第十一章-化學(xué)毒物危險度評價

1、第十一章第十一章 危險度評價危險度評價和安全性評價方法和安全性評價方法概述概述 在人類的生產(chǎn)和生活環(huán)境中存在著多種多在人類的生產(chǎn)和生活環(huán)境中存在著多種多樣的化學(xué)物質(zhì)樣的化學(xué)物質(zhì), ,既有天然生成的既有天然生成的, ,也有人工合成也有人工合成的。的。據(jù)估計據(jù)估計,目前常用的目前常用的7萬多種化學(xué)物質(zhì)中約萬多種化學(xué)物質(zhì)中約有有10%左右為致突變物。左右為致突變物。國際癌癥研究機構(gòu)國際癌癥研究機構(gòu)(IARC)(IARC)頒布的文集中確定約有頒布的文集中確定約有102102種種( (至至20072007年年) )化學(xué)毒物或生產(chǎn)過程對人類有致癌性?；瘜W(xué)毒物或生產(chǎn)過程對人類有致癌性。 對特定化學(xué)物質(zhì)產(chǎn)生毒

2、害的可能性作出作出準(zhǔn)確的評價準(zhǔn)確的評價,在此基礎(chǔ)上制定相關(guān)的法律、法在此基礎(chǔ)上制定相關(guān)的法律、法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和條例規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和條例,作為國家行政部門監(jiān)督執(zhí)法作為國家行政部門監(jiān)督執(zhí)法的依據(jù)的依據(jù),對化學(xué)品實施有效的管理以保護人民的身體健康和生產(chǎn)生活環(huán)境,顯得十分重要。為適應(yīng)此種需要,管理毒理學(xué)應(yīng)運而生并迅速地發(fā)展起來。 管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)(regulatory toxicology)是毒是毒理學(xué)的一個分支理學(xué)的一個分支,是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和是將毒理學(xué)的原理、技術(shù)和研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)管理研究結(jié)果應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)管理,以期達到保障以期達到保障人類健康和保護生態(tài)環(huán)境免遭破壞的目的。人類健康和保護生態(tài)

3、環(huán)境免遭破壞的目的。 管理毒理學(xué)管理毒理學(xué)需要行政管理人員和毒理學(xué)需要行政管理人員和毒理學(xué)工作者的共同參與和密切合作工作者的共同參與和密切合作。 毒理學(xué)工作者毒理學(xué)工作者:提供毒理學(xué)原理和實驗數(shù)據(jù)。毒提供毒理學(xué)原理和實驗數(shù)據(jù)。毒理學(xué)實驗室獲得的毒性資料是行政管理部門制定理學(xué)實驗室獲得的毒性資料是行政管理部門制定防治法規(guī)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)時不可缺少的科學(xué)根據(jù)。防治法規(guī)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)時不可缺少的科學(xué)根據(jù)。行政管理部門行政管理部門:通過制定規(guī)范、程序、準(zhǔn)則對毒通過制定規(guī)范、程序、準(zhǔn)則對毒理學(xué)研究的設(shè)計和執(zhí)行施加重要的影響。針對不理學(xué)研究的設(shè)計和執(zhí)行施加重要的影響。針對不同類別的化學(xué)物質(zhì)提出了相應(yīng)的毒性鑒定要求和

4、同類別的化學(xué)物質(zhì)提出了相應(yīng)的毒性鑒定要求和試驗程序試驗程序,規(guī)定了從事毒理學(xué)鑒定的合格實驗室規(guī)定了從事毒理學(xué)鑒定的合格實驗室條件和工作準(zhǔn)則條件和工作準(zhǔn)則如良好實驗室規(guī)范如良好實驗室規(guī)范(good laboratory practice,GLP),以保證毒理學(xué)實驗以保證毒理學(xué)實驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量。數(shù)據(jù)的質(zhì)量。毒理學(xué)毒理學(xué)對于化學(xué)物質(zhì)毒性及其作用機制的認(rèn)識對于化學(xué)物質(zhì)毒性及其作用機制的認(rèn)識是逐步深化、不斷完善的。新技術(shù)的使用和研是逐步深化、不斷完善的。新技術(shù)的使用和研究的深入究的深入,人們對于化學(xué)物質(zhì)本質(zhì)的認(rèn)識也越人們對于化學(xué)物質(zhì)本質(zhì)的認(rèn)識也越來越深刻。確定人類致癌物、生產(chǎn)過程來越深刻。確定人類致癌物、

5、生產(chǎn)過程:1987年年IARC公布的為公布的為50種種,1995年為年為60種種,1999年為年為75種種,2002年為年為88種種, 2004年為年為97種種,2007年為年為102種種, 2008年為年為105種種。對于一些新的發(fā)現(xiàn)、新的進展會有不同的看法對于一些新的發(fā)現(xiàn)、新的進展會有不同的看法,以至于以至于產(chǎn)生爭論產(chǎn)生爭論。 行政管理行政管理目的是為了規(guī)范人們的行為目的是為了規(guī)范人們的行為,使之在已使之在已制定的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的允許范圍內(nèi)活動制定的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的允許范圍內(nèi)活動,具有權(quán)威具有權(quán)威性和強制性性和強制性。故行政管理機構(gòu)在制定管理文件。故行政管理機構(gòu)在制定管理文件時時,只接受毒理學(xué)的基

6、本原理、普遍規(guī)律及公認(rèn)只接受毒理學(xué)的基本原理、普遍規(guī)律及公認(rèn)的觀點的觀點,而不納入學(xué)術(shù)上尚存在爭議的內(nèi)容。而不納入學(xué)術(shù)上尚存在爭議的內(nèi)容。這這使得現(xiàn)有的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)具有相對的穩(wěn)定性使得現(xiàn)有的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)具有相對的穩(wěn)定性,可以可以階段性的、圓滿地解決有關(guān)化學(xué)物質(zhì)方面的問階段性的、圓滿地解決有關(guān)化學(xué)物質(zhì)方面的問題題,而不致經(jīng)常改動。而不致經(jīng)常改動。 我國行政管理部門對化學(xué)物質(zhì)我國行政管理部門對化學(xué)物質(zhì)采用分類分級管采用分類分級管理的辦法理的辦法。對不同類別、不同毒性級別的化學(xué)對不同類別、不同毒性級別的化學(xué)物質(zhì)采用不同的管理尺度物質(zhì)采用不同的管理尺度,決定其能否使用及使決定其能否使用及使用的范圍、數(shù)量和

7、條件用的范圍、數(shù)量和條件。確定化學(xué)物質(zhì)的毒性大小與性質(zhì)是首先需要解確定化學(xué)物質(zhì)的毒性大小與性質(zhì)是首先需要解決的問題決的問題,也是進行管理的基礎(chǔ)。也是進行管理的基礎(chǔ)。毒理學(xué)安全性評價毒理學(xué)安全性評價及近些年發(fā)展起來的及近些年發(fā)展起來的危險度危險度評價評價是行政管理部門獲得化學(xué)物質(zhì)毒性資料的是行政管理部門獲得化學(xué)物質(zhì)毒性資料的主要來源主要來源,起著關(guān)鍵的作用。起著關(guān)鍵的作用。第一節(jié) 危險度評價 長期以來長期以來,安全性評價的結(jié)果是政府部門安全性評價的結(jié)果是政府部門管理化學(xué)物質(zhì)的主要依據(jù)管理化學(xué)物質(zhì)的主要依據(jù),通常是用通常是用由動物試由動物試驗獲得的驗獲得的NOAEL除以安全系數(shù)除以安全系數(shù)(saf

