常見化學(xué)致癌物的環(huán)境毒理學(xué)

1、常見化學(xué)致癌物的環(huán)境毒理學(xué)癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康和生命的疾病，死亡率很高。癌癥的病因很復(fù)雜，有遺傳因素和環(huán)境因素等。近30多年來的腫瘤發(fā)生中主導(dǎo)作用的是環(huán)境因素的觀點(diǎn)，一般認(rèn)為人類癌癥有80%90%由環(huán)境因素引起；而在環(huán)境因素引起的腫瘤中，80%以上為環(huán)境化學(xué)因素所致。當(dāng)前人們最為關(guān)注的環(huán)境化學(xué)致癌物多環(huán)芳烴、芳香族氨基和硝基化合物、亞硝基類化合物、多氯聯(lián)苯、生物烷化劑、氯乙烯、黃曲霉毒素、重金屬、石棉及植物中的致癌物。間接致癌物：肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)催直接致癌物：一、多環(huán)芳烴類最早認(rèn)識；數(shù)量最多：致癌物中占1/3以上；分布最廣；與人類關(guān)系密切引起皮膚癌、肺癌和胃癌。多環(huán)芳烴類（稠環(huán)芳烴

2、）：由多個苯環(huán)縮合而成的化合物及其衍生物。（47個苯環(huán)）；45個苯環(huán)：往往致癌；6個苯環(huán)：部分致癌；6個以上苯環(huán)：致癌可能性較小；苯并（a）芘致癌性最強(qiáng)。1.多環(huán)芳烴的來源生成：有機(jī)質(zhì)高溫、缺氧條件下不完全燃燒8001200°C、供氧不足的燃燒中產(chǎn)生最多。主要來源途徑：煤焦化工、石油化工；汽油、柴油在內(nèi)燃機(jī)燃燒；煤、木柴在爐膛中的燃燒；吸煙、熏烤二、致癌性多環(huán)芳烴的種類（苯環(huán)類、芴及膽蔥類、雜環(huán)類）雙環(huán)芳烴萘無致癌性；萘的氨基衍生物對膀胱有致癌性三環(huán)芳烴蔥和菲：沒有致癌性蔥的大部分烷基衍生物沒有致癌性，菲的一些烷基衍生物有輕微致癌性，菲的環(huán)戊基衍生物常有較強(qiáng)致癌性。四環(huán)芳烴苯并(c)

3、菲：致癌；苯并(a)蔥：引癌作用(不完全致癌物)溶于甘油三辛酸40只小鼠中20只發(fā)生肉瘤(促癌劑)五環(huán)芳烴苯并(a)芘：特強(qiáng)致癌物；二苯并(a,h)蔥：強(qiáng)致癌物。苯并曲花二苯并2上蕙二苯并(a,c)菲：中強(qiáng)致癌物六環(huán)芳烴部分六環(huán)芳烴致癌，二苯并芘常有較強(qiáng)致癌性七環(huán)以上芳烴研究很少三. 多環(huán)芳烴的致癌作用1.結(jié)構(gòu)與致癌活性邀丁i去環(huán)芹堆需的苗區(qū)和L1£1)K區(qū)理論K區(qū)：易與核酸、蛋白質(zhì)反應(yīng)=致癌L區(qū)：對致癌反應(yīng)起拮抗作用的區(qū)域。苯并(a)蔥：L區(qū)活潑=不致癌；第7、12位被甲基取代，L區(qū)不活潑=致癌。(2)灣區(qū)理論苯并花灣區(qū)環(huán)氧化=環(huán)氧化物=氧環(huán)打開=正碳離子=與嘌吟環(huán)的N共價結(jié)合=D

4、NA損傷灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定性越高=致癌性越強(qiáng)2.多環(huán)芳烴類物質(zhì)的代謝和致癌機(jī)理間接致癌物吸收途徑：皮膚、呼吸道多環(huán)芳烴混合功能氧化酶.多環(huán)芳烴環(huán)氧化物環(huán)氧水化酶多環(huán)芳烴二氫二醇衍生物混合功能氧化酶多'環(huán)芳烴二氫二醇環(huán)氧化物k正碳離子與DNA結(jié)合部分經(jīng)生物轉(zhuǎn)化與谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、硫酸,結(jié)合排泄芳婭環(huán)氧化酶B(a)P芳繪環(huán)"氧化酶HO：H7.8-dioL-9.lO-qx)xB(a)Po7.8-ePoxB(a)PNH.人N1)IHHO0H:H：HO苯并瓦與堿基的疊合物HH0HOH7.8dioLB(a)PN_2鳥H票吟-苯并花61圖7-2苯并(a)戔可能的數(shù)癌機(jī)理(引自朱世能J嘶)

5、四、多環(huán)芳烴在環(huán)境中的遷移轉(zhuǎn)化行為及降解作用1.多環(huán)芳烴在環(huán)境中的2.工業(yè)廢水2.多環(huán)芳烴在環(huán)境中的降解大氣：光氧化作用水體、土壤：生物、微生物分解五、芳香胺類化合物芳香胺類化合物：苯及其同系物芳香烴環(huán)上的氫原子被氨基(NH2)取代一.芳香胺類化合物的污染來源原料、化工合成的中間體、有機(jī)物燃燒中等毒到低毒：作用于血液它急、慢性中毒高鐵血紅蛋白、溶血作用、其有致癌作用：2-萘胺（煤焦油）、聯(lián)苯胺、2-乙酰氨基芴、4-氨基聯(lián)苯等2-萘胺、聯(lián)苯胺：膀胱癌，肝癌2-乙酰氨基芴：肝癌、膀胱癌、乳腺癌4-氨基聯(lián)苯：膀胱癌二.芳香胺的致癌作用1.芳香胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與致癌活性（1）氨基位于萘的2位或聯(lián)苯的對位，

