大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道課件

1、大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道 大環(huán)內脂類抗生素大環(huán)內脂類抗生素在兒科在兒科(r k)呼吸道感染治療的地呼吸道感染治療的地位位廣州市兒童醫(yī)院廣州市兒童醫(yī)院 鄧力鄧力第一頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道nCAP病原學診斷評估病原學診斷評估n關于大環(huán)內酯類抗生素耐藥現(xiàn)狀關于大環(huán)內酯類抗生素耐藥現(xiàn)狀(xinzhung)n關于大環(huán)內酯類抗生素耐藥問題的爭論關于大環(huán)內酯類抗生素耐藥問題的爭論第二頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道051015202530肺炎鏈球菌肺炎衣原體肺炎衣原體病毒流感嗜血桿菌革蘭陰性腸肝菌等伯氏考克斯體金黃色葡萄球菌卡他莫拉菌其它發(fā)病率發(fā)病率(%)10個歐洲國家

2、個歐洲國家26個前瞻性研究個前瞻性研究5961位位CAP住院患者住院患者 (Mark Woodhead, Chest 1998; 113:183s-187s)第三頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道CAPCAP流行病學流行病學(li xn bn xu)(li xn bn xu)-美國多病原學研究美國多病原學研究（Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707.） 1999年年1月至月至2000年年3月，月，154名住院下呼吸道感染兒童，名住院下呼吸道感染兒童，年齡年齡2月月17歲，病原歲，病原(bngyun)檢出率檢出率79%：n

3、 細菌細菌 60%n 病毒病毒 45%n 肺炎支原體肺炎支原體 14%n 肺炎衣原體肺炎衣原體 9%n 混合感染混合感染 23%第四頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道Berman(1991）對1096例肺炎(fiyn)住院兒童抗生素治療前的肺細菌分離 肺炎鏈球菌 27% 嗜血(sh xu)流感桿菌 27% 金葡菌 17%支原體 16%其他、衣原體、軍團菌、卡氏肺炎蟲72%第五頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道PCR診斷為肺炎支原體感染(gnrn)（兒童肺炎）上海1997:59/167(35.3%)上海1997:96/685(15.9%)江蘇1997:29/105(27.6%

4、)北京1997:38/174(21.3%)巢式 PCR 診斷(zhndun)為肺炎衣原體感染 北京1997 9/55 RT19/55(16.2%） 江蘇1997 11 / 81RTI children(13.6) 安徽1997 19/132 RT1 children(14.4%)第六頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道華盛頓兒童醫(yī)院中耳炎 鼻竇炎急性支氣管炎 肺炎肺炎鏈球菌 29% 31-33% 19% 35-70%流感(li n)嗜血桿菌 18% 21-35% 24% 6-15%金葡菌 2% 0-10% 17% 1-10%卡他莫拉氏 16% 0-1% 6% 1%A組鏈球菌 2% 0-

5、1% 30% and macrolide resistance 20%: Why are clinical outcomes 90% ?第二十六頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道實驗室實驗室MIC測定及其判斷耐藥測定及其判斷耐藥 的折點對胞外菌感染的治療的折點對胞外菌感染的治療 有無有無(yu w)意義？意義？第二十七頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道認為認為“有意義有意義”者的主要者的主要(zhyo)觀點觀點(一一)n呼吸道感染的主要病原體如肺炎鏈球菌、流感桿菌呼吸道感染的主要病原體如肺炎鏈球菌、流感桿菌均屬胞外菌，決定療效的重要均屬胞外菌，決定療效的重要(zhngyo)

6、因素是組織因素是組織間液藥物濃度，而組織間液濃度與血清濃度平衡，間液藥物濃度，而組織間液濃度與血清濃度平衡，均低于細胞內濃度，難以達到抑制這些細菌的有效均低于細胞內濃度，難以達到抑制這些細菌的有效濃度。濃度。第二十八頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道認為認為“有意義有意義(yy)”者的主要觀點者的主要觀點(二二)n新大環(huán)內酯類（如克拉、阿奇）在細胞內濃度是由于它們新大環(huán)內酯類（如克拉、阿奇）在細胞內濃度是由于它們以非離子化的、具有生物活性的形式跨細胞膜擴散，存在以非離子化的、具有生物活性的形式跨細胞膜擴散，存在依賴依賴pH擴散的特征。細胞內擴散的特征。細胞內pH低，故易向細胞內擴散。

