心室重塑參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展

1、心室重塑參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展袁牧（90403136）、王岐麟（90403128）、岳嵚（90403137）、尉華杰（90403129）、曾岷玟（90403139）.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院04級(jí)口腔長(zhǎng)學(xué)制聯(lián)系：popoold摘要：充血性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展實(shí)際上是心肌過(guò)度負(fù)荷、心肌代償性肥大、失代償引起心肌損傷的一系列過(guò)程。伴隨著心衰心肌發(fā)生進(jìn)行性纖維化，即心肌膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的重建包括膠原含量和構(gòu)型的改變。關(guān)鍵詞：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）細(xì)胞外基質(zhì)MMPsACEI心衰主要是心室結(jié)構(gòu)的改變。心室重塑是指心室結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致心室肌重量、心室容量的增加和心室形態(tài)的改變。因此，心室重塑是心衰的一個(gè)特征。心室重塑是一個(gè)

2、自身不斷的進(jìn)展過(guò)程，經(jīng)過(guò)干預(yù)可能緩解。20年來(lái)，心肌重塑在心衰發(fā)生發(fā)展中的作用得到高度重視，心衰的藥物治療策略發(fā)生了根本轉(zhuǎn)變，從過(guò)去增加心肌收縮力為主的治療模式，轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳耙愿纳粕窠?jīng)激素異常、阻止心肌重塑為主的生物學(xué)治療模式，即從短期血流動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略。慢性心衰的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心肌重塑的機(jī)制，防止和延緩其發(fā)展，從而降低心衰的死亡率和住院率。治療的藥物已從過(guò)去的強(qiáng)心劑、利尿劑和擴(kuò)血管藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橐岳騽?、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）阻斷劑及B受體阻滯劑為主輔以洋地黃制劑的綜合治療。現(xiàn)代的慢性心力衰竭藥物治療應(yīng)達(dá)到以下3個(gè)目標(biāo)：延

3、長(zhǎng)壽命，降低死亡率；減少住院時(shí)間；改善生活質(zhì)量。心室重塑的機(jī)制心室重塑為心肌對(duì)心肌損傷及心臟超負(fù)荷的一種反應(yīng),反映了生長(zhǎng)促進(jìn)因子（如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、血管緊張素、去甲腎上腺素等）及內(nèi)源性生長(zhǎng)抑制因子（如心鈉素、緩激肽及NO等）之間效應(yīng)的失衡1。心室重塑是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程,其確切機(jī)制雖還不甚明了,但有多種因素參與作用,包括神經(jīng)內(nèi)分泌的激活、細(xì)胞因子的活化、細(xì)胞的信息傳遞通路的改變,基因表達(dá)的異常和多種基因之間的相互作用等。1.1心室重塑與神經(jīng)內(nèi)分泌腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS系統(tǒng)）、B2受體系統(tǒng)、一氧化氮NO）等均調(diào)控凋亡；腫瘤壞死因子-a、白介素-6可促進(jìn)凋亡。在體和離體試驗(yàn)的研究提示：抑制

4、RAS系統(tǒng)、阻滯B-受體可減少凋亡。心室重塑的促進(jìn)因子有：RAS系統(tǒng)、去甲腎上腺素、內(nèi)皮素等；拮抗因子有：緩激肽、NO等1。在初始的心肌損傷（心肌梗死、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過(guò)重、炎癥）以后,各種不同的繼發(fā)性介導(dǎo)因素直接或間接作用于心肌從而促使心室心肌重塑。這些因素包括去甲腎上腺素（NE）、血管緊素II（AII）、內(nèi)皮素（ET）,機(jī)械刺激等，近年來(lái)更多新的證據(jù)表明炎癥性細(xì)胞因子和氧化應(yīng)激在心室重塑中起重要作用3。1.1.1腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）RAS以組織內(nèi)分泌和循環(huán)內(nèi)分泌的方式起作用。心衰時(shí)，心肌ACE活性增加，血管緊張素原（MRNA）水平上升，All受體密度增加。All引起培養(yǎng)心肌細(xì)胞凋亡

