癌癥的免疫治療

1、癌癥的免疫治療摘要 癌癥的免疫治療作為一種新興的癌癥療法，在經(jīng)過了三十多年的研究和臨床試驗后，已經(jīng)成為如今癌癥治療中十分高效的一種手段，并逐漸形成了幾種積累特定的發(fā)展方向。本文將對其中的四種比較重要的方法：單克隆抗體療法（ monoclonal antibodies ）、癌癥疫苗（ cancer vaccines ）和 T 淋巴細(xì)胞過繼療法（ adoptive T cells ），以及人體的免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)病過程中所扮演的角色做一些簡單的介紹。前言人類工業(yè)革命以來，地球環(huán)境不斷惡化，人口結(jié)構(gòu)的老齡化日益加劇，人們的生活習(xí)慣也發(fā)生了據(jù)大的改變，這導(dǎo)致了癌癥的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)產(chǎn)生了快速的增長 1

2、。如今，癌癥已經(jīng)成為了人們最恐懼的“殺手”之一。迄今為止，對于大多數(shù)的癌癥人們還沒有找到完美的治療手段，這也是人們?nèi)绱撕ε掳┌Y的一個重要原因。傳統(tǒng)的癌癥療法主要有：手術(shù)、化療以及放療，但這三種療法都有一個共同的缺點： 選擇性較弱，也正式因此這三種療法都會給病人的身體帶來巨大的傷害，且治療大多不徹底，有比較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移概率 2。上世紀(jì)八十年代，癌癥的第四種新療法免疫療法被正式提出。經(jīng)過三十多年的發(fā)展，癌癥的免疫治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，雖然距離完全治愈癌癥還有一段路要走，但到目前為止，免疫治療無疑是最有希望根治癌癥的療法。1. 免疫系統(tǒng)在癌癥發(fā)病過程中所扮演的角色經(jīng)過長期的進(jìn)化，人體內(nèi)有著一套完

3、善的免疫系統(tǒng)來對抗外來病原體、清除體內(nèi)病變細(xì)胞以維持人體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。因此在癌癥的發(fā)病過程中，免疫系統(tǒng)也對其起著遏制的作用，一般情況下，惡變的細(xì)胞都會及時被免疫系統(tǒng)清除掉，但在有些情況下，其中一種重要的情況是當(dāng)人體內(nèi)存在某些慢性炎癥時，惡變細(xì)胞就有可能逃脫免疫系統(tǒng)的清除作用并進(jìn)一步發(fā)展為癌癥（如下圖所示 3）。下以慢性炎癥的情況為例，說明癌癥發(fā)展過程中免疫系統(tǒng)所起的作用。由于慢性炎癥的存在，人體的內(nèi)環(huán)境長期處于受到擾動的狀態(tài)， 這會影響到人體內(nèi)免疫細(xì)胞功能的行使，如先天性免疫細(xì)胞與適應(yīng)性免疫細(xì)胞間的相互作用將會受到干擾。此外，參與慢性炎癥的一些免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞形成、發(fā)展、免疫逃逸、增殖、浸潤

4、、血管生成、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)也有著密切的聯(lián)系，也就是說這部分免疫細(xì)胞在癌癥的發(fā)展中其實起的是一種“幫兇”的作用，但這寫過程中具體的分子與細(xì)胞機(jī)制目前尚未完全明確4。另據(jù)統(tǒng)計，目前有約15%的癌癥是由于感染、炎癥所引起的。如由幽門螺桿菌導(dǎo)致的胃潰瘍可能進(jìn)一步促發(fā)胃癌；乙肝患者罹患肝癌的風(fēng)險也較常人更大等5?？偟膩碚f，人體的免疫系統(tǒng)對癌癥發(fā)展所起的作用具有兩面性，一方面一些免疫細(xì)胞的確可以消滅惡變細(xì)胞，將癌癥扼殺在搖籃之中，如自然殺傷細(xì)胞等；但在一些特定條件下，主要指機(jī)體內(nèi)存在慢性炎癥時，若參與炎癥反應(yīng)的某些免疫細(xì)胞遷移到惡性細(xì)胞周圍，它們便會“助紂為虐”成為癌癥發(fā)展的強(qiáng)大推動力。2. 癌癥的單克隆抗體

5、療法癌癥的單克隆抗體療法應(yīng)當(dāng)是免疫治療中最早提出的手段，早在上個世紀(jì)八十年代，關(guān)于單克隆抗體在治療癌癥方面的研究就已經(jīng)展開了。最早的時候，人們希望利用單克隆抗體的專一性，制造一種可以精確地消滅癌細(xì)胞的類似于“生物導(dǎo)彈”的抗癌藥物以代替專一性較差的化療和放療。為實現(xiàn)這一目標(biāo)，首先需要尋找一系列癌細(xì)胞的特異性抗原，并以此獲得相應(yīng)的單克隆抗體。到目前為止，人們已經(jīng)找到了許多此類抗原及相應(yīng)的抗體，其中至少八種抗體已 6致有以下四種： 1. 激活癌細(xì)胞的凋亡程序；2. 單克隆抗體中的IgG 抗體可以通過于c 片段受體（ FcRs）結(jié)合激活人體中先天性免疫系統(tǒng)，從而引發(fā)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，使