8、ety factor,SF)來估測人的來估測人的NOAEL,并在此基礎(chǔ)上并在此基礎(chǔ)上制訂人的每日容許攝入量制訂人的每日容許攝入量(acceptable daily intake,ADI)等安全限值。等安全限值。當(dāng)人接觸某種化學(xué)當(dāng)人接觸某種化學(xué)物質(zhì)的量低于其安全限值時物質(zhì)的量低于其安全限值時,即認(rèn)為是安全的。即認(rèn)為是安全的。如高于其安全限值時如高于其安全限值時,就要采取措施進行干預(yù)就要采取措施進行干預(yù),以保證接觸者的健康。以保證接觸者的健康。 人們發(fā)現(xiàn)致突變物和致癌物的效應(yīng)表現(xiàn)人們發(fā)現(xiàn)致突變物和致癌物的效應(yīng)表現(xiàn)為為“零零”閾值閾值,即在零以上的任何劑量都可以即在零以上的任何劑量都可以產(chǎn)生效應(yīng)。對

9、于這樣的物質(zhì)產(chǎn)生效應(yīng)。對于這樣的物質(zhì)找不到安全限值找不到安全限值,不能用原有的化學(xué)物質(zhì)管理模式進行管理。不能用原有的化學(xué)物質(zhì)管理模式進行管理。 具有致癌潛力的化學(xué)毒物越來越多具有致癌潛力的化學(xué)毒物越來越多,而且而且其中有一些是難以完全消除或經(jīng)權(quán)衡利弊后其中有一些是難以完全消除或經(jīng)權(quán)衡利弊后尚需應(yīng)用的。發(fā)展了危險度評價的方法尚需應(yīng)用的。發(fā)展了危險度評價的方法,提出提出了了“可接受危險度可接受危險度”的概念。的概念。 1976年,美國環(huán)境保護局(Environmental Protection Agency, EPA)首先提出并推薦了危險度評價系統(tǒng),公布了致癌物評價指南,并成立了致癌物評價小組。

10、1983年,美國國家科學(xué)研究顧問委員會(National Research council,NRC)任命專門小組制訂頒發(fā)了危險度評價的程序,將其主要內(nèi)容和步驟分為四個部分,危害認(rèn)定、劑量-反應(yīng)關(guān)系評價、接觸評定和危險度特征分析,總稱為危險度評價。 在危險度評價的基礎(chǔ)上進一步對危險因素進行利弊權(quán)衡,作出決策并制訂標(biāo)準(zhǔn)和措施的過程稱為危險度管理。 近些年來,危險度評價的方法發(fā)展得很快,不斷完善。由于該方法具有可定量、有預(yù)測性等優(yōu)點,其應(yīng)用范圍不斷擴大,如美國EPA先后頒布了有關(guān)致癌物、致突變物、發(fā)育毒物和生殖毒物等一系列危險度評價指南。 危險度評價已成為許多國家對各類化學(xué)毒物進行管理的重要手段。一

11、、基本概念一、基本概念:1、毒性（毒性（toxicity）:指化學(xué)物質(zhì)造成機體損指化學(xué)物質(zhì)造成機體損害的能力。害的能力。2、危險性（危險性（risk）即危險度）即危險度:指在特定條件下指在特定條件下,因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機體損傷、因接觸某種水平的化學(xué)毒物而造成機體損傷、發(fā)生疾病甚至導(dǎo)致死亡的預(yù)期概率。發(fā)生疾病甚至導(dǎo)致死亡的預(yù)期概率。3、安全性安全性 (safety):安全性是指化學(xué)毒物在特安全性是指化學(xué)毒物在特定條件下不引起機體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。定條件下不引起機體出現(xiàn)損害效應(yīng)的概率。危險度與安全性的關(guān)系危險度與安全性的關(guān)系: : 危險度危險度 安全性安全性化學(xué)毒物化學(xué)毒物 造成機體

12、損害造成機體損害 不引起機體出現(xiàn)損不引起機體出現(xiàn)損害害 效應(yīng)效應(yīng) 效應(yīng)效應(yīng) 的概率的概率 的概率的概率條條 件件 特定特定 特定特定 4、可接受的危險度（、可接受的危險度（acceptable risk）:是指公是指公眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危眾和社會在精神、心理等各方面均能承受的危險度。險度。5、實際安全劑量實際安全劑量(virtual safe dose,VSD)是指是指與可接受的危險度相對應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑與可接受的危險度相對應(yīng)的化學(xué)毒物的接觸劑量。量。 表11-1 美國社會引起死亡率增加10-6的某些活動 活動 死 因 吸煙(1.4支/d) 肺 癌 飲酒(0.5l/d)

13、 肝硬化 煤礦井下勞動(lh/d) 煤塵肺 駕車旅行24Okm 車禍 空中旅行9600km 飛機失事 在紐約市居住2天 大氣污染 6、危險度評價危險度評價(risk assessment)是在綜合分是在綜合分析人群流行病學(xué)調(diào)查、毒理學(xué)試驗、環(huán)境監(jiān)測析人群流行病學(xué)調(diào)查、毒理學(xué)試驗、環(huán)境監(jiān)測和健康監(jiān)護等多方面研究資料的基礎(chǔ)上和健康監(jiān)護等多方面研究資料的基礎(chǔ)上,對化學(xué)對化學(xué)毒物損害人類健康的毒物損害人類健康的潛在能力做定性和定量的潛在能力做定性和定量的評估評估,對評價過程中存在的不確定性進行描述與對評價過程中存在的不確定性進行描述與分析分析,進而判斷損害可能發(fā)生的概率和嚴(yán)重程度。進而判斷損害可能發(fā)生

14、的概率和嚴(yán)重程度。 目的目的是是確定可接受的危險度和確定可接受的危險度和VSD,為政府為政府管理部門正確地作出衛(wèi)生和環(huán)保決策、制訂相管理部門正確地作出衛(wèi)生和環(huán)保決策、制訂相應(yīng)的管理法規(guī)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。應(yīng)的管理法規(guī)和衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供科學(xué)依據(jù)。 二、危險度評價二、危險度評價:危險度評價由四個部分組成危險度評價由四個部分組成: 危害認(rèn)定、危害認(rèn)定、 劑量劑量-反應(yīng)關(guān)系評價、反應(yīng)關(guān)系評價、 接觸評定、接觸評定、 危險度特征分析危險度特征分析(一一)、危害認(rèn)定、危害認(rèn)定 危害認(rèn)定危害認(rèn)定(hazard identification)是危險度是危險度評價的第一階段評價的第一階段,為定性評價階段。為定性