5、，增加心肌細(xì)胞后成纖維細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成。近年來(lái)的研究表明循環(huán)和局部RAS的激活是心肌間質(zhì)纖維化的主要病理機(jī)制血管緊張素II（Angll）作為RAS系統(tǒng)的效應(yīng)分子,具有誘導(dǎo)心肌纖維化的作用,且該作用與其血流動(dòng)力學(xué)作用無(wú)關(guān)。1.1.2 B腎上腺素能系統(tǒng)心肌細(xì)胞培養(yǎng)在人體、動(dòng)物模型均表明,B腎上腺素能系統(tǒng)可引起心肌細(xì)胞凋亡、肥大、促發(fā)胚胎基因再表達(dá)、激發(fā)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)和蛋白質(zhì)合成，從而促進(jìn)心室重塑。1.1.3醛固酮（ALD）醛固酮在心肌細(xì)胞外基質(zhì)重塑中起重要作用。除引起低鉀、低鎂外,ALD可致自主神經(jīng)功能失調(diào),交感激活而副交感活性降低。1.1.4內(nèi)皮素現(xiàn)已證明ET受體存在于心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞

6、和內(nèi)皮細(xì)胞。ET亦能以自分泌和旁分泌的形式介導(dǎo)心室重塑。1.1.5氧化應(yīng)激培養(yǎng)心肌細(xì)胞暴露于氧自由基時(shí)可引起心肌細(xì)胞凋亡、肥大、胚胎基因再表達(dá)、成纖維細(xì)胞增生。因而,氧化應(yīng)激在心肌重塑中起重要作用。12心室重塑與細(xì)胞外基質(zhì)下面以心肌梗死為例闡述細(xì)胞外基質(zhì)是如何參與心室重塑的。1.2.1心肌梗死后基質(zhì)重塑與心力衰竭4MI后心肌發(fā)生重塑最終發(fā)展為心力衰竭。心肌重塑不僅表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的凋亡、壞死、肥大、延長(zhǎng)和心肌肥厚，還表現(xiàn)為心肌間質(zhì)纖維膠原合成和降解之間動(dòng)態(tài)平衡的破壞。心臟基質(zhì)在維護(hù)心臟結(jié)構(gòu)和功能完整性方面起著重要作用。在MI期間，細(xì)胞水平的基質(zhì)重塑開(kāi)始于發(fā)病后幾分鐘內(nèi)，持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。在梗死愈合

7、及修復(fù)期，基質(zhì)重塑引起心肌纖維化和進(jìn)行性心室擴(kuò)張，最終導(dǎo)致心力衰竭。許多因子都能促使ECM重塑，明確心肌重塑的細(xì)胞和分子機(jī)制就能為逆轉(zhuǎn)重塑過(guò)程提供機(jī)會(huì)。1.2.2心肌梗死后基質(zhì)重塑與基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs是一組能特異地降解ECM成分的鋅依賴的酶家族，是組織重塑過(guò)程中心臟基質(zhì)降解的主要因素。MI后由MMPs調(diào)節(jié)的基質(zhì)沉積和降解的變化可引起心肌ECM失調(diào)，即失適應(yīng)性心肌間質(zhì)重塑，從而引起心肌纖維化和心室擴(kuò)張，導(dǎo)致心肌功能不全和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)MMPs在MI發(fā)生后早期即開(kāi)始激活，并且在MI后心肌重塑期間，MMP-2和MMP-9的活性和表達(dá)均顯著增高，并在不同的時(shí)期有選擇性的MMPs升