7、在低，故易向細胞內擴散。在達到平衡時細胞內外非離子化藥物濃度相等。而正是由于達到平衡時細胞內外非離子化藥物濃度相等。而正是由于細胞內細胞內pH低，于是在細胞內藥物易于離子化，因而大環(huán)內低，于是在細胞內藥物易于離子化，因而大環(huán)內酯類在細胞內以離子化形式聚集，不具酯類在細胞內以離子化形式聚集，不具(b j)抗菌活性，亦抗菌活性，亦缺少擴散能力。缺少擴散能力。第二十九頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道認為認為“有意義有意義”者的主要者的主要(zhyo)觀點觀點(三三)n大環(huán)內酯類藥物大多偏堿性，在急性大環(huán)內酯類藥物大多偏堿性，在急性(jxng)炎癥組炎癥組織中織中pH偏酸性，會削弱藥物的抗

8、菌活性。偏酸性，會削弱藥物的抗菌活性。第三十頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道認為認為“無意義無意義(yy)”者的主要觀點者的主要觀點對于細胞外病原體如肺炎鏈球菌肺炎決定其治療對于細胞外病原體如肺炎鏈球菌肺炎決定其治療(zhlio)效果的主要因素是細胞外液和肺泡襯液中的藥效果的主要因素是細胞外液和肺泡襯液中的藥物濃度。而大環(huán)內酯類藥物在肺泡襯液中濃度高于血物濃度。而大環(huán)內酯類藥物在肺泡襯液中濃度高于血清濃度。清濃度。相反相反 Lactam和和AG在肺泡襯液中的濃度接近甚至在肺泡襯液中的濃度接近甚至低于血清濃度。低于血清濃度。第三十一頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道認為認為

9、“無意義無意義”者的主要者的主要(zhyo)觀點觀點n體外藥敏實驗條件對大環(huán)內酯類的結果有負體外藥敏實驗條件對大環(huán)內酯類的結果有負面影響，即報告的抗菌活性比實際抗菌活性面影響，即報告的抗菌活性比實際抗菌活性低。低。NCCLS推薦苛養(yǎng)菌培養(yǎng)和藥敏需在推薦苛養(yǎng)菌培養(yǎng)和藥敏需在CO2環(huán)境下，因為大環(huán)內酯多為堿性，活性被破環(huán)境下，因為大環(huán)內酯多為堿性，活性被破壞，造成體外抗菌活性被低估或判定壞，造成體外抗菌活性被低估或判定(pndng)為為耐藥，其中地紅霉素影響最大。耐藥，其中地紅霉素影響最大。第三十二頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道認為認為“無意義無意義”者的主要者的主要(zhyo)觀點

10、觀點n臨床上對肺炎鏈球菌包括臨床上對肺炎鏈球菌包括(boku)PISP等胞外等胞外菌感染應用菌感染應用 Lactam或大環(huán)內酯類、或大環(huán)內酯類、FQS、治療一樣有效。治療一樣有效。第三十三頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道認為認為“無意義無意義(yy)”者的主要觀點者的主要觀點n有報告用有報告用50%人血加入培養(yǎng)基時，肺炎鏈球菌對阿奇霉人血加入培養(yǎng)基時，肺炎鏈球菌對阿奇霉素的素的MIC降低降低26個稀釋個稀釋(xsh)度，克拉霉素降低度，克拉霉素降低12個個稀釋稀釋(xsh)度，其解釋是人血度，其解釋是人血pH的緩沖作用。的緩沖作用。第三十四頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸

11、道第三十五頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第三十六頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第三十七頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道抗菌作用抗菌作用(zuyng)分類分類I I 繁殖期殺菌劑（繁殖期殺菌劑（ 內酰胺類內酰胺類）IIII 靜止期殺菌劑（氨基靜止期殺菌劑（氨基(nj)(nj)糖苷類）糖苷類） 快效抑菌劑（大環(huán)內酯類、四環(huán)素等）快效抑菌劑（大環(huán)內酯類、四環(huán)素等） 慢效抑菌劑（磺胺等）慢效抑菌劑（磺胺等）聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥+ 協(xié)同協(xié)同+ 可能拮抗可能拮抗+ 累加或協(xié)同累加或協(xié)同+ 累加累加+ 無關無關第三十八頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道+ 可能拮

12、抗的實驗可能拮抗的實驗(shyn)依據(jù)依據(jù)n青青+四（氯）：青霉素活性四（氯）：青霉素活性n與劑量和給藥順序有關，青劑量與劑量和給藥順序有關，青劑量或先用或先用者則影響者則影響(yngxing)很少或不出現(xiàn)很少或不出現(xiàn)第三十九頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道+ 可能拮抗的臨床可能拮抗的臨床(ln chun)依據(jù)依據(jù)n青青+金金 治肺球腦膜炎治肺球腦膜炎聯(lián)合聯(lián)合 病死率病死率 71.4%單青單青 30.2%n相反例證相反例證(lzhng)：青：青+氯治療流腦療效氯治療流腦療效第四十頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道 內酰胺類內酰胺類+大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類1996.11199