15、評價階段。目的目的:確定待評化學(xué)毒物在一定條件下與機確定待評化學(xué)毒物在一定條件下與機體接觸后體接觸后,能否產(chǎn)生損害效應(yīng)能否產(chǎn)生損害效應(yīng);效應(yīng)的性質(zhì)、效應(yīng)的性質(zhì)、特點和強度如何特點和強度如何;化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間化學(xué)毒物與損害效應(yīng)之間有無因果關(guān)系。有無因果關(guān)系。1、危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)、危害性認(rèn)定的科學(xué)依據(jù)（1 1）、待評化學(xué)毒物的資料）、待評化學(xué)毒物的資料 化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性方面的資料化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化特性方面的資料; ; 用途、使用方式和范圍等方面的資料用途、使用方式和范圍等方面的資料; ; 在環(huán)境中的穩(wěn)定性如何在環(huán)境中的穩(wěn)定性如何, ,能否發(fā)生化學(xué)反應(yīng)能否發(fā)生化學(xué)反應(yīng)或轉(zhuǎn)化為毒性更強或較弱的

16、衍生物的資料?；蜣D(zhuǎn)化為毒性更強或較弱的衍生物的資料。結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系活性關(guān)系(structure-activity relationship,SAR)的研究對于危害認(rèn)定可能具的研究對于危害認(rèn)定可能具有重要意義。有重要意義。 通過分析化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和含有的某些特通過分析化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和含有的某些特殊基團?？晒罍y其引起危害的潛力。如殊基團常可估測其引起危害的潛力。如N-亞硝亞硝基、芳香胺基、氨基偶氮和菲核結(jié)構(gòu)等與致癌基、芳香胺基、氨基偶氮和菲核結(jié)構(gòu)等與致癌活性有著密切的關(guān)聯(lián)活性有著密切的關(guān)聯(lián),對于具有這些組成的化學(xué)對于具有這些組成的化學(xué)物質(zhì)需高度重視其致癌能力的評價。物質(zhì)需高度重視其致癌能力的評

17、價。 （2 2）、人群流行病學(xué)調(diào)查資料）、人群流行病學(xué)調(diào)查資料 優(yōu)點優(yōu)點: :資料直接反映損害作用資料直接反映損害作用, ,無須外推無須外推; ;可以獲得接觸者的主觀感受以及精神和心理可以獲得接觸者的主觀感受以及精神和心理狀態(tài)方面的資料狀態(tài)方面的資料; ;不確定因素少不確定因素少, ,易于確定因果關(guān)系易于確定因果關(guān)系; ;在危害性認(rèn)定中具有決定性意義。在危害性認(rèn)定中具有決定性意義。缺點缺點: :難以找到污染水平穩(wěn)定難以找到污染水平穩(wěn)定, ,且含有幾個不同污且含有幾個不同污染水平的現(xiàn)場染水平的現(xiàn)場; ;接觸劑量難以準(zhǔn)確估計。接觸劑量難以準(zhǔn)確估計。 環(huán)境中往往是多種有害因素同時存在環(huán)境中往往是多種

18、有害因素同時存在, ,不易不易控制控制; ;對于新合成的化學(xué)物質(zhì)對于新合成的化學(xué)物質(zhì), ,因找不到接觸人群因找不到接觸人群而無法調(diào)查。而無法調(diào)查。 人類基因組計劃的進展使人類基因組計劃的進展使分子生物學(xué)標(biāo)記分子生物學(xué)標(biāo)記越來越多的應(yīng)用于流行病學(xué)調(diào)查之中越來越多的應(yīng)用于流行病學(xué)調(diào)查之中,把疾病把疾病與機體細(xì)胞內(nèi)的分子改變緊密地聯(lián)系起來與機體細(xì)胞內(nèi)的分子改變緊密地聯(lián)系起來,為為闡明其發(fā)生機制、探索危害的因果關(guān)系提供了闡明其發(fā)生機制、探索危害的因果關(guān)系提供了有效的手段。有效的手段。接觸、效應(yīng)和敏感性分子生物學(xué)接觸、效應(yīng)和敏感性分子生物學(xué)標(biāo)記的應(yīng)用不僅大大增加了人群調(diào)查資料的可標(biāo)記的應(yīng)用不僅大大增加了

19、人群調(diào)查資料的可靠性靠性,而且有助于減少人群之間、實驗動物與而且有助于減少人群之間、實驗動物與人之間資料外推的不確定性。人之間資料外推的不確定性。 資料來源資料來源:在職業(yè)性接觸人群或環(huán)境污染區(qū)居民中進行在職業(yè)性接觸人群或環(huán)境污染區(qū)居民中進行的調(diào)查的調(diào)查; 藥物毒性的臨床觀察藥物毒性的臨床觀察; 意外事故的原因追查意外事故的原因追查;對志愿人員的試驗與檢測等對志愿人員的試驗與檢測等 （3 3）、毒理學(xué)試驗資料）、毒理學(xué)試驗資料危險度評價的主危險度評價的主要依據(jù)。要依據(jù)。優(yōu)點優(yōu)點: :可以人為地控制實驗條件可以人為地控制實驗條件, ,排除許多混雜干排除許多混雜干擾因素的影響擾因素的影響; ;獲得

20、比較確定的受試物與機體損害效應(yīng)之間獲得比較確定的受試物與機體損害效應(yīng)之間的劑量反應(yīng)關(guān)系和因果關(guān)系的劑量反應(yīng)關(guān)系和因果關(guān)系; ;在以上基礎(chǔ)上評價和預(yù)測對人體造成危害的在以上基礎(chǔ)上評價和預(yù)測對人體造成危害的可能性。可能性。 體外試驗體外試驗: :常被用來篩檢待評物質(zhì)在致突變常被用來篩檢待評物質(zhì)在致突變和致癌方面的特殊毒性。和致癌方面的特殊毒性。 毒理學(xué)資料用于危險度評價的主要問題毒理學(xué)資料用于危險度評價的主要問題是是: :種屬差異帶來的不確定性。在把動物實種屬差異帶來的不確定性。在把動物實驗結(jié)果外推至人時驗結(jié)果外推至人時, ,必須十分慎重。必須十分慎重。 急性毒性試驗: 體內(nèi) 局部作用試驗:毒 試

21、驗 長期毒性試驗:理 特殊毒性試驗:學(xué) 代謝動力學(xué):試驗 體外 哺乳動物的組織、器官和細(xì)胞,微生 試驗 物、植物和非哺乳動物等各種層次的多 種生物材料 2 2、危害性效應(yīng)的分類、危害性效應(yīng)的分類（1 1）、有閾值效應(yīng)）、有閾值效應(yīng) 有閾值效應(yīng)有閾值效應(yīng): :化學(xué)物質(zhì)對于機體產(chǎn)生的一般化學(xué)物質(zhì)對于機體產(chǎn)生的一般毒效應(yīng)毒效應(yīng), ,如引起生理生化過程的異常改變、病理如引起生理生化過程的異常改變、病理組織學(xué)的變化等組織學(xué)的變化等, ,只有達到某一劑量水平時才能只有達到某一劑量水平時才能發(fā)生發(fā)生, ,低于此劑量即檢測不到。低于此劑量即檢測不到。 對于有閾值效應(yīng)評價時要注意選擇最敏感的對于有閾值效應(yīng)評價時

