裂的風險.” 立普妥立普妥組組常規(guī)常規(guī)(chnggu)治療組治療組0102030405042%10%GAIN：立普妥：立普妥平均平均32.5mg/天天穩(wěn)定冠心病患者斑塊，減少斑塊破裂穩(wěn)定冠心病患者斑塊，減少斑塊

4、破裂P=0.021Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.n=46n=50第7頁/共36頁第八頁，共36頁。Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68-13.1-13.18.78.7-15-15-10-10-5-50 05 51010p0.0001立普妥20mg(n=24)常規(guī)(chnggu)治療組n=24斑塊體積(tj)變化百分比(%)*#*與基線相比P50% 斑塊仍在進展。斑塊仍在進展。60%LDL-C降低相同幅度，立普妥降低相同幅度，立普妥組斑塊進組斑塊進展低于普伐他汀組。展低于普伐他汀組

5、。45%虛線為平均值 95% 可信區(qū)間的上限和下限LDL-C變化%Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080第12頁/共36頁第十三頁，共36頁。2. 立普妥立普妥更早降低更早降低(jingd)事事件件第13頁/共36頁第十四頁，共36頁。臨床臨床(ln chun)獲益出現(xiàn)時獲益出現(xiàn)時間間數(shù)月數(shù)月立普妥立普妥普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀1.5-2年后年后Gresser U, et al. Eur J Med Res 2004;9:1-171.5-2年后年后氟伐他汀氟伐他汀1.5-2年后年后第14頁/共36頁第十五頁，共36頁。 研究研究

6、治療藥物治療藥物治療開始治療開始時間時間N隨訪隨訪時間時間主要終點危主要終點危險降低險降低 (%) P 值值 FLORIDA氟伐他汀80 mg vs 安慰劑8 天5401 年8NS PACT普伐他汀 20/40 mg vs安慰劑24 小時340830 天6.4NS A to Z辛伐他汀40/80 mg vs安慰劑/辛伐 20 mg5 天到 4 個月44972 年11NS MIRACL立普妥立普妥 80 mg vs安慰劑2496小時小時308616 周周16.048 PROVE IT立普妥立普妥 80 mg vs 普伐他汀普伐他汀40 mg10 天天41624 個月到個月到2 年年1916.03

7、.005Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;46:1405-1410.第15頁/共36頁第十六頁，共36頁。MIRACLA-to-Z10051502314 (月月)主要主要(zhyo)終點發(fā)生率終點發(fā)生率()安慰劑安慰劑(n=1548)立普妥立普妥 80 mg(n=1538)P=0.048100502314 (月月)安慰劑安慰劑(n=2232)辛伐他汀辛伐他汀 40(n=2265)8.2%8.1%P=NS主要主要(zhyo)終點發(fā)生率終點發(fā)生率()主要終點：死亡主要終點：死亡(swng)、急性心梗、腦卒中、不穩(wěn)定、急性心梗、腦卒中、不穩(wěn)定心絞痛心絞痛主要終點：死亡

8、、急性心梗、心臟停搏、不穩(wěn)定心絞痛主要終點：死亡、急性心梗、心臟停搏、不穩(wěn)定心絞痛Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.16%曲線在1個月分離第16頁/共36頁第十七頁，共36頁。16% RRR P=.005Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.主要復合主要復合(fh)終點發(fā)生情況終點發(fā)生情況 (死亡，心梗，不穩(wěn)定心絞痛住院，血管重建術(shù)，卒中死亡，心梗，不穩(wěn)定心絞痛住院，血管重建術(shù)，卒中)隨訪隨訪(su fn)（月）（月）普伐他汀(40

9、mg)n=2063立普妥 (80 mg)n=2099死亡和主要心血管事件死亡和主要心血管事件 (%)024302721963181512051015202530曲線在1個月分離第17頁/共36頁第十八頁，共36頁。3. 立普妥立普妥 穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊 更早降低事件更早降低事件(shjin)的機制的機制第18頁/共36頁第十九頁，共36頁。不同不同(b tn)(b tn)他汀他汀, ,作用不盡相同作用不盡相同立普妥立普妥：更早、更顯著降低患者更早、更顯著降低患者(hunzh)心血管事件心血管事件第19頁/共36頁第二十頁，共36頁。HOOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHC

10、H3CH3辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀OH3CH3CH3COOH3CH3COFOHOHNa+CO氟伐他汀氟伐他汀NCH3CH3Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F.因為共同因為共同(gngtng)的的藥效基團（二羥基庚酸藥效基團（二羥基庚酸基團，抑制基團，抑制HMG-CoA還還原酶），都叫他汀原酶），都叫他汀但不同他汀，與藥效基但不同他汀，與藥效基團相連的取代基不同團相連的取代基不同造成了藥效學和藥代動造成了藥效學和藥代動力學的差異力學的差異療效、安全性和降脂外療效、安全性和降脂外作用的差異作用的差異OOFOHOHCa+OCH3H3CN

