(整理)腎小管酸中毒

1、腎小管酸中毒（renaltubularacidosis,RTA）是指由腎小管碳酸氫根（HCO3-）重吸收障礙或氫離子（H+）分泌障礙或二者同時存在所致的一組轉運缺陷綜合癥，表現(xiàn)為血漿陰離子間隙正常的髙氯性代謝性酸中毒，而與此同時腎小球率過濾則相對正常。根據(jù)腎小管損傷部位及發(fā)病機制不同，臨床將RTA分為I、II、III、IV型。疾病分類及發(fā)病機制I型腎小管酸中毒大約90%從腎小球濾過的HC03-在近端腎小管重吸收，其余的HC03-大多數(shù)在髓襻升支粗段重吸收。遠端腎單位的功能之一是重吸收剩余的從腎小球濾過的HC03-。此外，遠端腎單位必須分泌大量的由機體代謝產(chǎn)生的氫離子，以維持酸堿平衡。在沒有足夠

2、緩沖對的情況下，氫離子的分泌將導致腎小管腔內pH急劇降低，抑制氫離子的進一步分泌。為防止pH梯度波動過大和保證氫離子的分泌與每天產(chǎn)生酸的數(shù)量平衡，分泌到遠端腎小管的氫離子被NH3、P042-、肌酐和其他緩沖物所緩沖。因此，遠端腎單位重吸收少量濾過的HCO3-，以NH4+和可滴定酸的形式分泌酸（5080mmol/d）。根據(jù)解剖和分泌氫離子能力的差異，遠端腎單位分為幾個不同的節(jié)段。絕大部分遠端腎單位節(jié)段（主要是集合管）轉運氫離子和HCO3-到腎小管腔內。集合管包括皮質集合管、外髓集合管和內髓集合管。根據(jù)組織學的不同可以將皮質集合管細胞分為兩種，即主細胞和富含線粒體的暗細胞。其中暗細胞負責絕大多數(shù)的

3、H+-HC03-轉運，而主細胞重吸收鈉離子和分泌鉀離子。遠端腎單位重吸收HCO3-是由腎小管上皮細胞管腔膜分泌氫離子介導的。與集合管不同，近端腎單位分泌的氫離子絕大多數(shù)是由Na+-H+逆向轉運體介導的。該轉運體需要建立腎小管腔內鈉離子與管腔-細胞鈉離子梯度(約10倍)相同的氫離子梯度。由于集合管腔內的pH值可低至4.5，因此，需要獨立于鈉離子的機制。集合管分泌氫離子不依賴鈉離子而是由空泡型H+-ATP酶或H+-K+-ATP酶介導。空泡型H+-ATP酶類似許多細胞器，如溶酶體、高爾基復合體和內質網(wǎng)的氫離子泵。集合小管的H+-K+-ATP酶與胃及結腸的H+-K+-ATP酶相似，它利用從ATP水解產(chǎn)

4、生的能量分泌氫離子進入腎小管腔并以電中性的模式重吸收鉀離子。在缺鉀時，H+-K+-ATP酶的活性增加，這就是鉀離子的丟失增加，集合管分泌氫離子和重吸收鉀離子的機制。遠端腎小管細胞管腔膜分泌氫離子后產(chǎn)生的堿基必須通過基側膜排出。許多研究發(fā)現(xiàn)，堿基是通過基側膜的ClHCO3-交換體排出的。氯離子通過位于基側膜的氯離子通道進入細胞內交換HCO3-后者排出細胞。主細胞含有管腔膜阿米洛利(amiloride)敏感的鈉離子通道。腎小管腔內的鈉離子通過管腔膜的鈉離子通道進入細胞內，以降低電化學梯度。通過位于細胞基側膜表面的Na+-K+泵從細胞內排出。鈉離子的重吸收過程產(chǎn)生了腎小管腔的跨上皮細胞負電壓。盡管氫

5、離子分泌是一種獨立的過程，但鈉離子和氫離子的轉運是電偶聯(lián)的。刺激鈉離子重吸收的因素增加了腎小管腔的負電位，因而降低了對抗氫離子分泌的電化學梯度，結果氫離子分泌增加。相反，抑制鈉離子重吸收增加了電化學梯度，氫離子分泌減少。皮質集合管的主細胞也分泌鉀離子到管腔液。基側膜的Na+-K+ATP酶從間質轉運鉀離子進入細胞內，而細胞內的鉀離子通過鉀通道進入腎小管腔。鹽皮質激素通過影響鈉離子、鉀離子和氫離子的轉運在遠端腎小管的酸化過程中發(fā)揮重要作用。醛固酮直接刺激鈉離子重吸收，提高管腔負電位而繼發(fā)性刺激鉀離子和氫離子分泌。醛固酮還能直接刺激皮質和髓質集合管的暗細胞分泌氫離子。因此，當醛固酮不足時，通過這種直