22、要注意選擇最敏感的指標(biāo)指標(biāo), ,特別是應(yīng)該重視對于中樞神經(jīng)等系統(tǒng)和肝、特別是應(yīng)該重視對于中樞神經(jīng)等系統(tǒng)和肝、腎等重要器官的損害作用。腎等重要器官的損害作用。 化學(xué)毒物作用于生殖細(xì)胞、胚胎或胎兒化學(xué)毒物作用于生殖細(xì)胞、胚胎或胎兒,導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞死亡、生物合成減少、分化程度改變、致細(xì)胞死亡、生物合成減少、分化程度改變、形態(tài)發(fā)育障礙形態(tài)發(fā)育障礙,最終表現(xiàn)為胚胎死亡、生長遲緩、最終表現(xiàn)為胚胎死亡、生長遲緩、畸形和功能不全畸形和功能不全,視為發(fā)育毒性或胚胎毒性。對視為發(fā)育毒性或胚胎毒性。對于此類毒物目前尚缺少權(quán)重分類標(biāo)準(zhǔn)于此類毒物目前尚缺少權(quán)重分類標(biāo)準(zhǔn),但一般認(rèn)但一般認(rèn)為有閾劑量存在為有閾劑量存在,故也應(yīng)按

23、有閾值毒物進行評價。故也應(yīng)按有閾值毒物進行評價。 （2 2）、無閾值效應(yīng)）、無閾值效應(yīng)無閾值效應(yīng)無閾值效應(yīng): :化學(xué)毒物的致癌作用以及致體細(xì)胞化學(xué)毒物的致癌作用以及致體細(xì)胞和生殖細(xì)胞突變和生殖細(xì)胞突變的作用在零以上的任何劑量均的作用在零以上的任何劑量均可發(fā)生可發(fā)生, ,即具有零閾劑量即具有零閾劑量- -反應(yīng)關(guān)系。反應(yīng)關(guān)系。IARC IARC 分類標(biāo)準(zhǔn)中分類標(biāo)準(zhǔn)中2B2B組以上或組以上或EPAEPA分級標(biāo)準(zhǔn)中分級標(biāo)準(zhǔn)中C C級級以上的化學(xué)毒物可以認(rèn)為是致癌物以上的化學(xué)毒物可以認(rèn)為是致癌物; ;EPAEPA凡能引凡能引起生殖細(xì)胞基因點突變和或染色體結(jié)構(gòu)重排起生殖細(xì)胞基因點突變和或染色體結(jié)構(gòu)重排的化

24、學(xué)毒物都具有零閾值。對于的化學(xué)毒物都具有零閾值。對于IARC or EPAIARC or EPA提提出的物質(zhì)都應(yīng)按照無閾值毒物進行危險度評價。出的物質(zhì)都應(yīng)按照無閾值毒物進行危險度評價。（二）、劑量二）、劑量- -反應(yīng)關(guān)系評價反應(yīng)關(guān)系評價 劑量反應(yīng)關(guān)系評價劑量反應(yīng)關(guān)系評價（dosedoseresponse response assessmentassessment）是危險度評價的第二階段）是危險度評價的第二階段, ,又是定又是定量危險度評價（量危險度評價（quantitative risk quantitative risk assessmentassessment）的第一步。）的第一步。目的目

25、的: :在認(rèn)定待評物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上在認(rèn)定待評物質(zhì)具有危害性的基礎(chǔ)上, ,闡闡明不同劑量水平的待評物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)明不同劑量水平的待評物質(zhì)與接觸群體中出現(xiàn)的最為敏感的關(guān)鍵性的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的的最為敏感的關(guān)鍵性的有害效應(yīng)發(fā)生率之間的定量關(guān)系定量關(guān)系, ,確定特定接觸劑量下評價人群危險度確定特定接觸劑量下評價人群危險度的基準(zhǔn)值的基準(zhǔn)值(criteria)(criteria)。1 1、有閾值化學(xué)毒物的劑量、有閾值化學(xué)毒物的劑量反應(yīng)關(guān)系評價反應(yīng)關(guān)系評價有閾值化學(xué)毒物的劑量一反應(yīng)評價方法即有閾值化學(xué)毒物的劑量一反應(yīng)評價方法即安全安全評價法評價法。通過評價確定待評物質(zhì)不引起機體出現(xiàn)任何有通過評

26、價確定待評物質(zhì)不引起機體出現(xiàn)任何有害效應(yīng)的最高劑量（害效應(yīng)的最高劑量（NOAELNOAEL）或出現(xiàn)有害效應(yīng)的）或出現(xiàn)有害效應(yīng)的最低劑量（最低劑量（LOAELLOAEL）, ,作為基準(zhǔn)值來評價危險人作為基準(zhǔn)值來評價危險人群在某種接觸劑量下的危險度群在某種接觸劑量下的危險度, ,并估算該物質(zhì)在并估算該物質(zhì)在各種環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度。各種環(huán)境介質(zhì)中的最高容許濃度。（1 1）、參考劑量（）、參考劑量（reference dosereference dose, ,RfDRfD） RfDRfD在概念在概念上類似于每日容許攝入量（上類似于每日容許攝入量（ADIADI）, ,為日平均接觸劑量的為日平均接觸

27、劑量的估計值。估計值。RfDRfD的單位為的單位為mgmg(kgd(kgd）。）。（2 2）、不確定系數(shù)（）、不確定系數(shù)（uncertainty factoruncertainty factor, ,UFUF）即安全即安全系數(shù)（系數(shù)（SFSF）。在計算）。在計算RfDRfD時時, ,應(yīng)把實驗動物的應(yīng)把實驗動物的NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL縮小一定倍數(shù)縮小一定倍數(shù)來校正誤差來校正誤差, ,確保安全。確保安全。（3 3）、確定）、確定RfDRfD時需要考慮的問題時需要考慮的問題首先對人群流行病學(xué)調(diào)查資料與毒理學(xué)動物實驗結(jié)果首先對人群流行病學(xué)調(diào)查資料與毒理學(xué)動物實驗結(jié)果進行分析進行分

28、析, ,明確劑量反應(yīng)關(guān)系明確劑量反應(yīng)關(guān)系, ,確定確定NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL; ;用用NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL除以不確定系數(shù)除以不確定系數(shù)UFUF（可分為標(biāo)準(zhǔn)化不（可分為標(biāo)準(zhǔn)化不確定系數(shù)確定系數(shù)UFsUFs和修正系數(shù)和修正系數(shù)MFMF）。）。計算公式如下計算公式如下:RfD=NOAEL:RfD=NOAEL或或LOAEL/LOAEL/UfsUfsMFMF影響UFs數(shù)值的因素:1)人群中個體敏感性的變異帶來的不確定性,取10倍系數(shù)。2)從實驗動物資料外推到人的不確定性,取10倍系數(shù)。3)從亞慢性毒性試驗資料推導(dǎo)慢性毒性試驗結(jié)果的不確定性,最大可取10倍系數(shù)