6、得自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞可以殺滅已于抗體結(jié)合的癌細(xì)胞；3. 使抗體與某些癌細(xì)胞生長所必需的生長因子結(jié)合，從而一直其生長；4. 由抗體攜帶某些細(xì)胞毒性劑或放射性核素，并將其釋放到癌細(xì)胞中以殺滅之67。然而，單克隆抗體療法如今也依舊面臨著一些問題，比如，大多數(shù)抗體雖然可以與癌細(xì)胞特異結(jié)合，但只有小部分可以進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)部，這也成為了單克隆抗體藥物的治療效率提高的一個重要阻力，如今有嘗試讓抗體與某些融合蛋白或合成肽結(jié)合的方法來解決這一問題 6，但尚在研究之中，還不成熟。總體上，經(jīng)過三十多年的研究及臨床試驗，單克隆抗體療法的得到了長足的發(fā)展，在對某些特定癌癥的治療中已經(jīng)取得了較好的療效，雖然這種治療方法

7、還有一些缺陷和有待提高之處，但其成為一種新興的有效癌癥治療手段已是毋庸置疑的了。3. 癌癥疫苗眾所周知，疾病的預(yù)防在某種程度上比治療更加重要，而癌癥作為一種較難治愈的疾病，如何有效地對其進(jìn)行預(yù)防也成為了一個非常重要的課題，于是，癌癥疫苗的概念就此應(yīng)運而生。與其他外源性疾病的疫苗類似，癌癥疫苗主要也是由一些癌細(xì)胞的特異性抗原物質(zhì)構(gòu)成，如今的癌癥疫苗大致有一下幾種：蛋白質(zhì)或多肽類疫苗、 DNA疫苗，以及相對特殊的DC疫苗 8。這里，我們選擇目前研究相對熱門且似乎更有前景的DC 疫苗做較為詳細(xì)的闡述。首先，所謂 DC 細(xì)胞（ Dendritic cell），即樹突狀細(xì)胞是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)能力最強(qiáng)的抗

8、原呈9遞細(xì)胞，這也是DC疫苗相對于普通疫苗的優(yōu)勢所在。DC疫苗的原理如下圖所示。DC疫苗中的特異性抗原物質(zhì)或直接與DC細(xì)胞表面的 MHC復(fù)合體結(jié)合、或在DC細(xì)胞內(nèi)經(jīng)過一系列加工后再呈遞至細(xì)胞表面；而后，DC細(xì)胞便將這一信息呈遞給相應(yīng)的T 淋巴細(xì)胞并將其激活，從而形成相應(yīng)的細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞，一殺滅癌細(xì)胞，因此，DC疫苗其實可以起到然而，相對于單克隆抗體在臨床上的廣泛使用，癌癥疫苗如今大多還處于實驗階段，各方面的研究也并不十分成熟，而且各種疫苗目前都還有著這樣那樣的缺陷和不足，如蛋白質(zhì)或多肽類疫苗的抗原性較弱； DC疫苗的制備十分繁瑣，且因人而異無法普及； DNA疫苗的臨床試驗結(jié)果也不甚理想。

9、總之，癌癥疫苗的研究工作當(dāng)尚屬起步階段，離大規(guī)模投入臨床治療還有一定距離，但它也的確為癌癥的防治提供了一種新的思路，且這種方法就目前來看還是有著一定前景的。淋巴細(xì)胞過繼療法T 淋巴細(xì)胞過繼療法是目前在臨床治療中收到較好效果的一種免疫療法，其主要原理是將人體內(nèi)的腫瘤特異性自體 T 淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)與擴(kuò)增，再通過靜脈注射的方法回輸至患者體內(nèi)，以增強(qiáng)患者自身對癌細(xì)胞的免疫作用來進(jìn)行治療8，而特異性T 淋巴細(xì)胞的來源也有兩種選擇：腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocytes，TIL)或外周血1（如下圖所示9）。之前也已提及：人體的免疫系統(tǒng)在正常情況下是可以清除

10、癌細(xì)胞的，但在一些特殊情況下，如慢性炎癥，癌細(xì)胞可以逃脫免疫系統(tǒng)的遏制，從而進(jìn)一步發(fā)展為癌癥。手術(shù)治療可以切除大塊的癌變組織，但對于相對微小的病灶無法清除，同樣，化療與放療雖然可以在一定程度上殺滅殘留的癌細(xì)胞， 但對于人體健康細(xì)胞的傷害同樣巨大，且其療效有時也并不徹底。因此，利用人體自身的免疫細(xì)胞來清剿（特別是術(shù)后殘余的）癌細(xì)胞就成為了一種不錯的選擇。但癌癥患者大多免疫力低下，自身的免疫系統(tǒng)已經(jīng)無法對癌細(xì)胞做出有效的殺傷，故需要講人體內(nèi)的腫瘤特異性 T 淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行擴(kuò)增后會輸。雖然，T 淋巴細(xì)胞過繼療法不乏較為成功的例子， 但該療法也有一定局限性： 首先，腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的獲取有時還存

11、在一定困難， 且體外擴(kuò)增 T 淋巴細(xì)胞的成本較高，而此種療法又是具有個體特異性的 1。不過，隨著工程化免疫細(xì)胞策略的興起， T 淋巴細(xì)胞過繼療法有望成為代替化療和放療的新型術(shù)后療法 8 。結(jié)語癌癥的免疫治療作為一種新興的癌癥治療手段，在經(jīng)過了三十多年的發(fā)展后，如今已在癌癥的治療中占有重要的地位。且就發(fā)展?jié)摿砜?，免疫療法的提升空間顯然遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)的手術(shù)、化療以及放療。相信隨著為來生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)的發(fā)展，癌癥的免疫治療會得到進(jìn)一步的改善，為人類戰(zhàn)勝癌癥做出貢獻(xiàn)。參考文獻(xiàn)1 維基百科， Cancer2 張毅，Michael Nishimura ，腫瘤的免疫治療，鄭州大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2011, 46

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