8、高和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（tissueinhibitorofmetalloproteinas,TIMPs）降低，從而有利于基質(zhì)的降解。在MMPs亞型中明膠酶MMP-9在心肌重塑中起關(guān)鍵作用，在急性心肌梗死大鼠模型中應(yīng)用選擇性MMP抑制劑已證實(shí)能緩解左室擴(kuò)張及重塑4。TIMPs是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的抑制MMPs活性的一組多功能因子家族，包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。研究證實(shí)應(yīng)用MMPs抑制劑可以減輕大鼠MI后心室擴(kuò)大，改善心功能。研究發(fā)現(xiàn)TIMP-1缺乏的大鼠MI后發(fā)生基質(zhì)重塑明顯嚴(yán)重，心室功能更差，說(shuō)明TIMP-1在MI后心肌重塑中發(fā)揮著重要的作用。心肌重塑病人血漿

9、中的MMPs和TIMP的水平呈動(dòng)態(tài)變化。在心肌病晚期，MMP/TIMP的比例發(fā)生改變，TIMP-1，TIMP-3水平下降。所以，通過(guò)直接抑制MMP活性,有可能達(dá)到調(diào)控心臟重塑和改善心功能的目的。1.2.3 心肌梗死后參與基質(zhì)重塑的信號(hào)因子除了直接改變基質(zhì)合成以外，很多信號(hào)因子都參與了MI后心肌重塑的過(guò)程，例如粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）,被證明對(duì)MI后的過(guò)程有治療作用。研究表明，Rho激酶抑制劑可以延緩MI后左室重塑的進(jìn)程3。1.3. 心室重塑與前炎性細(xì)胞因子前炎性細(xì)胞因子通常是指由細(xì)胞（免疫細(xì)胞、非免疫細(xì)胞）合成，分泌的具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的統(tǒng)稱。包括腫瘤壞死因子，白介素家

10、族，核因子KB,干擾素，集落刺激因子，趨化因子和生長(zhǎng)因子等。大量的研究報(bào)道前炎性因子活化可損害心臟結(jié)構(gòu)和功能,導(dǎo)致心室重構(gòu),使心衰惡化。在正常情況下,腫瘤壞死因子是宿主抗損傷的基本因素,但其過(guò)量產(chǎn)生則誘發(fā)對(duì)全身和心臟的有害作用。有研究發(fā)現(xiàn)過(guò)量表達(dá)的腫瘤壞死因子導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,引起心臟間質(zhì)纖維化，心室重構(gòu)，心肌收縮力下降和心臟間質(zhì)的浸潤(rùn)等。腫瘤壞死因子可刺激心肌細(xì)胞膜上核因子KB亞單位磷酸化，進(jìn)而激活核因子KB,導(dǎo)致依賴核因子KB激活的基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，從而引起心衰或心肌炎性反應(yīng)。核因子KB也可通過(guò)血管緊張素II激活,進(jìn)一步促進(jìn)其它前炎性細(xì)胞因子的分泌而參與炎癥過(guò)程的調(diào)控。在腫瘤壞死因子

11、及血管緊張素II的作用下，核因子KB通過(guò)Fas調(diào)控細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑的介導(dǎo)，導(dǎo)致心衰及心室重構(gòu)5。2. 心室重塑的治療目前對(duì)心衰的治療著重于逆轉(zhuǎn)心室重塑，即抗重塑（anti-remodeling）效應(yīng)。10不同心功能分級(jí)心力衰竭患者的治療原則（表1）：表1CHF的治療建議（中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì).2002年）心功能分級(jí)治療建議NYHAINYHAIINYHAIIINYHAW控制CHF危險(xiǎn)因素（高血壓、吸煙、嗜酒、血脂紊亂、糖尿?。〢CEIACEI、利尿劑、B阻滯劑、（地高辛）ACEI、利尿劑、B阻滯劑、地高辛ACEI、地高辛、醛固酮拮抗劑（B阻滯劑）中華心血管病雜志.2002；30（1）：232.1