29、。4)當(dāng)以LOAEL替代NOAFT計算RfD時,最大可取10倍系數(shù)。5)當(dāng)用于推導(dǎo)的資料庫不完整(如受試物種太少,缺乏生殖毒性資料等),最大可取10倍系數(shù)。修正系數(shù): MF取值為10,主要考慮研究的科學(xué)性以及上面各項未能包括的不確定因素,如有無作用機制方面的資料、待測物質(zhì)所致實驗動物的損害作用是否與人類相似等。當(dāng)研究中的不確定因素可由UFS予以充分估計時,MF取值為1。 如果以上各項均取最大值10的話,其乘積將達到1,000,000,即100萬倍。 美國EPA發(fā)表的有閾值化學(xué)毒物的RfD中,大多數(shù)UFs為21000。UFs太大,說明毒性資料收集的不完全,不確定因素過多,因而計算所得的RfD的精

30、確性也差,缺乏可信度。 （4 4）、基準(zhǔn)劑量（）、基準(zhǔn)劑量（benchmark dosebenchmark dose, ,BMDBMD） BMDBMD是一個可使化學(xué)毒物有害效應(yīng)的反應(yīng)率是一個可使化學(xué)毒物有害效應(yīng)的反應(yīng)率稍有升高的劑量的稍有升高的劑量的9595可信限下限值。該反應(yīng)可信限下限值。該反應(yīng)率可以人為確定率可以人為確定, ,通常選擇通常選擇1%1%、5%5%或或10%10%。計算計算RfDRfD的公式為的公式為: : RfD = BMD / UFs RfD = BMD / UFs MF MF優(yōu)點優(yōu)點: 它是依據(jù)劑量它是依據(jù)劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的所有數(shù)據(jù)計反應(yīng)關(guān)系曲線的所有數(shù)據(jù)計算獲得的算獲

31、得的,而不是僅僅依據(jù)一個點值而不是僅僅依據(jù)一個點值,在可靠性與在可靠性與準(zhǔn)確性上都大大提高了準(zhǔn)確性上都大大提高了; BMD要計算反應(yīng)劑量要計算反應(yīng)劑量95%可信限的下限值。可信限的下限值。就需要把試驗組數(shù)、每組實驗動物數(shù)以及終點指就需要把試驗組數(shù)、每組實驗動物數(shù)以及終點指標(biāo)觀察值的離散度等均考慮在內(nèi)。如果資料的質(zhì)標(biāo)觀察值的離散度等均考慮在內(nèi)。如果資料的質(zhì)量不高量不高(每組受試對象少或反應(yīng)的變異大每組受試對象少或反應(yīng)的變異大),則可信則可信限會很寬限會很寬,BMD也相應(yīng)降低也相應(yīng)降低,反映出有較大的不確反映出有較大的不確定性存在定性存在,反之亦然。反之亦然。 對于未直接觀察到對于未直接觀察到NO

32、AEL的試驗結(jié)果的試驗結(jié)果,仍可仍可通過計算求出通過計算求出BMD。 BMD既可通過分組的計數(shù)資料獲得既可通過分組的計數(shù)資料獲得,也可通也可通過連續(xù)的計量資料獲得過連續(xù)的計量資料獲得,故應(yīng)用范圍更為廣泛。故應(yīng)用范圍更為廣泛。 2 2、無閾值化學(xué)毒物的劑量、無閾值化學(xué)毒物的劑量- -反應(yīng)關(guān)系評價（復(fù)反應(yīng)關(guān)系評價（復(fù)雜雜） 進行評價的關(guān)鍵問題是確定低劑量范圍內(nèi)進行評價的關(guān)鍵問題是確定低劑量范圍內(nèi)的劑量的劑量反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系, ,在此基礎(chǔ)上預(yù)測危險人群在在此基礎(chǔ)上預(yù)測危險人群在特定接觸水平下發(fā)生癌癥的危險度。特定接觸水平下發(fā)生癌癥的危險度。 化學(xué)毒物的致突變和致癌作用主要靠毒理化學(xué)毒物的致突變和致癌

33、作用主要靠毒理學(xué)鑒定程序來認(rèn)定學(xué)鑒定程序來認(rèn)定,在把動物實驗結(jié)果應(yīng)用于人在把動物實驗結(jié)果應(yīng)用于人時時,不僅存在種屬差異不僅存在種屬差異,而且存在高劑量向低劑量而且存在高劑量向低劑量外推的問題。許多化學(xué)毒物在高、低劑量下的外推的問題。許多化學(xué)毒物在高、低劑量下的毒效應(yīng)是不一樣的。毒效應(yīng)是不一樣的。 毒效應(yīng)性質(zhì)相同的化毒效應(yīng)性質(zhì)相同的化學(xué)毒物學(xué)毒物,在低劑量區(qū)的劑在低劑量區(qū)的劑量量-反應(yīng)曲線也有不同形反應(yīng)曲線也有不同形式式,如超線性、線性、次如超線性、線性、次線性等線性等,而毒理學(xué)研究往而毒理學(xué)研究往往不能提供這部分資料往不能提供這部分資料,只能通過外推模型予以估只能通過外推模型予以估測。但在使用

34、不同外推模測。但在使用不同外推模型對同一試驗資料進行估型對同一試驗資料進行估測時測時,常有很大差異。常有很大差異。模型模型:(1)概率分布模型概率分布模型(Probability distribution models):這類模型包括概率單位模型這類模型包括概率單位模型(Probit model)、Logistic模型和模型和Weibull模型。模型。(2)機制模型機制模型(mechanistic models):是基于是基于人們對于化學(xué)毒物致癌機制的認(rèn)識而建立的。人們對于化學(xué)毒物致癌機制的認(rèn)識而建立的。 一次打擊模型一次打擊模型(one-hit model) 多次打擊模型多次打擊模型(mul

35、ti-hit model) 線性多階段模型線性多階段模型(linear multi-stage model)(3)以生理學(xué)為基礎(chǔ)的毒物動力學(xué)模型以生理學(xué)為基礎(chǔ)的毒物動力學(xué)模型(Physiologically based toxicokinetic model,PB-TK):各各種數(shù)學(xué)模型都是在接觸劑量的基礎(chǔ)上進行外推種數(shù)學(xué)模型都是在接觸劑量的基礎(chǔ)上進行外推,但真正引起效應(yīng)的卻是作用部位處化學(xué)毒物的但真正引起效應(yīng)的卻是作用部位處化學(xué)毒物的水平水平(靶劑量靶劑量)。由于機體吸收、分布、代謝、排。由于機體吸收、分布、代謝、排泄諸過程的影響泄諸過程的影響,靶劑量與接觸劑量并不總是平靶劑量與接觸劑量并不