13、7.3 美國美國72家非教學家非教學(jio xu)醫(yī)院的研究醫(yī)院的研究（N2963）例數(shù)（）例數(shù)（）年齡年齡(ninlng)（66.5+24）118210（7）1949380（13）50105 2373（80）場所場所家庭家庭 2430（82）護理之家護理之家444（15）未報告未報告 89（3）第四十一頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道 內酰胺類內酰胺類+大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類 1996.111997.3 美國美國(mi u)72家非教學醫(yī)院的研究（家非教學醫(yī)院的研究（N2963）例數(shù)（）例數(shù)（）合并狀態(tài)合并狀態(tài)COPD839（29）CHF652（22）糖尿病糖尿病356（12）慢

14、性腎衰慢性腎衰 89（3）酗酒酗酒(x ji) 59（2）未報告未報告 1185（40）Ann Pharmacotherapy 2000；34：446-52第四十二頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道最初最初(zuch)抗菌治療選擇（抗菌治療選擇（1）抗抗 菌菌 藥藥 物物病例數(shù)（）病例數(shù)（）單單 藥藥 IV1896（64） po 59（2）二二 藥藥 IV+IV 445（15） IV+po 504（17）三三 藥藥 I.V 59（2）最初最初(zuch)治療治療頭孢曲松頭孢曲松 859（29）頭孢呋辛頭孢呋辛 444（15）頭孢曲松頭孢曲松+大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類 385（13） -L

15、at / -Lat I 215（7.3）第四十三頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道最初最初(zuch)抗菌治療選擇（抗菌治療選擇（2）抗抗 菌菌 藥藥 物物病例數(shù)（）病例數(shù)（）最初治療最初治療頭孢唑啉頭孢唑啉214（7.3）頭孢呋辛大環(huán)內酯類頭孢呋辛大環(huán)內酯類155（5.3）頭孢噻肟頭孢噻肟119（4）喹諾酮類喹諾酮類 98（3.3）頭孢曲松非頭孢曲松非ATS推薦藥物推薦藥物(yow) 76（2.6）大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類 74（2.5）頭孢噻肟頭孢噻肟/頭孢頭孢 68（2.3） -Lat / -Lat I大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類 65（2.3）頭孢他啶頭孢他啶 45（1.5）其他聯(lián)合其他

16、聯(lián)合146（4.9） -Lat 大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類605（20.6）第四十四頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道病死率預測：單變量病死率預測：單變量(binling)分析分析變變 量量 P 值值OR（95%CI）2/3GS或酶抑制劑或酶抑制劑非重癥非重癥重重 癥癥0.00013.2（1.9-5.4）大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類非重癥非重癥0.20.3（0.04-2.0）重重 癥癥0.00418（2.6-1.35）2/3GS大環(huán)內酯類大環(huán)內酯類非重癥非重癥0.0070.4（0.2-0.8）重重 癥癥0.181.7（0.73-3.8）非非ATS方案方案(fng n)非重癥非重癥0.51.1（0.

17、7-1.8）重重 癥癥0.00013.6（1.8-7.0）第四十五頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道病死率預測：多變量病死率預測：多變量(binling)分析分析變變量量 P 值值OR（95% CI）最初最初(zuch)抗生素治療更改抗生素治療更改 0.00013.3（2.1-5.1）住入住入ICU 0.0032.5（1.4-4.7）應用第應用第1劑抗生素劑抗生素 8hr 0.0042.6（1.3-4.9）年齡（增加年齡（增加10歲）歲） 0.00011.5（1.3-1.8）Ser（1.0mg/dl） 0.041.2（1.4-2.4）RR（增加（增加10次次/分）分） 0.00011

18、.9（1.5-2.4）Wbc（10000/mm3） 0.021.4（1.1-1.9）2/3GS或酶抑制劑或酶抑制劑 0.0090.4（0.2-0.8） +大環(huán)內酯類（非大環(huán)內酯類（非ICU）2/3GS或酶抑制劑或酶抑制劑 0. 260.5（0.2-1.6） +大環(huán)內酯類（大環(huán)內酯類（ICU）第四十六頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道結結 論論n及時經(jīng)驗性抗菌治療是重要及時經(jīng)驗性抗菌治療是重要(zhngyo)的的n2/3GS或酶抑制劑大環(huán)內酯類是最合或酶抑制劑大環(huán)內酯類是最合理的經(jīng)驗性治療理的經(jīng)驗性治療第四十七頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第四十八頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第四十九頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第五十頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第五十一頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第五十二頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第五十三頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第五十四頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第五十五頁，共五十八頁。大環(huán)內脂類抗生素在兒科呼吸道第五十六頁