12、. ACEI心衰的各個(gè)階段均有神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，與死亡率直接相關(guān)。目前認(rèn)為，血管緊張素酶抑制劑能提高生存率，防止心室重塑，延緩心衰惡化。除非有禁忌癥，否則每個(gè)患者都應(yīng)該使用此藥。ACEI用于慢性心力衰竭的治療主要通過(guò)2個(gè)機(jī)制：（1）抑制RAS,對(duì)循環(huán)和組織RAS均有作用；（2）抑制緩激肽的降解，提高緩激肽水平，緩激肽通過(guò)激活32受體起到擴(kuò)張血管和抑制重塑的作用。9卡托普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）,可抑制體循環(huán)及局部組織中AngI向Angll的轉(zhuǎn)化，同時(shí)增加Ang（1-7）的含量。而Ang（1-7）被視為一種內(nèi)源性的Angll受體阻斷劑，從而逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，防止心室的重塑?？ㄍ衅绽?/p>

13、可減少醛固酮的形成。心衰時(shí)血中醛固酮可增高20倍以上,除保鈉排鉀外,還促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖,刺激蛋白質(zhì)與膠原蛋白的合成,使心肌間質(zhì)纖維化。7卡托普利可抑制緩激肽降解,緩激肽抑制膠原的生成,減少心肌間質(zhì)增生,延緩或逆轉(zhuǎn)左室肥大,改善心功能。但是心衰患者長(zhǎng)期使ACE抑制劑,可出現(xiàn)醛固酮逃脫現(xiàn)象,而醛固酮受體拮抗劑安體舒通可消除之。2.2. 醛固酮受體拮抗劑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可能是導(dǎo)致心室重塑的重要機(jī)制之一,8其代謝產(chǎn)物醛固酮（aldosterone,ALD）致心肌纖維化的作用也日益受到關(guān)注。因此ALD拮抗劑螺內(nèi)酯（spironolactone）的使用受到臨床重視6。ALD受體拮抗劑的

14、使用可進(jìn)一步抑制心衰患者腎素-血管緊張素系統(tǒng)的作用。醛固酮通過(guò)直接進(jìn)入成纖維細(xì)胞與其胞漿內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞中I、III型膠原mRNA的表達(dá)，導(dǎo)致I、III型膠原聚集，從而使膠原合成增加。醛固酮也可通過(guò)上調(diào)心肌中血管學(xué)緊張素I（ATI）受體的密度，增加局部血管緊張素轉(zhuǎn)換酶及內(nèi)皮素受體表達(dá)加強(qiáng)ATII及內(nèi)皮素介導(dǎo)的心肌纖維化作用。已證實(shí)人體心肌內(nèi)有ALD受體。ALD促進(jìn)心肌重塑，特別是心肌纖維化，從而促進(jìn)心衰的發(fā)展。螺內(nèi)酯通過(guò)減少非梗死區(qū)膠原的沉積改善心室的順應(yīng)性,使舒張能力改善，不單純依靠心室擴(kuò)張來(lái)提供一個(gè)大的舒張末壓來(lái)維持灌注壓力,因而減少了心室的擴(kuò)張,增加了球形指數(shù),達(dá)

15、到了改善心室重塑的目的。2.3.3 受體阻滯劑3受體阻滯劑可同時(shí)阻滯交感系統(tǒng)和RAS系統(tǒng)，最大程度降低心率，減少心肌耗氧量，延長(zhǎng)舒張時(shí)間，使冠脈灌注增加；3受體阻滯劑還可阻礙循環(huán)中兒茶酚胺對(duì)心肌的直接毒性，有效降低猝死率。此外，3受體阻滯劑通過(guò)抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的活性顯著改善與逆轉(zhuǎn)重塑，充分發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。其與ACEI合用能發(fā)揮很好的協(xié)同效應(yīng)。一般ACEI使用在先，并包括足量的利尿劑和強(qiáng)心苷，穩(wěn)定后加用B受體阻滯劑。2.4. 利尿劑利尿劑在心衰治療中有很高的地位，這是因?yàn)榕c其他治療心衰藥物相比，利尿劑是唯一能迅速緩解心衰癥狀，迅速消退肺水腫和外周水腫的藥物；利尿劑控制體液潴留最為有效；且利尿劑使