36、總是平行的行的,這樣以后者為基礎(chǔ)作外推勢必造成較大的這樣以后者為基礎(chǔ)作外推勢必造成較大的不確定性。不確定性。 (4)以生物學(xué)為基礎(chǔ)的劑量以生物學(xué)為基礎(chǔ)的劑量-反應(yīng)模型反應(yīng)模型(biologically based dose-response model,BBDR): 該模型通過把細(xì)胞的某些生物學(xué)特征該模型通過把細(xì)胞的某些生物學(xué)特征,如如細(xì)胞周期動力學(xué)、細(xì)胞的生成和死亡率、細(xì)細(xì)胞周期動力學(xué)、細(xì)胞的生成和死亡率、細(xì)胞的克隆擴增、代謝酶的活性、受體結(jié)合水胞的克隆擴增、代謝酶的活性、受體結(jié)合水平等參數(shù)結(jié)合于機制模型中平等參數(shù)結(jié)合于機制模型中,使之替代原有模使之替代原有模型中的缺省值和計算機求出的模擬值

37、型中的缺省值和計算機求出的模擬值,以求更以求更準(zhǔn)確地反映特定腫瘤形成過程中的生物學(xué)變準(zhǔn)確地反映特定腫瘤形成過程中的生物學(xué)變化。化。 ( (三三) )、接觸評定、接觸評定接觸評定（接觸評定（exposure assessmentexposure assessment）是危險度評價是危險度評價的的第三個階段第三個階段。目的目的: :是確定危險人群接觸待評化學(xué)毒物的總量并是確定危險人群接觸待評化學(xué)毒物的總量并闡明接觸特征闡明接觸特征, ,為危險度評價提供可靠的接觸數(shù)據(jù)為危險度評價提供可靠的接觸數(shù)據(jù)或估測值。如經(jīng)此階段認(rèn)定待評化學(xué)毒物與人群或估測值。如經(jīng)此階段認(rèn)定待評化學(xué)毒物與人群無接觸或雖有接觸但不

38、能引起健康危害無接觸或雖有接觸但不能引起健康危害, ,則危險度則危險度評價可不再向下進行。評價可不再向下進行。接觸評定接觸評定涉及到環(huán)境有害物質(zhì)與接觸人群兩方面涉及到環(huán)境有害物質(zhì)與接觸人群兩方面: :對于待評物質(zhì)對于待評物質(zhì): :要弄清它的來源、在環(huán)境中存在要弄清它的來源、在環(huán)境中存在的總量以及在不同介質(zhì)（空氣、水體、土壤和食的總量以及在不同介質(zhì)（空氣、水體、土壤和食物）中的分布、轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化的情況和消長規(guī)律。物）中的分布、轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)化的情況和消長規(guī)律。對于接觸人群對于接觸人群: :不僅要掌握人數(shù)、構(gòu)成、范圍等不僅要掌握人數(shù)、構(gòu)成、范圍等資料資料, ,而且要特別注意抽樣的代表性問題。而且要特別注意

39、抽樣的代表性問題。 人群接觸劑量的估測人群接觸劑量的估測應(yīng)考慮到不同途徑應(yīng)考慮到不同途徑的吸收系數(shù)的影響及多途徑進入機體的吸收系數(shù)的影響及多途徑進入機體的問題。的問題。 對于對于無閾值化學(xué)毒物無閾值化學(xué)毒物: :一般假設(shè)為人群一般假設(shè)為人群或動物短期內(nèi)接觸高劑量的致癌物與終生持或動物短期內(nèi)接觸高劑量的致癌物與終生持續(xù)接觸低劑量的致癌物結(jié)果相同續(xù)接觸低劑量的致癌物結(jié)果相同, ,基于這種基于這種假設(shè)就可以用公式來計算人群或動物終生日假設(shè)就可以用公式來計算人群或動物終生日均接觸劑量率。均接觸劑量率。 接觸劑量與靶器官劑量并非總是平行接觸劑量與靶器官劑量并非總是平行, ,而而只有后者才能引起損害效應(yīng)只

40、有后者才能引起損害效應(yīng), ,故估測接觸劑量故估測接觸劑量時要結(jié)合健康效應(yīng)進行。生物學(xué)標(biāo)記的監(jiān)測時要結(jié)合健康效應(yīng)進行。生物學(xué)標(biāo)記的監(jiān)測對于接觸水平的準(zhǔn)確評價常具有重要的意義。對于接觸水平的準(zhǔn)確評價常具有重要的意義。 （四）、危險度特征分析（四）、危險度特征分析危險度特征分析（危險度特征分析（risk characterizationrisk characterization）是危）是危險度評價的險度評價的最后總結(jié)階段最后總結(jié)階段。目的目的: :通過對前三個階段的評定結(jié)果進行綜合、分通過對前三個階段的評定結(jié)果進行綜合、分析、判斷析、判斷, ,估算待評化學(xué)毒物在接觸人群中引起危估算待評化學(xué)毒物在接觸

41、人群中引起危害概率（即危險度）的估計值害概率（即危險度）的估計值, ,并以文件的形式闡并以文件的形式闡明該物質(zhì)可能引起的公眾健康問題明該物質(zhì)可能引起的公眾健康問題, ,為政府管理機為政府管理機構(gòu)決策提供科學(xué)依據(jù)。構(gòu)決策提供科學(xué)依據(jù)。 （五）、危險度評價中的不確定因素（五）、危險度評價中的不確定因素較多較多1 1、危害性認(rèn)定與劑量、危害性認(rèn)定與劑量反應(yīng)關(guān)系評價階段反應(yīng)關(guān)系評價階段 將動物實驗結(jié)果應(yīng)用于人的危險度評價時將動物實驗結(jié)果應(yīng)用于人的危險度評價時, ,存存在實驗動物資料向人外推、高劑量向低劑量外推、在實驗動物資料向人外推、高劑量向低劑量外推、較短染毒時間向長期持續(xù)接觸外推、毒代動力學(xué)較短染

42、毒時間向長期持續(xù)接觸外推、毒代動力學(xué)和毒效動力學(xué)資料不足等不確定因素。和毒效動力學(xué)資料不足等不確定因素。2 2、在接觸評定階段、在接觸評定階段 在接觸評定階段在接觸評定階段,由于人體可經(jīng)由多個途由于人體可經(jīng)由多個途徑接觸化學(xué)毒物徑接觸化學(xué)毒物,在一生中的不同階段接觸化在一生中的不同階段接觸化學(xué)毒物的數(shù)量與種類也不相同學(xué)毒物的數(shù)量與種類也不相同,會給接觸總量會給接觸總量的估測帶來很大的不確定性。另外的估測帶來很大的不確定性。另外,如果樣本如果樣本抽取的大小和代表性不合適抽取的大小和代表性不合適,也會產(chǎn)生不確定也會產(chǎn)生不確定性。性。 如何處理: 對于這些不確定因素,在進行危險度評價之前就應(yīng)予以充分

43、的估計,并采取積極可靠的措施盡量將其控制到最小程度。對于無法消除的不確定因素要在報告中明確提出并進行分析討論,使政府管理機構(gòu)對于評價結(jié)果的有效性能做出正確的判斷,以便進行公共衛(wèi)生決策。三三 、危險度管理、危險度管理 危險度管理危險度管理: :是以危險度評價的結(jié)果為依據(jù)是以危險度評價的結(jié)果為依據(jù), ,綜合考慮社會發(fā)展的實際需要以及公共衛(wèi)生、經(jīng)綜合考慮社會發(fā)展的實際需要以及公共衛(wèi)生、經(jīng)濟、工程、法律、政治等多方面因素濟、工程、法律、政治等多方面因素, ,進行費用進行費用效益分析效益分析, ,確定可接受的危險度確定可接受的危險度, ,制訂有效的法規(guī)制訂有效的法規(guī)條例和管理措施并予以實施條例和管理措施