6、接和間接作用，遠端腎小管氫離子分泌明顯減少。高鉀血癥通過降低尿緩沖堿NH3的利用率，進一步抑制遠端腎小管的酸化作用。型腎小管酸中毒絕大多數(shù)從腎小球濾過的HC03-在近端腎小管重吸收，這個過程是通過將氫離子分泌入腎小管腔完成的。2/3的氫離子分泌是通過腎小管上皮細胞管腔膜上的Na+-H+逆向轉運體介導，1/3的氫離子分泌由空泡型氫離子泵(vacuolarH+pump)介導。細胞內鈉離子濃度降低是Na+-H+逆向轉運體分泌氫離子的驅動力，由腎小管上皮細胞基側膜Na+-K+-ATP酶產(chǎn)生?？张菪蜌潆x子泵分泌氫離子直接與ATP代謝偶聯(lián)。分泌入腎小管腔的氫離子與從腎小球濾過的HCO3-反應形成H2CO3

7、,管腔內的碳酸酐酶將H2CO3分解為CO2與H20,CO2由管腔彌散進入細胞，在細胞內碳酸酐酶的作用下與0H-反應形成HCO3-，然后通過Na+-HC03C032-共轉運體排出細胞。髓襻升支粗段也通過類似近端腎小管的機制重吸收少量腎小管腔內的HC03-。皿型腎小管酸中毒近端及遠端腎小管均有障礙，臨床表現(xiàn)同I型，但尿重碳酸鹽丟失比I型多。治療同I型，但應補充重碳酸鹽。W型腎小管酸中毒為遠端腎小管酸中毒的一型，常伴有高鉀血癥，血磷正常或略高，血鈣、血鈉均下降，可有多尿脫水，尿中碳酸鹽不多，尿pH5.5，尿銨排泄減少，多見于腎盂腎炎及間質性腎炎有腎功能不全的病例。高鉀及酸中毒與腎上腺皮質功能不全醛固

8、酮分泌不足有關，應補充氫皮質素及醛固酮類藥物，同時糾正高鉀血癥及酸中毒。疾病病因腎小管酸中毒的病因多種多樣，各種原發(fā)或繼發(fā)可導致各種不同的RTA。I型RTA的病因包括原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，前者腎小管功能多有先天性缺陷，大多呈常染色體隱性遺傳;后者常見于自身免疫性疾病、藥物毒素、腎鈣質沉著癥、遺傳系統(tǒng)疾病等。II型RTA的病因比較復雜，凡是累及到腎小管功能的各種原發(fā)病均能導致II型RTA，部分可伴有Fanconi綜合征，絕大部分為繼發(fā)于其他疾?。ū?）。它還可以是原發(fā)孤立存在，稱為孤立性II型RTA，按其基因基礎可分為三個亞類：常染色體顯性II型RTA，推測病因是編碼NHE3的基因SLC9A3的

9、突變導致鈉氫交換障礙；合并眼疾的常染色體隱性II型RTA,源于編碼kNBCl的基因SLC4A4的突變造成kNBCl的活性的下降和喪失，從而影響近端腎小管基膜側對碳酸氫根的轉運；散發(fā)性孤立性II型RTA機制未明，可能與NHE3、H+泵和/或Ca功能不成熟有關。當醛固酮分泌過少或遠端腎小管病變使其對醛固酮的作用反應減弱時，可導致遠端腎小管泌氫減少，出現(xiàn)IV型RTA。臨床表現(xiàn)I型腎小管酸中毒1. 慢性高氯性代謝性酸中毒，尿pH通常5.5。2. 電解質紊亂低鉀血癥，部分患者以低鉀血癥引起的肌無力、心律失常等為首發(fā)癥狀。3. 骨病表現(xiàn)高鈣低磷，血堿性磷酸酶升高。嚴重代謝性骨病可出現(xiàn)病理性骨折、骨盆畸形等

10、。兒童期發(fā)病者可有發(fā)育不良，小兒乳牙脫落后恒壓滯生。4. 高尿鈣、泌尿系統(tǒng)結石或腎鈣化，易繼發(fā)感染或梗阻性腎病。II型腎小管酸中毒與I型RTA患者相似，但多數(shù)伴Fanconi綜合征，表現(xiàn)為近端小管重吸收葡萄糖、磷酸鹽、尿酸、氨基酸和小分子量蛋白質障礙。維生素D在近端小管的la-羥化障礙致活性維生素D3生成減少是患者骨病發(fā)生的另一個原因。該型RTA患者的尿枸櫞酸排除大多正常，而尿中該成分有抑制結石形成的作用，因此其尿路結石發(fā)生率比I型RTA少得多。IV型腎小管酸中毒表現(xiàn)為高氯性酸中毒及血鉀增高，但因腎臟H+的排泌還受其他諸多重要因素影響，故其酸中毒程度一般不如I、II型RTA嚴重，尿pH常在5.