11、NHC藥效基團取代基團立普妥立普妥第20頁/共36頁第二十一頁，共36頁。Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F立普妥獨特的取代基，和藥效基團(j tun)共同作用生成獨特的羥基化活性代謝產(chǎn)物，他汀中獨有活性代謝產(chǎn)物(chnw)（他汀獨有）立普妥的作用活性代謝產(chǎn)物的作用可解釋：與其他他汀相比，立普妥更早更大幅度獲益更顯著的多效性獨特的分子結(jié)構(gòu)、藥代動力學特性獨特的分子結(jié)構(gòu)、藥代動力學特性提示了立普妥提示了立普妥更顯著的多效性更顯著的多效性 立普妥112OOFOHOHCa+OCH3H3CNNHC藥效基團取代基團第21頁/共36頁第二十二頁，共36頁。Shisheh

12、bor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431不穩(wěn)定(wndng)斑塊穩(wěn)定(wndng)斑塊Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431抗炎癥抗炎癥抗氧化抗氧化降低降低LDL-C第22頁/共36頁第二十三頁，共36頁。藥物藥物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥立普妥31%37%43%49%55%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀-21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%48%53%58%

13、辛伐他汀辛伐他汀23%27%32%37%42%XX不同劑量他汀降不同劑量他汀降LDL-C幅度幅度(fd)比較比較FDA批準的瑞舒伐他汀最大臨床使用劑量(jling)不得超過40mgA to Z研究中辛伐他汀80mg出現(xiàn)9例肌肉不良事件，其使用備受爭議BMJ 2003: 326;17第23頁/共36頁第二十四頁，共36頁。Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP與基線相比與基線相比(xin b)變化變化 (%)P0.001普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥立普妥為何為何(wih)更強逆轉(zhuǎn)斑塊？更

14、強逆轉(zhuǎn)斑塊？REVERSAL：立普妥：立普妥更大幅度降低更大幅度降低CRP第24頁/共36頁第二十五頁，共36頁。A to ZMIRACL治療治療辛伐辛伐 (40 mg, 80 mg) vs 安慰劑安慰劑 + 辛伐辛伐 20 mg立普妥立普妥 80 mg vs 安慰劑安慰劑隨機患者數(shù)隨機患者數(shù)44973086事件降低事件降低 (%)早期早期*0*16*晚期晚期11 (無顯著差異無顯著差異)LDL-C 降低降低 mmol/L (mg/dL)早期早期*1.61 (62)1.63 (63)晚期晚期0.41 (15)*隨機分組后120天的測量(cling)結(jié)果。隨機分組后90天的測量(cling)結(jié)果

15、。研究結(jié)束時的測量(cling)結(jié)果A to Z研究的完成時間為24個月。Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.CRP降低降低(jingd) (%) 降低降低(jingd) 17 降低降低(jingd)34第25頁/共36頁第二十六頁，共36頁。-35-30-25-20-15-10-50是早期斑塊穩(wěn)定的新機制。是早期斑塊穩(wěn)定的新機制?！绷⑵胀琢⑵胀譚simikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718. 氧化氧化(ynghu)LDL-C變化變化 (%)安慰劑安慰劑立普妥立普妥使血漿氧化的使血漿氧化的LD

16、L-C降低了降低了30%P0.0001-29.7%-0.2%第26頁/共36頁第二十七頁，共36頁。-100102030405060立普妥立普妥代謝代謝(dixi)產(chǎn)物產(chǎn)物抑制氧化抑制氧化(ynghu)生成生成 (%)立普妥立普妥原體原體與對照組相比與對照組相比(xin b)P50% 無劑量相關(guān)的肌肉副作用；無劑量相關(guān)的肌肉副作用； 臨床應(yīng)用中與華法令無藥物臨床應(yīng)用中與華法令無藥物(yow)相互作用；相互作用； 腎功能不全患者無需調(diào)整劑量；腎功能不全患者無需調(diào)整劑量； 以下情況無劑量受限：以下情況無劑量受限： 維拉帕米維拉帕米 、胺碘酮、紅霉素和吉非貝齊、胺碘酮、紅霉素和吉非貝齊 1.Pres

17、cribing information for Crestor2.Prescribing information for Vytorin3.Prescribing information for Zocor阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀第30頁/共36頁第三十一頁，共36頁。020406080100120瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀立普妥嚴重不良(bling)事件報告/百萬處方140Circulation. 2005;111:3051-3057嚴重不良事件：報告的致死性、威脅(wixi)生命的事件或?qū)е禄颊咦≡褐委煹氖录?003-2004年他汀安全性報告：美國FDA收

18、到的臨床常用他汀不良事件報告分析顯示：臨床實踐中，立普妥嚴重不良事件更少見第31頁/共36頁第三十二頁，共36頁。MIRACLn=3086REVERSALn=654PROVE ITn=4162TNTn=10001IDEALn=8888立普妥80mgvs安慰劑立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs普伐他汀40mg立普妥80mgvs立普妥10mg立普妥80mgvs辛伐他汀20-40mg沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解沒有發(fā)生與治療相關(guān)的橫紋肌溶解肝酶升高肝酶升高(shn o)大于大于3倍正常上限的比率倍正常上限的比率3ULN1（0.58% ）1（0.58%）00AST 3ULN01（0.58%）00CPK 5ULN0000立普妥在中國冠心病患者中進行的多中心(zhngxn)、隨機、開放對照的8周達標研究 (n=361)第33頁/共36頁第三十四頁，共36頁。C