16、用是否得當(dāng)顯著影響其他心衰藥物的療效，如ACET和B受體阻滯劑的反應(yīng)。合理使用利尿劑是治療心衰的基礎(chǔ)，它是任何一種有效治療策略中必不可少、也不可取代的部分，一旦病情控制，就應(yīng)以最小有效量長(zhǎng)期維持，一般需無(wú)限期使用。3. 討論慢性心力衰竭是一個(gè)緩慢的過(guò)程，通常需要十幾年的時(shí)間才會(huì)出現(xiàn)癥狀。在這個(gè)過(guò)程中，心臟與機(jī)體不斷的進(jìn)行相互作用，其中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響最為明顯。這主要表現(xiàn)在心肌的重塑上。生物體的任何一個(gè)器官、組織都有一定的構(gòu)效關(guān)系，什么樣的結(jié)構(gòu)決定了其發(fā)揮什么樣的功能。反過(guò)來(lái)，因?yàn)闄C(jī)體需要這樣的功能，器官或組織才逐步進(jìn)化成如今的形狀。因此，一個(gè)器官病變雖然不一定發(fā)生結(jié)構(gòu)的改變，但是結(jié)構(gòu)的改變

17、卻必然說(shuō)明器官發(fā)生了病變。結(jié)構(gòu)改變是在多種體液、細(xì)胞因子以及各種受體長(zhǎng)時(shí)間的作用下積累出來(lái)的。對(duì)于心肌重塑而言，由于心肌不可再生，因此心肌的肥大、凋亡、心肌細(xì)胞外膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)可作為解釋心肌重塑的切入點(diǎn)。RAS系統(tǒng)，B腎上腺素能系統(tǒng)，交感系統(tǒng)在促進(jìn)心室重塑中的作用已被多次證實(shí)。ECM在維護(hù)心臟結(jié)構(gòu)和功能完整性方面起著重要作用，心肌間質(zhì)纖維膠原合成和降解之間動(dòng)態(tài)平衡的破壞損傷了心臟的微環(huán)境，近年來(lái)也被證實(shí)與心室重塑有關(guān)，并且越來(lái)越受到重視。雖然人們對(duì)心衰的認(rèn)識(shí)越來(lái)越多，但是卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠深刻。目前為止最好的藥物治療仍然屬于對(duì)癥治療，不能從根本上逆轉(zhuǎn)心衰。因此維持良好的生活方式比任何治療都更重要。藥物

18、治療不是唯一的治療方法，起搏器、瓣膜病及冠心病的外科手術(shù)在心衰治療中有一定地位。動(dòng)力心肌成形術(shù)治療心衰的價(jià)值尚未肯定。對(duì)嚴(yán)重心衰來(lái)說(shuō),心臟移植是最有效的治療,但由于心臟來(lái)源困難,耗資太大,僅少數(shù)人可以接受。本文對(duì)心肌重塑所作的歸納總結(jié)僅僅是很表淺的，在查閱文獻(xiàn)的過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)大部分文獻(xiàn)對(duì)機(jī)制的探討都處于摸索階段，由此可見(jiàn)未來(lái)要做的研究更多更艱巨，希望人類早日攻克心衰的難關(guān)，為廣大的患者帶來(lái)福音。參考文獻(xiàn)：1 戴閨柱.心力衰竭生物學(xué)治療的新認(rèn)識(shí).中華心血管病雜志2000,4:3143152 SiwikDA，ColucciWS.Regulationofmatrixmetalloproteinasesbycytokinesandreactiveoxygen/nitrogenspeciesinthemyocardiumJ.HeartFailRev，2004，9(1)：43.學(xué)思,韓智紅.B-受體阻滯劑治療慢性充血性心力衰竭的歷史和進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào),2001,11,22.4 ExtracellularM