6、致癌性較強(qiáng)（2）氨基位于萘的1位或聯(lián)苯的間位，致癌性較弱（3）氨基的對位或鄰位被甲基、甲氧基、氟或氯取代，致癌性增強(qiáng)2.芳香胺的代謝和致癌機(jī)理間接致癌物羥化酶代謝活化ooooNNNH2NN活化環(huán)羥化產(chǎn)物馳合2-N-硫酯乙酰氨基茹（終致癌物）與關(guān)鍵性靶作用-引發(fā)啤瘤DNARNA蛋白質(zhì)排泄2-N-羥化乙酰氨基笏（近致癌物）微粒體氧化酶（N-輕化酶）PAPSOH轉(zhuǎn)硫酯爾o-so341CH，八八Oolfolc-CH.2-AAF,2-乙酰氨基茹乂人人人N（前致癖物）IH解酶2）2-萘胺2-奈胺k2-氨基-1-奈酚葡萄糖醛酸2-奈胺葡萄糖醛酸苷b-葡萄糖醛酸苷酶氨基奈酚膀胱上皮細(xì)胞內(nèi)大分子結(jié)合N-亞硝基化

7、合物N-亞硝胺：Rl、R2為烷基或芳香基N-亞硝基化合物：300多種，經(jīng)過試驗(yàn)100多種（90%有致癌可能性）食道癌、肝癌、胃癌、膀胱癌一.N-亞硝基化合物的來源橡膠、切削、軋鋼、處理胺類的工業(yè);人和動物體內(nèi)生物合成;食品加工過程中合成R1一NH+HNO2酸性R1NNO+H2OR2RNH+HNO2酸性RNNO+H2OR'CO體內(nèi)合成地點(diǎn)：胃胃液pHl4鹽腌食品含有：硝酸鹽亞硝酸鹽、胺類一亞硝胺啤酒發(fā)酵過程中形成仲胺、亞硝胺:1.24.5pg/kg（不蒸餾）二.N-亞硝基化合物的致癌作用智利：硝石胃癌死亡率居世界首位河南林縣：食道癌高發(fā)區(qū)酸菜湯濃縮液、酸菜提取液3成功誘發(fā)大鼠食道癌江蘇啟

8、東縣：肝癌高發(fā)區(qū)采集59份腌菜：病人家腌菜亞硝胺檢出率100%;非病人家腌菜亞硝胺檢出率60%;腌菜提取液飼喂大鼠385%誘發(fā)肝癌1.化學(xué)結(jié)構(gòu)等因素與靶器官化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，靶器官不同對稱亞硝胺：肝癌，致癌性隨烷基碳原子數(shù)/而不對稱亞硝胺：食道癌（含一個甲基）給藥途徑不同，靶器官不同二甲基亞硝胺：小鼠經(jīng)口3肝癌腹腔注入3血管瘤、肺腺瘤劑量不同，靶器官不同二甲基亞硝胺：大鼠長期低劑量3肝癌一次大劑量3腎癌2.N-亞硝基化合物的致癌機(jī)理智利：硝石胃癌死亡率居世界首位河南林縣：食道癌高發(fā)區(qū)酸菜湯濃縮液、酸菜提取液3成功誘發(fā)大鼠食道癌江蘇啟東縣：肝癌高發(fā)區(qū)采集59份腌菜：病人家腌菜亞硝胺檢出率100%非病

9、人家腌菜亞硝胺檢出率60%腌菜提取液飼喂大鼠85%誘發(fā)肝癌2.N-亞硝基化合物的致癌機(jī)理亞硝胺類化合物：間接致癌物R2CH2R1CH2iN=O羥化酶，R1CH2NN=OR2CHOH脫烷基R1CH2NHN=OR1CH2N=NOH脫烷基CH3+鳥嘌吟烷基化亞硝酰胺可以直接致癌六、烷化劑直接致癌物C2FUCI/SQECl硫芥cih2c-o-och2ci雙氯甲醮QHClH3CC2H4CI氮芥CH3-SO2-OCH3甲基甲烷磺酸酯圖7-6致癌性烷化劑C=OIIh2cch2丙內(nèi)酯ch2ch2N乙撐亞胺硫芥：芥子氣二氯乙硫醚(C1CH2CH2SCH2CH2C1)生產(chǎn)芥子氣工廠工作過的工人：肺癌、呼吸道癌：發(fā)病率23.6潛伏期10年左右.致癌機(jī)理氮芥：正碳離子形成速度取決于乙亞胺基陽離子的形成速度黃曲霉毒素圖7-7幾種黃曲需毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)黃曲霉毒素B1：目前已知作用最強(qiáng)的化學(xué)致癌物致癌作用：二甲基亞硝胺的75倍，二甲胺基偶氮苯（奶油黃）的900倍劇毒：氰化鉀的10倍，肝臟分布最多：其它器官組織的515倍，主要誘發(fā)肝癌，也可誘發(fā)其它腫瘤，出現(xiàn)于受黃曲霉菌污染而霉變的食品。二.代謝和致癌機(jī)理間接致癌物二呋喃環(huán)上雙鍵部位發(fā)生環(huán)氧化oooB2BOOOOOoo