44、并予以實施, ,以達到保護人民群眾以達到保護人民群眾身體健康的目的。身體健康的目的。停用化學(xué)物停用化學(xué)物 毒性較高毒性較高, ,易于造成環(huán)境污染和危害人易于造成環(huán)境污染和危害人體健康體健康, ,又并非工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)所必須（如有替又并非工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)所必須（如有替代品）的化學(xué)毒物代品）的化學(xué)毒物, ,可認(rèn)為弊大于利可認(rèn)為弊大于利, ,禁止禁止其繼續(xù)使用。其繼續(xù)使用?？刂苹瘜W(xué)物控制化學(xué)物 雖然對于人體可能造成一定的危害雖然對于人體可能造成一定的危害, ,但由但由于是重要的工業(yè)原料于是重要的工業(yè)原料, ,在國民經(jīng)濟建設(shè)中具有在國民經(jīng)濟建設(shè)中具有多種用途多種用途, ,可以產(chǎn)生很大的社會和經(jīng)濟效益可以產(chǎn)生很大的

45、社會和經(jīng)濟效益, ,又沒有其它適宜的物質(zhì)可以取代又沒有其它適宜的物質(zhì)可以取代, ,經(jīng)過綜合分經(jīng)過綜合分析之后可認(rèn)為利大于弊析之后可認(rèn)為利大于弊, ,可以繼續(xù)使用可以繼續(xù)使用, ,但但必必須建立相應(yīng)的控制和管理措施須建立相應(yīng)的控制和管理措施, ,使其對環(huán)境與使其對環(huán)境與健康的危害低于可接受的危險度水平如鉛、健康的危害低于可接受的危險度水平如鉛、汞、錳等重金屬。汞、錳等重金屬。 這些措施包括制訂和執(zhí)行特定化學(xué)毒物這些措施包括制訂和執(zhí)行特定化學(xué)毒物的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn),對生活和生產(chǎn)環(huán)境進行監(jiān)測對生活和生產(chǎn)環(huán)境進行監(jiān)測,對接對接觸人群進行觀察監(jiān)護以及為控制危害發(fā)生將觸人群進行觀察監(jiān)護以及為控制危害發(fā)生

46、將要采取的工程技術(shù)措施等。要采取的工程技術(shù)措施等。 在制訂措施的時候在制訂措施的時候,要密切結(jié)合國情要密切結(jié)合國情,抱著抱著科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、實事求是的態(tài)度科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、實事求是的態(tài)度,充分考慮社會充分考慮社會各方面的承受能力各方面的承受能力,把危險度控制在一個合理把危險度控制在一個合理的水平上。的水平上。 第二節(jié)第二節(jié) 毒理學(xué)安全性評價毒理學(xué)安全性評價的概念及意義的概念及意義 進行安全性毒理學(xué)評價的必要性和緊迫性進行安全性毒理學(xué)評價的必要性和緊迫性:1、20世紀(jì)以來人類在日常生活和生產(chǎn)中接觸世紀(jì)以來人類在日常生活和生產(chǎn)中接觸和使用的新化學(xué)品與日俱增和使用的新化學(xué)品與日俱增;2、新化學(xué)品和已登記的化學(xué)

47、品之比為、新化學(xué)品和已登記的化學(xué)品之比為500萬萬:10萬（其中萬（其中7萬種常用）萬種常用）;3、新化學(xué)品正以每年、新化學(xué)品正以每年1000種的速度不斷涌現(xiàn)種的速度不斷涌現(xiàn),直接威脅到人們的身體健康。直接威脅到人們的身體健康。一、基本概念: 毒理學(xué)安全性評價毒理學(xué)安全性評價(toxicological safety evaluation):是通過動物試驗和對人群的觀察,闡明待評物質(zhì)的毒性及潛在的危害,決定其能否進入市場或闡明安全使用的條件,以達到最大限度的減小其危害作用、保護人民身體健康的目的。 安全性評價需按一定的程序進行,通過一系列的毒理學(xué)試驗,獲得NOAEL或LOAEL。在此基礎(chǔ)上,根

48、據(jù)待評物質(zhì)的毒作用性質(zhì)、特點、劑量-反應(yīng)關(guān)系及人群實際接觸情況等,進行綜合分析,確定安全系數(shù)。用NOAEL或LOAEL除以安全系數(shù),可以制定安全限值,即化學(xué)物的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。二、安全性評價程序的概況及意義二、安全性評價程序的概況及意義 國內(nèi)外安全性評價概況國內(nèi)外安全性評價概況國外國外 公元前公元前18世紀(jì)世紀(jì) 漢謨拉比法典漢謨拉比法典20世紀(jì)初葉以來世紀(jì)初葉以來 美、法、德等國制訂和頒布了關(guān)于美、法、德等國制訂和頒布了關(guān)于有毒化學(xué)品的管理法規(guī)有毒化學(xué)品的管理法規(guī)第二次世界大戰(zhàn)后第二次世界大戰(zhàn)后 許多國家和組織先后制訂了有毒化許多國家和組織先后制訂了有毒化學(xué)品的管理法學(xué)品的管理法FDA 1979年年

49、 聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案OECD 1982年年 頒布了化學(xué)物品管理法頒布了化學(xué)物品管理法 國內(nèi)國內(nèi) 五六十年代五六十年代 食品、藥品等曾作過初步的法律規(guī)定食品、藥品等曾作過初步的法律規(guī)定80年代后年代后 迅速發(fā)展迅速發(fā)展（1）1994.8.10 食品安全性毒理學(xué)評價程序食品安全性毒理學(xué)評價程序（83）2003（2）1995.8.17 農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗方法農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗方法 （91）（3）1994. 新藥（西藥）毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則新藥（西藥）毒理學(xué)研究指導(dǎo)原則（85）（4）1987.5.28 化妝品安全性評價程序和方法化妝品安全性評價程序和方法（5）1993.