11、5以下，但尿總的酸排泄量教正常人明顯減少。根據(jù)腎小管損害程度及鈉鹽攝狀況可出現(xiàn)不同的失鹽及相關癥狀。診斷與鑒別診斷腎小管性酸中毒臨床表現(xiàn)隱匿，缺乏特異性癥狀，故極易漏診。當患者存在無法解釋正常AG的代謝性酸中毒時均要考慮腎小管性酸中毒，通過測定尿pH、尿銨和碳酸氫鈉的排泄分數(shù)（FEHC03-）等檢查診斷腎小管性酸中毒。低鉀血癥和穩(wěn)定狀態(tài)下尿pH5.5時，應疑似II型腎小管性酸中毒。其他有助于診斷的證據(jù)包括近端腎小管功能異常（如在血清葡萄糖濃度正常時，出現(xiàn)糖尿、低磷血癥、低尿酸血癥和少量蛋白尿）和尿AG正常。如果診斷還不能確立，可行碳酸氫鈉注射試驗。當血清HCO3-濃度超過腎小管重吸收閾值時，尿

12、pH將迅速增高至7.5以上，同時FEHCO3-將從正常時的5%增加至15%20%（在血漿HCO3-濃度接近正常時）。當患者出現(xiàn)高氯性正常AG酸中毒、低鉀血癥和不能最大限度降低尿pH時，應擬診為遠端腎小管性酸中毒。I型腎小管性酸中毒患者在酸血癥時尿pH>5.5，尿AG正值。酸血癥比近端腎小管性酸中毒為嚴重，血清HCO3-水平可低于10mmol/L,血鉀也明顯降低，患者出現(xiàn)肌肉、骨骼無力和腎性尿崩癥，腹平片可見腎鈣質沉著。當患者出現(xiàn)高氯性正常AG代謝性酸中毒伴高鉀血癥時，應考慮W型腎小管性酸中毒。典型病例是5070歲起病的長期糖尿病患者，GFR中度降低，血漿HCO3-濃度1822mmol/L

13、，血鉀濃度5.56.5mmol/L。絕大多數(shù)患者沒有癥狀，少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴重高鉀血癥導致肌肉無力和（或）心律失常。原發(fā)病為鹽皮質激素活性降低的患者尿pH值5.5,提示NH3產(chǎn)生減少比氫離子分泌減少更嚴重。集合管結構損傷患者，尿pH呈堿性，提示腎小管分泌氫離子功能障礙和尿NH4+排泄減少。W型腎小管性酸中毒的鑒別診斷包括伴循環(huán)醛固酮水平降低和皮質集合管功能損害兩個方面（表3）。成人W型腎小管性酸中毒最常見的伴發(fā)疾病是1型糖尿病。皮質集合管功能損害是腎臟結構損害的一個特征，類似鐮狀細胞病、梗阻性腎病和狼瘡性腎炎的腎間質損害。某些藥物也可引起腎皮質集合管功能損害，影響醛固酮作用。治療方案糾正酸堿電解

14、質平衡紊亂I型RTA所致的代謝性酸中毒可補充與機體每天產(chǎn)酸量相等的堿通常12mmol/（kgd）糾正。但需注意，應用碳酸氫鈉糾正酸中毒時能在短期內降低血鉀濃度，因此需同時補鉀。對于持續(xù)低鉀血癥或腎結石患者,最好的堿性藥物是枸櫞酸鹽（復方枸櫞酸合劑溶液，10-20ml，口服，3次/日）。II型RTA治療困難，應用大劑量HCO3-35mmol/（kgd）不能糾正酸中毒，補充的堿迅速從尿液中排出，同時加速鉀的丟失，所以禁用碳酸氫鈉。噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪）可通過降低血容量使GFR下降而減少HCO3-濾過，從而增加補堿治療的效果；呆鉀性利尿劑（螺內酯、阿米洛利、氨苯蝶啶等）可減少腎性失鉀，但治療過程中應嚴密監(jiān)測電解質，防止出現(xiàn)新的電解質紊亂。絕大多數(shù)W型RTA患者不必治療，除非合并可加重高鉀血癥和酸中毒的疾病。治療的目的是糾正高鉀血癥，許多情況下降低血鉀可同時糾正酸中毒。停用干擾醛固酮合成或活性的藥物。對于體內醛固酮不足而沒有高血壓或容量負荷過重的患者，可應用鹽皮質激素如氟氫可的松（0.1g/d）治療；并發(fā)高血壓患者應用噻嗪類利尿劑（氫氯噻嗪）。對于血清肌酐177umol/L（2.0mg/dl）的患者應用襻利尿劑（咲塞米、布美他尼、托拉塞米等）。堿劑NaHC03）也用于治療酸中毒和高鉀血癥，但要嚴密監(jiān)測患者的容量狀況，因