50、5 食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗方法食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗方法(試行試行)（6）1987 化學(xué)危險品安全管理條例化學(xué)危險品安全管理條例 1999.3 制定了關(guān)于健康相關(guān)產(chǎn)品的審批工作程序制定了關(guān)于健康相關(guān)產(chǎn)品的審批工作程序 (8) 2003. 食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗方法食品功能毒理學(xué)評價程序和檢驗方法（9）2000. 化學(xué)毒性鑒定管理規(guī)范化學(xué)毒性鑒定管理規(guī)范 衛(wèi)生法規(guī)是衛(wèi)生行政管理部門執(zhí)法的依據(jù),而毒理學(xué)安全性評價又是制定衛(wèi)生法規(guī)的重要根據(jù)與基礎(chǔ)。盡管世界各國因各自的國情不同,制定衛(wèi)生法規(guī)的原則與標(biāo)準(zhǔn)會有所差異,但對化學(xué)物質(zhì)的安全性評價無一例外地成為衛(wèi)生法規(guī)中的基本內(nèi)容。 毒理學(xué)安

51、全性評價的程序與內(nèi)容并非一成不變,而是隨著社會、經(jīng)濟和科技的發(fā)展逐漸得以完善。 進行毒理學(xué)測試和研究的要求進行毒理學(xué)測試和研究的要求:1、動物、動物 合格動物（須在二級以上動物房飼合格動物（須在二級以上動物房飼 養(yǎng)、繁殖并取得動物合格證）養(yǎng)、繁殖并取得動物合格證）2、環(huán)境、環(huán)境 二、三、四級動物房（已取得環(huán)境合二、三、四級動物房（已取得環(huán)境合 格證）格證）3、實驗、實驗 按按GLP標(biāo)準(zhǔn)進行標(biāo)準(zhǔn)進行4、程序、程序 不同化學(xué)物質(zhì)按相應(yīng)的測試程序進行不同化學(xué)物質(zhì)按相應(yīng)的測試程序進行5、評價、評價 根據(jù)實驗結(jié)果結(jié)合其它各方面情況進根據(jù)實驗結(jié)果結(jié)合其它各方面情況進 行行二、二、 毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)

52、容毒理學(xué)安全性評價程序的內(nèi)容 (一一)、毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則毒理學(xué)安全性評價程序的選用原則1、根據(jù)化學(xué)物的種類和用途來、根據(jù)化學(xué)物的種類和用途來選擇相應(yīng)的程序選擇相應(yīng)的程序;2、采用分階段進行的原則采用分階段進行的原則,優(yōu)先安排試驗周期優(yōu)先安排試驗周期短、費用低、預(yù)測價值高的試驗短、費用低、預(yù)測價值高的試驗;3、在最短的時間內(nèi)、在最短的時間內(nèi),用最經(jīng)濟的辦法用最經(jīng)濟的辦法,取得最可取得最可靠的結(jié)果?？康慕Y(jié)果。 （二）、試驗前的準(zhǔn)備工作（二）、試驗前的準(zhǔn)備工作 1、收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料收集化學(xué)物質(zhì)有關(guān)的基本資料 化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu) 組成成分和雜質(zhì)理化性質(zhì)組成成分和雜質(zhì)理化性質(zhì)化學(xué)物

53、的定量分析方法原料和中間體化學(xué)物的定量分析方法原料和中間體2、了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況了解化學(xué)物質(zhì)的使用情況 包括使用方式及人體接觸途徑、用途及包括使用方式及人體接觸途徑、用途及使用范圍、使用量使用范圍、使用量,化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的社會效化學(xué)物質(zhì)所產(chǎn)生的社會效益、經(jīng)濟效益和人群健康效益等。益、經(jīng)濟效益和人群健康效益等。3、試驗選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品試驗選用人類實際接觸和應(yīng)用的產(chǎn)品:受試物受試物用用工業(yè)品或市售商品工業(yè)品或市售商品,而不是純化學(xué)品。而不是純化學(xué)品。4、選擇實驗動物的要求選擇實驗動物的要求實驗動物選擇原則實驗動物選擇原則:(1)對受試物的代謝方式應(yīng)盡可能與人類相近對受試物的代謝方式

54、應(yīng)盡可能與人類相近;(2)優(yōu)先考慮哺乳類的雜食動物優(yōu)先考慮哺乳類的雜食動物;(3)兼顧敏感、體小、壽短、價廉、易養(yǎng)的可能兼顧敏感、體小、壽短、價廉、易養(yǎng)的可能;(4)最好采用純系動物或雜交動物。最好采用純系動物或雜交動物。2021/3/2369(三三)、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目、不同階段安全性評價的毒理學(xué)項目1.第一階段第一階段 包括急性毒性試驗和局部毒性試驗。包括急性毒性試驗和局部毒性試驗。主要是測定主要是測定LD50或或LC50,對受試物的急性毒性進對受試物的急性毒性進行分級行分級,為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù)為其他試驗的劑量設(shè)計提供參數(shù),根據(jù)毒根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點推測靶器官。作用

55、的性質(zhì)、特點推測靶器官。 試驗通常要求使用兩種動物試驗通常要求使用兩種動物,染毒途徑應(yīng)為染毒途徑應(yīng)為受試物與人體的可能接觸途徑。受試物與人體的可能接觸途徑。 農(nóng)藥、化妝品等可能與皮膚或眼接觸的化農(nóng)藥、化妝品等可能與皮膚或眼接觸的化學(xué)物質(zhì)還要求進行皮膚、粘膜刺激試驗、眼刺學(xué)物質(zhì)還要求進行皮膚、粘膜刺激試驗、眼刺激試驗、皮膚致敏試驗、皮膚光毒和光變態(tài)反激試驗、皮膚致敏試驗、皮膚光毒和光變態(tài)反應(yīng)試驗等。應(yīng)試驗等。 2.第二階段第二階段 一般包括一般包括蓄積試驗和致突變試驗蓄積試驗和致突變試驗。 試驗?zāi)康脑囼災(zāi)康?是了解受試物與機體多次接觸是了解受試物與機體多次接觸后在體內(nèi)的蓄積情況及可能造成的潛在危

56、害后在體內(nèi)的蓄積情況及可能造成的潛在危害,并并判斷受試物是否具有致突變性判斷受試物是否具有致突變性,進而估測其致癌進而估測其致癌危險性。危險性。 致突變試驗包括原核細(xì)胞基因突變試驗、致突變試驗包括原核細(xì)胞基因突變試驗、真核細(xì)胞染色體畸變試驗、微核試驗或骨髓細(xì)真核細(xì)胞染色體畸變試驗、微核試驗或骨髓細(xì)胞染色體畸變分析等胞染色體畸變分析等,需要幾個試驗組聯(lián)合使用需要幾個試驗組聯(lián)合使用,以觀察不同的以觀察不同的遺傳學(xué)終點遺傳學(xué)終點。常選的致突變試驗組合常選的致突變試驗組合 Ames試驗、試驗、 小鼠骨髓多染紅細(xì)胞微核試驗（或骨髓小鼠骨髓多染紅細(xì)胞微核試驗（或骨髓 細(xì)胞染色體畸變分析）、細(xì)胞染色體畸變分

57、析）、 顯性致死試驗（或睪丸生殖細(xì)胞染色體顯性致死試驗（或睪丸生殖細(xì)胞染色體 畸變分析）畸變分析） 3.第三階段第三階段 一般包括亞慢性毒性試驗、生殖與一般包括亞慢性毒性試驗、生殖與發(fā)育毒性試驗和代謝試驗。發(fā)育毒性試驗和代謝試驗。 亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反亞慢性毒性試驗是為了確定較長時間內(nèi)反復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器復(fù)接觸受試物所引起的毒效應(yīng)強度、性質(zhì)和靶器官官,初步估計初步估計LOAEL和和NOAEL,預(yù)測對人體健康預(yù)測對人體健康的危害性的危害性,并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量并為慢性毒性試驗和致癌試驗的劑量設(shè)計和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。設(shè)計和指標(biāo)選擇提供參考依據(jù)。